白三烯抑制劑治療COPD研究進(jìn)展

1、白三烯抑制劑治療COPD研究進(jìn)展慢性阻塞性肺病(COPD)是以進(jìn)行性的，不完全可逆的氣流阻塞為特征的疾病。這種氣流阻塞是由非特異性慢性炎癥導(dǎo)致的氣道和肺實(shí)質(zhì)的破壞引起的1。臨床上，我們常使用糖皮質(zhì)激素(靜脈滴注，口服或吸入)治療COPD患者，希望減少氣道炎癥反應(yīng)，但效果差強(qiáng)人意。因此，人們正在研究新的藥物致力于減輕炎癥反應(yīng)及延緩肺功能減退。目前已取得令人鼓舞的結(jié)果。本文綜述其中一種白三烯抑制劑的研究進(jìn)展。一、白三烯與COPD的氣道炎癥白三烯是花生四烯酸經(jīng)5一脂氧酶途徑代謝的產(chǎn)物，其中最重要的是LTB4，LTC4，LTD4LTE 4。LTC4，LTD4LTE 4分子中都有半氨酸，統(tǒng)稱為半胱氨酸白

2、三烯(CysLTs)，而LTB4被稱為非胱氨酸白三烯。以往的研究表明，白三烯在炎癥細(xì)胞表面合成，并通過細(xì)胞表面的受體誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。現(xiàn)已證實(shí)，白三烯的產(chǎn)物存在于核膜，而細(xì)胞核的不同部位均存在白三烯受體2。白三烯受體分為兩種，即CysLT受體(包括Cys LTl和Cys LT2受體)和BLT受體。LTB4特異作用于BLT受體。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)LTB 4是炎癥進(jìn)程，免疫應(yīng)答以及宿主防御系統(tǒng)的關(guān)鍵介質(zhì)3-4，可刺激趨化反應(yīng)，細(xì)胞脫顆粒，溶酶體釋放，活化態(tài)氧(reactive oxygen 8pecieq)產(chǎn)生等5-6。與哮喘不同，在COPD的炎癥反應(yīng)中，氣管壁、肺泡隔，血管平滑肌中的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、

3、CD8+T細(xì)胞的數(shù)量均增多7-8 。早期的研究集中于痰液中的中性粒細(xì)胞增多現(xiàn)象，推測中性粒細(xì)胞可能是氣道炎癥的起源，并引起氣道結(jié)構(gòu)的改變。中性粒細(xì)胞是LTB 4主要的靶細(xì)胞。中性粒細(xì)胞在炎癥部位聚集即是LTB4誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要方式。所以，近年來，人們更多關(guān)注LTB4在氣道炎癥中所起的作用。在COPD急性發(fā)作并伴有感染的病人中，急性期痰液中LTB4濃度較正常人顯著升高，抗感染治療后2周可明顯下降，如其后2月未再次發(fā)作，LTB4濃度可繼續(xù)下降，但仍高于正常人水平9。進(jìn)一步的研究表明，LTB4可使處于穩(wěn)定期的COPD或慢支病人支氣管分泌物增多10,進(jìn)而誘發(fā)伴化膿性炎癥的急性發(fā)作11。健康人吸入LT

4、B4霧化劑可導(dǎo)致氣道中性粒細(xì)胞聚集12。在COPD病變中，LTB4使白細(xì)胞黏附分子(MAC一1)表達(dá)上調(diào)13，白細(xì)胞穿越內(nèi)皮屏障，在LTB4和MAC一1等趨化因子的作用下，聚集到黏膜上皮細(xì)胞附近及氣管腔內(nèi)。至于LTB4介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞跨上皮遷移是如何實(shí)現(xiàn)的，目前有些研究14表明是通過活化態(tài)氧(reactiveoxygen species)一細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)酶(ERK)信號通路介導(dǎo)的。LTB4是誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞炎癥的基礎(chǔ)，中性粒細(xì)胞又產(chǎn)生大量LTB4，從而誘導(dǎo)出LTB4介導(dǎo)的炎癥應(yīng)答15。然而，與COPD患者痰液中明顯增多的中性粒細(xì)胞相比，支氣管肺泡灌洗液及下氣道壁的中性粒細(xì)胞增多并不明顯。這表明，

