第八章 抗生素(二)

1、第八章第八章 抗抗 生生 素素 AntibioticsAntibiotics 12345氨基苷類抗生素氨基苷類抗生素( (aminoglycosideaminoglycoside antibiotics) antibiotics) 四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素( (tetracyclinestetracyclines antibiotics ) antibiotics ) b b- -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素( (b b-lactam-lactam antibiotics ) antibiotics ) 氯霉素類抗生素氯霉素類抗生素 ( (chloramphenicolchloramphe

2、nicol antibiotics ) antibiotics ) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素( (macrolidemacrolide antibiotics) antibiotics) 抗抗生生素素v由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜抗生素及半合成衍生物。v天然四環(huán)素類抗生素：金霉素(Chlortetracycline) 土霉素(Oxytetracycline) 四環(huán)素(Tetracycline)v半合成四環(huán)素類抗生素：多西環(huán)素(Doxycycline) 米諾環(huán)素(Minocyclline) 美他環(huán)素(Metacycline)一、概念二、發(fā)展歷史v1948年由金色鏈絲菌的培養(yǎng)液中分離出金霉素(C

3、hlortetracycline)。v1950年從皸裂鏈絲菌培養(yǎng)液中分離出土霉素(Oxytetracycline)。v1953年發(fā)現(xiàn)將Chlotetracycline脫去氯原子，可得到四環(huán)素(Tetracycline)。v隨后發(fā)現(xiàn)用在不含氯的培養(yǎng)基中生長的鏈霉菌菌株發(fā)酵可產(chǎn)生Tetracycline。三、結(jié)構(gòu)特點OHOHOOHOR4R1CONH2OHHHR3R2N金霉素Chlotetracycline R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-Cl 土霉素Oxytetracycline R1=-OH R2=-OH R3=-CH3 R4=-HR1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4

4、=-H123456789101112DCBAOHOHOOHOCONH2OHHHOHNOHOHOOHOCONH2OHHHOHNOHOHOHOOHOCONH2OHHHOHNCl金霉素(Chlortetracycline)土霉素Oxytetracycline四環(huán)素TetracyclineOHOHOOHOCONH2OHHHOHN （4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-（二甲胺基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，6，10，12，12a-五羥基-6-甲基-1，11-二氧代-并四苯-2-甲酰胺 黃色結(jié)晶性粉末，無臭。強(qiáng)光下顏色會變深，需避光保存。在甲醇中溶解，水和乙醇中微溶。本

5、品有口服制劑和軟膏劑，鹽酸鹽可制成注射用粉針。1243612101112a一、Tetracyclines理化性質(zhì)v酸堿兩性v酸性條件下的脫水和差向異構(gòu)化v堿性條件下形成內(nèi)酯v與金屬離子反應(yīng)OHOHOOHOCONH2OHHHOHN1. Tetracyclines酸堿兩性O(shè)HOHOOHOOHHHOHNH2ON堿性pKa9.1-9.7酸性pKa2.8-3.41341012共軛的酚羥基和烯醇基是弱酸性基團(tuán)，pKa約為7.5三羰基系統(tǒng)相當(dāng)于乙酸的酸性，等電點為pH5 兩性離子同時含有帶正電荷和負(fù)電荷的官能團(tuán)。所帶電荷因溶液的pH值不同而改變，當(dāng)兩性離子正負(fù)電荷數(shù)值相等時，溶液的pH值即其等電點等電點。在

6、pH值等于等電點時這樣的分子所帶的正電荷和負(fù)電荷互相抵消，使得整個分子不帶電。2. Tetracyclines的脫水和差向異構(gòu)化v脫水：酸性條件下，C6-OH與C5-H發(fā)生反式消除，生成橙黃色脫水物（脫水四環(huán)素）。OHOHOOHOCONH2OHHHOHNOHOHOCONH2OHHOHON差向異構(gòu)OHOHOOHOCONH2OHHHOHNOHOHOOHOCONH2OHHHOHN差向四環(huán)素金霉素C-7氯原子的空間排斥，使得4位異構(gòu)化更易發(fā)生。 pH2-6條件下，C-4位的二甲胺基易發(fā)生可逆的差向異構(gòu)化，生成四環(huán)素4位差向異構(gòu)體。某些陰離子如乙酸根等的存在可以加速這種異構(gòu)化。差向異構(gòu)OHOHOOHOC

