晶體藥物工程會議

1、藥物晶體工程技術(shù)研討會 情況介紹及學(xué)術(shù)交流參會人員：趙經(jīng)緯參會人員：趙經(jīng)緯 陳林陳林2012.3大會簡介o時間：3月8日-9日o地點(diǎn)：上海o主辦方：中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心o 上工院藥物晶體工程實(shí)驗(yàn)室o到會人數(shù)：約300人o o 成都多家醫(yī)藥公司均派人參會學(xué)習(xí)到會專家介紹呂揚(yáng)呂揚(yáng)：女，博導(dǎo)，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所藥物晶型研究中心主任 社會兼職：新藥評委，獸藥評委，藥典委員會委員等 發(fā)表論文近300篇，專著一部沙作良沙作良：天津科技大學(xué)教授、博導(dǎo) 報告題目晶體懸浮與工業(yè)結(jié)晶，主要介紹了結(jié)晶器的設(shè)計(jì)尹秋響尹秋響 ：天津大學(xué)教授、博導(dǎo)、國家工業(yè)結(jié)晶工程技術(shù)中心主任 王永莉王永莉：天津大學(xué)教授 報告題目

2、藥物晶體形態(tài)的優(yōu)化與控制技術(shù) o郎美東郎美東 博士生導(dǎo)師，華東理工大學(xué)教授，副院長o功能高分子學(xué)報副主編、華東理工大學(xué)學(xué)報編委、中國晶體學(xué)會晶體藥物專業(yè)委員會常務(wù)委員等職。o榮獲美國杜邦全球科學(xué)和工程獎(DuPont Science & Engineering Grant)，入選國家教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才、上海市曙光學(xué)者。o發(fā)表論文六十余篇，SCI 論文引用近600 余篇次，單篇最高引用逾100 篇次；申請國內(nèi)外專利十多篇。o主要研究方向：藥物晶型、藥物劑型、不對稱有機(jī)化學(xué)、有機(jī)合成、高分子化學(xué)與物理、藥物控釋材料、組織工程材料、水凝膠等。o任國賓任國賓 博士，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥物晶體

3、工程研究實(shí)驗(yàn)主任。中國晶體學(xué)會會員、中國晶體學(xué)會藥物晶體學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)委員、鄭州大學(xué)化工與能源學(xué)院兼職教授。o主要研究領(lǐng)域：主要研究領(lǐng)域：固態(tài)表征技術(shù)、高通量結(jié)晶技術(shù)、藥物結(jié)晶工藝優(yōu)化與在線分析控制技術(shù)（PAT）等；曾任諾華制藥（瑞士）藥物多晶型實(shí)驗(yàn)室高級研究員，蘇州諾華制藥科技有限公司高級研究員、藥物結(jié)晶及成鹽實(shí)驗(yàn)室主任，諾華（中國）生物醫(yī)學(xué)研究有限公司藥化藥學(xué)研發(fā)部高級研究員、專家組成員（藥物結(jié)晶及固態(tài)表征技術(shù)專家）。o發(fā)表論文40 余篇，申請專利10 項(xiàng)，各種學(xué)術(shù)報告30 余次；獲得天津市技術(shù)發(fā)明獎（一等）、教育部科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎（一等獎）。o陸杰陸杰 江南大學(xué)化學(xué)與材料工程學(xué)院教授教授

4、，糧食發(fā)酵工藝及技術(shù)國家工程實(shí)驗(yàn)室“生物分離技術(shù)團(tuán)隊(duì)”負(fù)責(zé)人、江南大學(xué)“分離工程學(xué)科交叉創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)”負(fù)責(zé)人、江蘇省工業(yè)色譜分離工程技術(shù)研究中心總工程師、化學(xué)工程專業(yè)研究生導(dǎo)師、江南大學(xué) 立新制藥高端藥物精制技術(shù)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室主任、新加坡南洋理工大學(xué)化學(xué)與生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院訪問教授。o主要研究方向主要研究方向：結(jié)晶科學(xué)的基礎(chǔ)理論研究及功能晶體材料、新型分離集成技術(shù)在制藥、生物與食品化工、資源與環(huán)境等領(lǐng)域的應(yīng)用與推廣、高效、綠色、集成化的高端產(chǎn)品精制技術(shù)。o王靖康王靖康院士的學(xué)生：陸杰、任國斌、尹秋響、王永莉藥物晶型的重要性o藥物晶型對其藥效、毒副作用、藥代動力學(xué)等藥物重要指標(biāo)參數(shù)均存在著巨大的影響，找尋