5、中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥在引起上氣道癥狀的病因中作用更為明顯。最近，人們發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞作為調(diào)節(jié)COPD氣道炎癥和參與氣道重構(gòu)的靶細(xì)胞，對小氣道和肺泡隔的炎癥起了主要促進(jìn)作用，取得人們的關(guān)注。巨噬細(xì)胞也可產(chǎn)生LTB4，而且其活性受白三烯的影響?；罨说难装Y細(xì)胞產(chǎn)生了大量蛋白酶和自由基?？善茐臍獾郎掀ず突啄?。隨之而來的是修復(fù)過程，包括修復(fù)細(xì)胞抗蛋白酶的分泌物如白細(xì)胞抗蛋白酶抑制物(SCP1)以及上皮細(xì)胞分泌的類金屬蛋白酵素組織抑制物(MMPS)，以調(diào)節(jié)蛋白分解過程16-17?；罨木奘杉?xì)胞、T細(xì)胞也分泌大量MMPS，可破壞上皮屏障。目前認(rèn)為這一蛋白酶一抗蛋白酶過程的失衡引起了COPD病變18。二、白三

6、烯抑制劑對COPD氣道炎癥的抗炎作用正是由于白三烯，尤其是LTB4在COPD病因中起了至關(guān)重要的作用，人們開始研制白三烯受體拮抗劑(包括Cysl受體拮抗劑及LTB4受體拮抗劑)以及抑制白三烯合成的化合物(包括5一脂氧酶和5一脂氧酶活性蛋白(FLAP)抑制物)，希望可抑制COPD的氣道炎癥，延緩病程進(jìn)展，并改善肺功能。目前已取得一定進(jìn)展。以下是幾種目前已研制成功或正在研制的自三烯抑制劑及其研究進(jìn)展：(一)Cys1受體拮抗劑 目前主要用于預(yù)防哮喘的急性發(fā)作和穩(wěn)定期的長期治療，有學(xué)者試將其單獨(dú)或聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑用于治療COPD，并觀察其效果。1、Montelukast(孟魯司特)Kolm G等19以

7、患有嚴(yán)重COPD的馬為研究對象，給予011mM,g體重qd的Montelukast口服治療，持續(xù)26天評價治療前后tig ris床癥狀、內(nèi)窺鏡檢查評分及動脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果。研究結(jié)果表明，治療前后的臨床癥狀，內(nèi)窺鏡檢查評分及動脈肺泡氧分壓變化無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。胸膜壓(pMural pressure)，肺阻力(pulmonary resistance)，肺順應(yīng)性有明顯改善。Zuhike 1E等20以中重度COPD患者為研究對象，評價了Montelukast在高滲鹽水誘導(dǎo)的氣道阻塞中的作用。該研究將29名患者(平均FEV。=42±4預(yù)計(jì)值)分為3組，隨機(jī)給予Montelukast 1 0mg

8、+安慰劑(3h后)或安慰劑+Sameterol40 g(3h后)或安慰劑+安慰劑(3 h后)，第4 h均給予Sameterol 200ILg吸入，15min后吸入3高滲鹽水5rain，此時測定各組的FEV1(第一秒用力呼氣量)和FIV1(第一秒用力吸氣量)下降的百分比以及FEV1和FIV1的恢復(fù)時間，并進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在高滲鹽水的誘導(dǎo)下，Montelukast組的FEV1下降最少，為基礎(chǔ)值的58，而Sameterol組和安慰劑組的FEV分別下降了103和133。并且，在恢復(fù)過程中,M0nteluka組的FEV，和FIV1較基礎(chǔ)值分別上升了1 13和76，而Sameterol組和安慰劑組無此作

9、用。同時發(fā)現(xiàn)，Montelukast組的恢復(fù)時間最短，F(xiàn)EV1和FIV1分別在85min和152min時恢復(fù)到最高值，在Sameterol組為168min和204min，安慰劑組為159min和212min。上述作用在吸入糖皮質(zhì)激素和FEV1較低的患者中更為明顯。故而，在高滲鹽水誘導(dǎo)的氣道阻塞情況下，Montelukast可能使重度COPD患者FEV1在較短時間內(nèi)恢復(fù)到高于基礎(chǔ)值的水平。2、Zafirlukast(扎魯司特)Nannini Jr Lj等21設(shè)計(jì)了一項(xiàng)雙盲、交叉、安慰劑對照的研究，以評估Zafirlukast口服治療嚴(yán)重COPD病人的短期療效。進(jìn)行基礎(chǔ)肺功能檢查后，兩組病人分別給