7、ONH2OHHHOHNOHOHOHOOHOCONH2OHHHOHHNO金霉素 四環(huán)素 土霉素土霉素Oxytetracycline4-差向異構(gòu)體H2O脫水4-差向異構(gòu)體H2O脫水差向異構(gòu)：脫水物及差向異構(gòu)體抗菌活性均減弱或消失。“梅花K”事件v2001年，湖南株洲發(fā)生一起服用“梅花K”黃柏膠囊致50多人中毒的假藥案件 v廣西半宙制藥集團(tuán)第三制藥廠在黃柏膠囊中添加了過期的四環(huán)素，降解產(chǎn)物差向脫水四環(huán)素嚴(yán)重超標(biāo)，使病人出現(xiàn)了中毒癥狀。3. Tetracyclines 堿性條件下形成內(nèi)酯v形成內(nèi)酯：OHOHOOHOCONH2OHHHOHNOHOHOOCONH2OHHNOHO4. Tetracyclin

8、es與金屬離子螯合OHOHOOHOCONH2OHHHOHNOHOHOOOCONH2OHHHOHNMn+Ca2+Fe3+Al3+不溶性鈣鹽絡(luò)合物Tetracyclines 的鈣離子螯合物 v黃色螯合物沉積在骨骼和牙齒上，使骨骼生長抑制，小兒牙齒變黃色。 孕婦服用后產(chǎn)兒可能發(fā)生牙齒變色、骨骼生長抑制二、Tetracyclines臨床應(yīng)用v廣譜抗菌，對G+、G-、支原體、衣原體、立克次體有效。v缺點：1. 易產(chǎn)生耐藥性。 2. 毒副作用較多,臨床使用受到限制。 3. 穩(wěn)定性差。三、Tetracyclines構(gòu)效關(guān)系1. 并四苯結(jié)構(gòu)是活性必需。2. C14的取代基是基本藥效團(tuán)。3. C1112位的酮基

9、、烯醇羥基取代對抗菌活性很重要。4. C59位的取代基為非活性必需基團(tuán)，對其改造可改變抗菌活性、增加穩(wěn)定性。OHOHOOHOR4R1CONH2OHHHR3R2N123456789101112四、Tetracyclines類藥物的結(jié)構(gòu)改造v多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素)OHOHOOHOCONH2OHHHNOH多西環(huán)素Doxycycline20世紀(jì)60年代用于臨床，抗菌活性強(qiáng)（四環(huán)素的10倍），穩(wěn)定性好，長效，一日一次即可。但因前庭副作用而限制了其使用。 穩(wěn)定性和口服吸收好，對多種細(xì)菌的體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)于四環(huán)素，脂溶性高于天然的四環(huán)素類抗生素，因而更易進(jìn)入組織器官。結(jié)構(gòu)改造v米諾環(huán)素MinocyclineOH

10、OHOOHOCONH2OHHHNN米諾環(huán)素Minocycline口服吸收好，對四環(huán)素耐藥的葡萄球菌等也有較強(qiáng)的抗菌活性，是四環(huán)素類藥物中抗菌作用最強(qiáng)的抗生素。 1967年用于臨床，特點是高效、長效，還可于其它藥物連用治療麻風(fēng)病。但對肝的毒性比較大。鏈霉菌、小單孢菌 氨基糖苷類的結(jié)構(gòu) 氨基苷類抗生素通常以氨基環(huán)己多元醇，如鏈霉胺、2-脫氧鏈霉胺、放線菌胺為苷元與某些特定氨基糖（單糖或雙糖）通過苷鍵連接成的苷。OHOHNHNHNH2NHNH2NHOHHOOHOHNH2OHNH2OHOHNHOHNHOH鏈霉胺Streptamine2-脫氧鏈霉胺 2-Deoxystretamine放線菌胺Specti

11、namine特性與來源特性v1. 含氨基糖和堿性多元醇，都呈堿性。常形成結(jié)晶性硫酸鹽或鹽酸鹽而應(yīng)用于臨床。v2. 多為極性化合物，水溶性高，脂溶性低，口服給藥難被吸收，需注射給藥。v3. 濃度依賴性殺菌劑，治療劑量與中毒劑量接近，故抗生素后效應(yīng)作用明顯，與血漿蛋白結(jié)合率低。來源1.來源于鏈霉菌屬，如鏈霉素、卡那霉素、新霉素2.來源于小單胞菌屬，如慶大霉素、西索米星3.半合成抗生素，如阿米卡星、奈替米星氨基糖苷類的臨床特點v主要對G-桿菌作用強(qiáng)。v易產(chǎn)生耐藥性：細(xì)菌產(chǎn)生（磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶等）鈍化酶是產(chǎn)生耐藥性的重要原因。v與血清蛋白結(jié)合率低，多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，以原型經(jīng)腎小球

