晶體藥物工程會議

1、藥物晶體工程技術(shù)研討會 情況介紹及學(xué)術(shù)交流參會人員：趙經(jīng)緯參會人員：趙經(jīng)緯 陳林陳林2012.3大會簡介o時間：3月8日-9日o地點：上海o主辦方：中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心o 上工院藥物晶體工程實驗室o到會人數(shù)：約300人o o 成都多家醫(yī)藥公司均派人參會學(xué)習(xí)到會專家介紹呂揚呂揚：女，博導(dǎo)，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所藥物晶型研究中心主任 社會兼職：新藥評委，獸藥評委，藥典委員會委員等 發(fā)表論文近300篇，專著一部沙作良沙作良：天津科技大學(xué)教授、博導(dǎo) 報告題目晶體懸浮與工業(yè)結(jié)晶，主要介紹了結(jié)晶器的設(shè)計尹秋響尹秋響 ：天津大學(xué)教授、博導(dǎo)、國家工業(yè)結(jié)晶工程技術(shù)中心主任 王永莉王永莉：天津大學(xué)教授 報告題目

2、藥物晶體形態(tài)的優(yōu)化與控制技術(shù) o郎美東郎美東 博士生導(dǎo)師，華東理工大學(xué)教授，副院長o功能高分子學(xué)報副主編、華東理工大學(xué)學(xué)報編委、中國晶體學(xué)會晶體藥物專業(yè)委員會常務(wù)委員等職。o榮獲美國杜邦全球科學(xué)和工程獎(DuPont Science & Engineering Grant)，入選國家教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才、上海市曙光學(xué)者。o發(fā)表論文六十余篇，SCI 論文引用近600 余篇次，單篇最高引用逾100 篇次；申請國內(nèi)外專利十多篇。o主要研究方向：藥物晶型、藥物劑型、不對稱有機化學(xué)、有機合成、高分子化學(xué)與物理、藥物控釋材料、組織工程材料、水凝膠等。o任國賓任國賓 博士，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥物晶體

3、工程研究實驗主任。中國晶體學(xué)會會員、中國晶體學(xué)會藥物晶體學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)委員、鄭州大學(xué)化工與能源學(xué)院兼職教授。o主要研究領(lǐng)域：主要研究領(lǐng)域：固態(tài)表征技術(shù)、高通量結(jié)晶技術(shù)、藥物結(jié)晶工藝優(yōu)化與在線分析控制技術(shù)（PAT）等；曾任諾華制藥（瑞士）藥物多晶型實驗室高級研究員，蘇州諾華制藥科技有限公司高級研究員、藥物結(jié)晶及成鹽實驗室主任，諾華（中國）生物醫(yī)學(xué)研究有限公司藥化藥學(xué)研發(fā)部高級研究員、專家組成員（藥物結(jié)晶及固態(tài)表征技術(shù)專家）。o發(fā)表論文40 余篇，申請專利10 項，各種學(xué)術(shù)報告30 余次；獲得天津市技術(shù)發(fā)明獎（一等）、教育部科學(xué)技術(shù)進步獎（一等獎）。o陸杰陸杰 江南大學(xué)化學(xué)與材料工程學(xué)院教授教授

4、，糧食發(fā)酵工藝及技術(shù)國家工程實驗室“生物分離技術(shù)團隊”負(fù)責(zé)人、江南大學(xué)“分離工程學(xué)科交叉創(chuàng)新團隊”負(fù)責(zé)人、江蘇省工業(yè)色譜分離工程技術(shù)研究中心總工程師、化學(xué)工程專業(yè)研究生導(dǎo)師、江南大學(xué) 立新制藥高端藥物精制技術(shù)聯(lián)合實驗室主任、新加坡南洋理工大學(xué)化學(xué)與生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院訪問教授。o主要研究方向主要研究方向：結(jié)晶科學(xué)的基礎(chǔ)理論研究及功能晶體材料、新型分離集成技術(shù)在制藥、生物與食品化工、資源與環(huán)境等領(lǐng)域的應(yīng)用與推廣、高效、綠色、集成化的高端產(chǎn)品精制技術(shù)。o王靖康王靖康院士的學(xué)生：陸杰、任國斌、尹秋響、王永莉藥物晶型的重要性o藥物晶型對其藥效、毒副作用、藥代動力學(xué)等藥物重要指標(biāo)參數(shù)均存在著巨大的影響，找尋