5、適合的藥物晶型，對于藥物的開發(fā)至關(guān)重要。會議內(nèi)容簡介o多晶型對藥物的影響多晶型對藥物的影響：o 例子：短效、中效、長效胰島素，就是不同晶型溶解度不同產(chǎn)生的；o 阿折地平阿折地平：無定型穩(wěn)定性較差，型生物利用度高于型o頭孢妥侖匹酯頭孢妥侖匹酯：o 晶型，穩(wěn)定，但溶出度??；無定型溶解度大，但穩(wěn)定性欠佳；臨床應(yīng)用為無定型o氯霉素氯霉素：A晶型幾乎沒有治療效果影響結(jié)晶及晶型的實(shí)驗(yàn)條件o結(jié)晶濃度 結(jié)晶溶劑o結(jié)晶溫度 攪拌方式o光照、微波、磁場o結(jié)晶器的形狀：參會專家沙教授專門設(shè)計(jì)結(jié)晶器o降溫速度o晶種以及晶種的量：加入晶種的時機(jī)o 一句話，實(shí)驗(yàn)過程中任何條件都可能影響結(jié)晶及晶型理論上o 可以根據(jù)結(jié)晶過程

6、中的影響因素，選取有關(guān)聯(lián)性的參數(shù)，制作相圖，比如溫度濃度圖，或者溫度時間圖，也就是工作窗，將合理結(jié)晶的區(qū)域直觀的表現(xiàn)出來。實(shí) 例oCASE1：某藥物有兩種晶型A(亞穩(wěn)態(tài))、B（穩(wěn)定態(tài)）,溶析法結(jié)晶，o降溫過程：一直緩慢的降溫，得到A、B混合；降溫至微微混濁，而后升溫至幾乎全清，再降溫結(jié)晶，得到目標(biāo)晶型BoCASE2：某藥物，在實(shí)驗(yàn)室結(jié)晶效果很好，外觀形態(tài)及各種表征都不錯。試生產(chǎn)時，不能析出晶體，冷卻攪拌幾小時，也沒有進(jìn)展。停止攪拌10分鐘，再開動攪拌，晶體一下大量涌出。o而后，發(fā)現(xiàn)降溫太快，工廠直接到0度了，后改為緩慢降溫，重復(fù)出實(shí)驗(yàn)室效果。oCASE3：某工廠產(chǎn)品，粒徑太細(xì)，需要專門一個制粒

7、車間將顆粒變粗，再銷售。經(jīng)考察，是將料液直接加入預(yù)冷卻的罐體，然后結(jié)晶，導(dǎo)致晶型太細(xì)。后改為程序降溫，解決該問題。oCASE4：攪拌方式的影響o某品種，結(jié)晶，磁力攪拌，攪拌20小時，并且持續(xù)冰浴，產(chǎn)物仍不析出。后改為機(jī)械攪拌，產(chǎn)物很快析出。o結(jié)晶器：連續(xù)結(jié)晶器，間歇結(jié)晶器o連續(xù)結(jié)晶：化工上，一邊進(jìn)料，一邊出料o 影響因素更多，比如出料口的高度o間歇結(jié)晶：處理完一批，再做下一批。o晶型的理論預(yù)測：晶體結(jié)構(gòu)模擬，利用計(jì)算機(jī)軟件，結(jié)合已有的物理常數(shù)、物質(zhì)結(jié)構(gòu)，展開理論的預(yù)測，一般而言，一個物質(zhì)，理論上可能存在幾十種甚至上百種晶型。但是，真正能穩(wěn)定存在的可能就只有幾到10多種，而有藥用價值的，很可能就

8、只有幾種。o 郎美東教授課題組長期進(jìn)行此項(xiàng)研究o意義意義：已知化合物，也許目前藥用的并不是最佳晶型，通過預(yù)測，可以從理論上來判斷，從而指導(dǎo)晶型研究。如何表征晶型o晶體的描述晶體的描述：粒徑，堆密度，壓縮性，溶解度，吸濕性，晶形（晶習(xí)，或者晶體的形狀，比如柱狀、片狀、碟狀）o多晶型藥物結(jié)晶的分析方法多晶型藥物結(jié)晶的分析方法（表征）：oDSC,DTAoTGAo紅外和拉曼光譜法oXRD：XRPD,單晶XRDo固態(tài)核磁共振光譜法o顯微鏡分析o反氣相色譜法結(jié)晶過程中的一些儀器結(jié)晶過程中的一些儀器o荷蘭荷蘭Avantium平行結(jié)晶系統(tǒng)平行結(jié)晶系統(tǒng)o Crystall6o Crystallineo中通量及高通量結(jié)晶，實(shí)時反應(yīng)信息傳輸，實(shí)時粒徑觀測和實(shí)時拉曼o可用于：多晶型篩選、鹽篩選、共結(jié)晶篩選、溶劑篩選；控制晶型、結(jié)晶行為、控制粒徑等梅特勒公司的一些梅特勒公司的一些PAT工具工具oPAT（實(shí)時在線）工具：oReactIR實(shí)時在線反應(yīng)分析技術(shù)o實(shí)時量熱儀o在線濁度和pH計(jì)o在線粒徑檢測儀藥物晶型專利o國外大型制藥公司，首先是大通式專利大通式專利化合物專化合物專利利晶型專利或者工藝專利晶型專利或者工藝專利制劑專利制劑專利，層層包圍，步步推遲專利保護(hù)時間，延長藥物的市場專利權(quán)與獨(dú)占權(quán)。o突破國外原研的晶型專利：要有信心，國際大公司也有考慮不周全