12、濾過排出，產(chǎn)生腎毒性。v損害第八對腦神經(jīng)，引起不可逆性耳聾， 尤其對兒童毒性更大。v1940年發(fā)現(xiàn)，第一個氨基糖苷類抗生素。v由灰色鏈霉Streptomyces griseus 的發(fā)酵液中分離得到。鏈霉素Streptomycin鏈霉素的結(jié)構(gòu)OHNHNHNH2NHNH2NHOOHOHNHCH3OHOHHOOOOHCHOO鏈霉胍鏈霉糖N-甲基葡萄糖鏈霉雙糖胺1堿性堿性3鑒別鑒別 2水解性水解性一、鏈霉素的理化性質(zhì)OHNHNHNH2NHNH2NHOOHOHNHCH3OHOHHOOOOHCHOO1.鏈霉素的堿性分子中有3個堿性中心，可與各種酸成鹽，臨床用其硫酸鹽。2.鏈霉素的水解性v酸、堿條件下，苷鍵

13、水解成鏈霉胍和鏈霉雙糖胺，鏈霉雙糖胺進(jìn)一步水解為鏈霉糖和N-甲基葡萄糖胺。OHNHNHNH2NHNH2NHOOHOHNHCH3OHOHHOOOOHCHOO3.鏈霉素的鑒別反應(yīng)(1)坂口反應(yīng)（Sakaguchi反應(yīng)）鏈霉素水溶液加NaOH水解生成鏈霉胍，可與8-羥基喹啉和次溴酸鈉反應(yīng)，顯橙紅色。(2)麥芽酚反應(yīng)鏈霉素水解產(chǎn)生鏈霉糖，重排生成麥芽酚，麥芽酚可與Fe3+反應(yīng)生成紫紅色螯合物。二、鏈霉素的臨床應(yīng)用v抗結(jié)核桿菌，與其它抗結(jié)核藥聯(lián)合治療各種結(jié)核病。v對尿道感染、腸道感染、敗血癥等有效。與Penicillin 合用有協(xié)同作用。v與四環(huán)素聯(lián)用是治療鼠疫的首選。v缺點：易產(chǎn)生耐藥性；對聽神經(jīng)、腎

14、臟有毒性。vkanamycin是由卡那鏈霉菌產(chǎn)生的，共含有A、B、C三個組分。臨床使用的是以A組分為主的硫酸鹽 卡那霉素Kanamycin脫氧鏈霉胺1957年發(fā)現(xiàn)，抗菌譜廣，副作用大、易產(chǎn)生耐藥性。阿米卡星Amikacin OOHNH2OHNH2NHNH2OHOHHOOOOHOHNH2OHO為克服卡那霉素耐藥性，將氨基羥丁?；鶄?cè)鏈引入Kanamycin A分子的脫氧鏈霉胺上，制得對耐藥菌有效的半合成氨基苷類抗生素阿米卡星。L-（-）型抗菌活性強(qiáng)D-（+）型抗菌活性大為降低阿米卡星的臨床應(yīng)用1. 抗菌活性高，不僅對Kanamycin敏感菌有效，而且對Kanamycin有耐藥的綠膿桿菌、大腸桿菌和

15、金葡菌均有顯著作用。 對上述細(xì)菌所產(chǎn)生的各種轉(zhuǎn)移酶穩(wěn)定。2. 血中濃度較卡那霉素低，毒性較小，注射給藥。慶大霉素C及其衍生物(Gentamicin and its Derivatives)OOOORNH2NH2OHCH3NHOHOHNH2NHNH2NH2三者抗菌活性和毒性相似，臨床用其硫酸鹽。 廣譜，臨床主要用于銅綠假單胞菌和某些耐藥菌引起的感染和敗血癥、尿路感染、腦膜炎和燒傷感染等。 對聽覺和腎毒性比卡那霉素小。來源于小單胞菌屬其他氨基糖苷類抗生素v小諾米星Micronomycin：又名沙加霉素，抗菌比慶大霉素強(qiáng)，排泄較快，耳毒性約為慶大霉素1/4，但仍應(yīng)注意。v依替米星Etimycin：半