5、適合的藥物晶型，對于藥物的開發(fā)至關(guān)重要。會議內(nèi)容簡介o多晶型對藥物的影響多晶型對藥物的影響：o 例子：短效、中效、長效胰島素，就是不同晶型溶解度不同產(chǎn)生的；o 阿折地平阿折地平：無定型穩(wěn)定性較差，型生物利用度高于型o頭孢妥侖匹酯頭孢妥侖匹酯：o 晶型，穩(wěn)定，但溶出度??；無定型溶解度大，但穩(wěn)定性欠佳；臨床應(yīng)用為無定型o氯霉素氯霉素：A晶型幾乎沒有治療效果影響結(jié)晶及晶型的實驗條件o結(jié)晶濃度 結(jié)晶溶劑o結(jié)晶溫度 攪拌方式o光照、微波、磁場o結(jié)晶器的形狀：參會專家沙教授專門設(shè)計結(jié)晶器o降溫速度o晶種以及晶種的量：加入晶種的時機o 一句話，實驗過程中任何條件都可能影響結(jié)晶及晶型理論上o 可以根據(jù)結(jié)晶過程

6、中的影響因素，選取有關(guān)聯(lián)性的參數(shù)，制作相圖，比如溫度濃度圖，或者溫度時間圖，也就是工作窗，將合理結(jié)晶的區(qū)域直觀的表現(xiàn)出來。實 例oCASE1：某藥物有兩種晶型A(亞穩(wěn)態(tài))、B（穩(wěn)定態(tài)）,溶析法結(jié)晶，o降溫過程：一直緩慢的降溫，得到A、B混合；降溫至微微混濁，而后升溫至幾乎全清，再降溫結(jié)晶，得到目標(biāo)晶型BoCASE2：某藥物，在實驗室結(jié)晶效果很好，外觀形態(tài)及各種表征都不錯。試生產(chǎn)時，不能析出晶體，冷卻攪拌幾小時，也沒有進展。停止攪拌10分鐘，再開動攪拌，晶體一下大量涌出。o而后，發(fā)現(xiàn)降溫太快，工廠直接到0度了，后改為緩慢降溫，重復(fù)出實驗室效果。oCASE3：某工廠產(chǎn)品，粒徑太細(xì)，需要專門一個制粒

7、車間將顆粒變粗，再銷售。經(jīng)考察，是將料液直接加入預(yù)冷卻的罐體，然后結(jié)晶，導(dǎo)致晶型太細(xì)。后改為程序降溫，解決該問題。oCASE4：攪拌方式的影響o某品種，結(jié)晶，磁力攪拌，攪拌20小時，并且持續(xù)冰浴，產(chǎn)物仍不析出。后改為機械攪拌，產(chǎn)物很快析出。o結(jié)晶器：連續(xù)結(jié)晶器，間歇結(jié)晶器o連續(xù)結(jié)晶：化工上，一邊進料，一邊出料o 影響因素更多，比如出料口的高度o間歇結(jié)晶：處理完一批，再做下一批。o晶型的理論預(yù)測：晶體結(jié)構(gòu)模擬，利用計算機軟件，結(jié)合已有的物理常數(shù)、物質(zhì)結(jié)構(gòu)，展開理論的預(yù)測，一般而言，一個物質(zhì)，理論上可能存在幾十種甚至上百種晶型。但是，真正能穩(wěn)定存在的可能就只有幾到10多種，而有藥用價值的，很可能就

8、只有幾種。o 郎美東教授課題組長期進行此項研究o意義意義：已知化合物，也許目前藥用的并不是最佳晶型，通過預(yù)測，可以從理論上來判斷，從而指導(dǎo)晶型研究。如何表征晶型o晶體的描述晶體的描述：粒徑，堆密度，壓縮性，溶解度，吸濕性，晶形（晶習(xí)，或者晶體的形狀，比如柱狀、片狀、碟狀）o多晶型藥物結(jié)晶的分析方法多晶型藥物結(jié)晶的分析方法（表征）：oDSC,DTAoTGAo紅外和拉曼光譜法oXRD：XRPD,單晶XRDo固態(tài)核磁共振光譜法o顯微鏡分析o反氣相色譜法結(jié)晶過程中的一些儀器結(jié)晶過程中的一些儀器o荷蘭荷蘭Avantium平行結(jié)晶系統(tǒng)平行結(jié)晶系統(tǒng)o Crystall6o Crystallineo中通量及高通量結(jié)晶，實時反應(yīng)信息傳輸，實時粒徑觀測和實時拉曼o可用于：多晶型篩選、鹽篩選、共結(jié)晶篩選、溶劑篩選；控制晶型、結(jié)晶行為、控制粒徑等梅特勒公司的一些梅特勒公司的一些PAT工具工具oPAT（實時在線）工具：oReactIR實時在線反應(yīng)分析技術(shù)o實時量熱儀o在線濁度和pH計o在線粒徑檢測儀藥物晶型專利o國外大型制藥公司，首先是大通式專利大通式專利化合物?；衔飳＠蛯＠蛘吖に噷＠蛯＠蛘吖に噷＠苿＠苿＠?，層層包圍，步步推遲專利保護時間，延長藥物的市場專利權(quán)與獨占權(quán)。o突破國外原研的晶型專利：要有信心，國際大公司也有考慮不周全