16、合成氨基苷類抗生素，肌內(nèi)注射耳毒性比其他氨基苷類抗生素低。v妥布霉素Tobramycin：抗菌譜比卡那霉素廣，對G+、G-有效，對銅綠假單胞菌活性好毒性比慶大霉素低。v西索米星Sisomycin：來源于小單胞菌屬v奈替米星Netilmycin：半合成得到耐藥機(jī)制及結(jié)構(gòu)改造v氨基糖苷類抗生素的抗菌譜廣，有耐藥性。其耐藥機(jī)制是細(xì)菌產(chǎn)生磷酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶等氨基糖苷類抗生素修飾酶，使特定的羥基或氨基發(fā)生磷酸化、乙?；蛳佘栈?。v選擇性地消去氨基糖苷分子中的某些羥基、烷化氨基或以羥基氨基酸?；囟ǖ陌被捎行У乜朔退幮?。v尋找對耐藥菌有效的半合成氨基糖苷類抗生素。 是由鏈霉菌產(chǎn)生

17、的一類弱堿性抗生素，這類藥物主要有紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素及它們的衍生物。麥迪霉素麥迪霉素（一）大環(huán)內(nèi)酯類的結(jié)構(gòu)特點1.有一個含有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四或十六元大環(huán)。2.通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷。OOHNOOHOOOOOOOHOHOHOOOROOOOOOOROOHNON（二）發(fā)展概況1952年，紅霉素Erythromycin (由紅色鏈絲菌產(chǎn)生)，包括紅霉素A,B,C，其中A為抗菌主要成分。20世紀(jì)70年代，麥迪霉素Midecamycin (米加鏈霉菌)，螺旋霉素Spiramycin，乙酰螺旋霉素等。n20世紀(jì)80年代，克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、地紅霉素、氟紅霉素等

18、。 n2001年，泰利霉素上市。（三）穩(wěn)定性v對酸、堿不穩(wěn)定v在體內(nèi)也易被酶分解v可喪失或降低抗菌活性（四）結(jié)構(gòu)改造v 大環(huán)內(nèi)酯環(huán)或去氧糖分子中的羥基?；黾訉λ岬姆€(wěn)定性增高血藥濃度延長作用時間降低毒性 依 托紅霉素 琥乙紅霉素erythromycin estolate erythromycin ethyl succinatev ?；囊耄赡芤蚩臻g障礙而阻止內(nèi)酯環(huán)破裂；或整個分子的親脂性增強(qiáng)，易被吸收和穿透細(xì)菌的細(xì)胞膜而較好的發(fā)揮抗菌作用（五）大環(huán)內(nèi)酯類的臨床特點v 抗菌譜：對G+和某些陰性菌、支原體等有較強(qiáng)的作用，特別是對-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o效的支原體和衣原體、彎曲菌等感染有特效，也是治療

19、軍團(tuán)菌病的首選藥物。v 作用機(jī)制：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。v 應(yīng)用廣泛，僅次于-內(nèi)酰胺類抗生素。但無-內(nèi)酰胺類抗生素的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，也無氨基糖苷類抗生素嚴(yán)重的耳毒性，主要缺點是胃腸道副作用。v 組織分布良好，與臨床上常用的其他抗生素?zé)o交叉耐藥性，毒性較低，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。紅霉素ErythromycinOOHNOOHR2OOOOOOHOHR1131256119通常指Erythromycin A組分B和C活性低、毒性大，被視為雜質(zhì)。 一、Erythromycin結(jié)構(gòu)OOHNOOHOOOOOOOHOHOH131256119紅霉內(nèi)酯去氧氨基糖克拉定糖（紅霉糖）123123verythromycin A是由

20、紅霉內(nèi)酯（erythronolide）與去氧氨基糖（desosamine）和cladinose縮合而成的堿性苷。紅霉內(nèi)酯環(huán)為14原子的大環(huán)，無雙鍵，偶數(shù)碳原子上共有六個甲基，9位上有一個羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五個羥基，內(nèi)酯環(huán)的C-3通過氧原子與cladinose相連，C-5通過氧原子與desosamine連接。 二、Erythromycin理化性質(zhì)v白色或類白色結(jié)晶或粉末，無臭、味苦，有引濕性。易溶于甲醇、乙醇、丙酮，微溶于水。v酸性條件不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)脫水環(huán)合。OOHNOOHOOOOOOOHOHOH131256119螺旋酮 C11羥基與C10上氫消去 一分子

21、水，同時水解紅霉胺紅霉胺和紅霉糖紅霉糖OOHNOOHOOOOOOOHOHOH1. H+2. H2OOOHNOOHOOOOOOHOHOOOHNOOHOOOOOOHOOOOHNOOOOOHO+OOHOOH紅霉胺克拉定糖螺旋酮脫水 ，水解 C11羥基與C10上氫消去一分子水，同時水解三、Erythromycin臨床應(yīng)用v 為耐藥金葡菌和溶血性鏈球菌感染的首選。v 對G+細(xì)菌抗菌作用強(qiáng)，對格蘭陰性百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效，對多數(shù)腸道G-桿菌無活性。v 水溶性小，只能口服，不能直接做成注射劑。口服不耐酸，易被胃液破壞，口服后生物利用度差，半衰期1 2hv 生成的脫水環(huán)合產(chǎn)物具有胃

22、腸刺激性四、 Erythromycin結(jié)構(gòu)改造OOHNOOHOOOOOOOHOHOH131256119(第一代)成鹽或酯類前藥v 與硬脂酸成鹽，得紅霉素硬脂酸鹽，不溶于水，酸中更穩(wěn)定，可口服v 與乳糖醛酸成鹽得到紅霉素乳糖醛酸鹽，增加水溶性，可注射使用v 將5位的氨基糖2氧原子上制成各種酯的衍生物，酸中穩(wěn)定，可口服依托紅霉素依托紅霉素(紅紅霉素丙酸酯的十霉素丙酸酯的十二烷基硫酸鹽二烷基硫酸鹽) )紅霉素碳酸乙酯紅霉素碳酸乙酯琥乙紅霉素琥乙紅霉素(紅紅霉素的琥珀酸霉素的琥珀酸乙酯乙酯)R= COCH2CH3C12H25SO3H.R= COOCH2CH3R= CO(CH2)2COOCH2CH3乳糖

23、醛酸- - 西安利君制藥有限公司無味紅霉素，適于兒童服用無味紅霉素，適于兒童服用Erythromycin結(jié)構(gòu)改造（第二代） 半合成衍生物時，考慮將這些官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，提高穩(wěn)定性和抗菌活性 1. C-6羥基 2. C-8氫 3. C-9羰基OOHNOOHOOOOOOOHOHOH1.C-6羥基的改造將C-6位羥基改造成甲氧基克拉霉素ClarithromycinOOHNOOHOOOOOOOHOHOH-OCH3耐酸，血藥濃度高而持久，毒性低。對需氧菌、厭氧菌、支原體和衣原體等都有良好作用1990年，日本大正制藥株式會社開發(fā)成功的2. C-8氫的改造OOHNOOHOOOOOOOHOHOHF3. C-9位

24、羰基的保護(hù)OOHNOOHOOOOOOOHOHOHOOHNOOOOOHOOOOOOHOHOHOOHNOOHOOOOOOHOHOHNOH將C-9位羰基改造成肟或腙可阻止羥基與羰基的縮合，增加穩(wěn)定性，但體外抗菌活性較弱羅紅霉素 將C-9位肟羥基被取代可改變口服生物利用度，體內(nèi)抗菌活性好，毒性低活性最好的一個衍生物羅紅霉素、地紅霉素v穩(wěn)定性好。v抗菌作用強(qiáng)，比紅霉素強(qiáng)6倍。v毒性低。OOHNOOHOOOOOOHOHNOOOOOHNOOOOOHOOOOOOHOHOH還原肟得紅霉胺，再和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛反應(yīng)，C9氨基C11羥基易和醛基反應(yīng)形成噁嗪環(huán)，可增加口服吸收后的轉(zhuǎn)運(yùn)，在細(xì)胞中保存較高和長

25、效的藥物濃度，從而得到長效的地紅霉素Dirithromycin，只需每天給藥一次。擴(kuò)環(huán)：含N的15元環(huán)OOHNOOHOOOOOOHOHOHNOHOOHNOOHOOOOOOHOHOHNOOOHNOOHOOOOOOHOHOHNOOHNOOHOOOOOOHOHOHN阿奇霉素Azithromycin紅霉素肟阿奇霉素AzithromycinOOHNOOHOOOOOOHOHOHN阿奇霉素Azithromycin南斯拉夫Sour Pliva公司研發(fā)后在該國最先上市，美國輝瑞公司授讓了全球開發(fā)權(quán)后，將其推向全球市場。v第一個環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)的紅霉素衍生物v堿性強(qiáng)，抗菌譜廣，對G-陰性桿菌具有較強(qiáng)活性，可用于

26、治療淋球菌性病。v獨(dú)特的藥代動力學(xué)特性，組織濃度高，半衰期長Erythromycin結(jié)構(gòu)改造（第三代）OOHNNNNOOOOOONO在C-11，C-12 成環(huán)狀的氨基甲酸酯，C-3位為酮羰基的十四元大環(huán)內(nèi)酯類半合成衍生物。泰利霉素泰利霉素Telithromycin 酮內(nèi)酯類 C-3位克拉定糖是引起細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的原因之一。將C-3位的糖基脫去，將羥基氧化為羰基，有微弱的活性，但無誘導(dǎo)耐藥性，發(fā)現(xiàn)酮內(nèi)酯。酮內(nèi)酯的發(fā)現(xiàn)改變了人們認(rèn)為C-3糖基是抗菌活性必須基團(tuán)的看法。泰利霉素Telithromycinv法國安萬特公司開發(fā)，商品名Ketek。v2001年在歐洲上市，2003年FDA批準(zhǔn)在美國上

27、市。v第三代大環(huán)內(nèi)酯類，對耐青霉素和耐大環(huán)內(nèi)酯類菌株有很好活性，對酸穩(wěn)定。v對紅霉素敏感的G+球菌的抗菌活性是克拉霉素的2-4倍；對耐紅霉素的G+ +球菌仍有較高的抗菌活性。v用于治療對紅霉素類耐藥的細(xì)菌感染，如上下呼吸道感染。v氯霉素v甲砜霉素氯霉素ChloramphenicolNHClOHOClOHO2ND-蘇式-(-)-N-(-羥基甲基)-羥基-對硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺一、結(jié)構(gòu)特點NHClOHOClOHO2N對硝基苯基丙二醇二氯乙酰胺基與抗菌活性有關(guān)二、Chloramphenicol理化性質(zhì)v白色至灰白色或黃白色的針狀、片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；味苦。v水中微溶，丙酮、乙醇、乙酸乙酯

28、、丙二醇中易溶。在中性至中等強(qiáng)度酸性溶液中穩(wěn)定。NHClOHOClOHO2N（一）Chloramphenicol光學(xué)活性n兩個手性碳原子，有四個光學(xué)異構(gòu)體。n1R,2R (-) 或D (-)蘇阿糖型有活性。CCCH2OHNO2HOHNHCOCHCl2HCCCH2OHNO2OHHHCl2CHCOHNCCCH2OHNO2OHHNHCOCHCl2HCCCH2OHNO2HOHHCl2CHCOHN1R,2R(-)1S,2S(+)1S,2R(+)1R,2S(+)12合霉素是氯霉素的外消旋體，療效為氯霉素的一半。（二）Chloramphenicol水解性v中性、弱酸性條件下穩(wěn)定，能耐熱。v強(qiáng)堿（pH9）強(qiáng)酸

29、（pH2）可水解。NHClOHOClOHO2NOH-NHClOHOClOHO2NNHOHOHOOHOHO2NH+OHO2NNH2OHHIO4O2NONHNH2NO2O2NNHNO2O2NNNO2過碘酸氧化對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇對硝基苯甲醛2，4-二硝基苯肼（三）Chloramphenicol鑒別反應(yīng) NHClOHOClOHO2N-NO2CaCl2,Zn粉羥胺衍生物ClOFe3+紫紅色絡(luò)合物三、Chloramphenicol的合成OO2NOO2NBrBr2,C6H5Cl(CH2)6N4,C6H5ClOO2NBr (CH2)6N4C2H5OH,HCl,H2OOO2NNH2HClAc2O,AcONaOO2NNHO對硝基-溴代苯乙酮對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽HCHO.C2H5OHPH =2-7.5OO2NNHOHOH異丙醇鋁異丙醇O2NNHOHOHOHHHCl,H2O15%NaOHO2NNH2HOHOHHHClO2NNH2HOHOHH拆分O2NOH