10、予40rag Zafirlukast或安慰劑口服，并在服用后分別測定肺功能(每30min一次，直至服用后2h)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用Zafirlukast后90min時測得的平均FEV1值(0813L)和平均FVC值(176L)顯著高于安慰劑組(平均FEV1值=0747L；平均FVC值=163L)，且FEV1值對Zatidukast的反應(yīng)與對沙美特羅的反應(yīng)呈正相關(guān)。研究提示：Zafirlukast對于嚴(yán)重氣流受限的COPD患者具有氣管擴(kuò)張及抗氣管痙攣的作用。卜小寧 22等通過對l1例COPD急性發(fā)作期的患者的血流動力學(xué)、氧動力參數(shù)、血漿ET一1和尿LTE4水平的測定，評價了Zafidukast用于CO

11、PD急性發(fā)作的效果。發(fā)現(xiàn)平均肺動脈壓和肺靜脈抵抗指數(shù)在使用Zafirlukast后第3h分別降低了23 和365。12h后恢復(fù)基礎(chǔ)值呼吸頻率在37h內(nèi)明顯下降。第3h時LTE4和ET一1水平明顯降低，且與Mpap值的變化呈正相關(guān)。表明Zafirlukast可能是COPD患者降低PAP的另一選擇。還有些學(xué)者提出，在COPD患者中，口IZatidukast與吸入Sameterol聯(lián)合治療，支氣管解痙效果優(yōu)于兩者分別單獨(dú)治療。Cazzola M等23 對l6名COPD急性期患者及l(fā)0名不吸煙的哮喘患者分別給予40mg Zatirlukast 13服，50g Salmeterol吸入，40mg Zaf

12、irlukast口服聯(lián)合50g Salmeterol吸入，及安慰劑治療。治療前及治療后30，60，120，180，240min。分別測定FEV1值。4h后，所有患者給予Sabutamol 40g吸入并在30min后測定FEV1值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Zafirlukast和Sabutamol均能使FEV1得到改善至少在目前臨床推薦的劑量下，聯(lián)合使用Salmeterol和Zafirlukast并不能使FEV1得到更多改善。(二)LTB4受體拮抗劑1、SB 201146 Compertz S24等的一項(xiàng)研究中，以SB 201146對20名COPD患者的痰液進(jìn)行預(yù)處理發(fā)現(xiàn)SB 201146可抑制痰液誘發(fā)的中性

13、粒細(xì)胞趨化作用，且呈濃度依賴性。當(dāng)SB 201146的濃度為l0molL時，可使中性粒細(xì)胞趨化作用抑制456±7。提示該特異性白三烯抑制劑可能對COPD具有治療能力。2、SC一53228 第二代LTB4受體拮抗劑。Fretland DJ25等的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)通過胃腸內(nèi)給藥，SC一53228可抑制由LTB4誘導(dǎo)的趨化作用(ED50=58mgkg o 13服劑量在003 100mgkg時，血漿濃度Cmax為0015411mIgml。可抑制有LTB 誘導(dǎo)的人類中性粒細(xì)胞膜去極化反應(yīng)(IC=34nm)。認(rèn)為其可用于治療哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 炎癥性腸道疾病、接觸性皮炎等以LTB4或12(R 1一

14、HETE為炎癥介質(zhì)的疾病。但未見用于COPD患者。3、CP 105，696 Liston TE等26以48名健康男性志愿著為研究對象，單次給予CP一105，696，劑量為5640mg。給藥后間隔測定血尿中藥物濃度。給藥后4h以全血細(xì)胞分析法，測定中性粒細(xì)胞表面的補(bǔ)體受體CR3及CD1 lbCD18，以確定CP一105，696對LTB4的抑制作用。結(jié)果表明，LTB介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞CD1lb上調(diào)與CP一105，696的血藥濃度呈線形關(guān)系。當(dāng)CP一105，696的血藥濃度為5-6mgtnl時，可使LTB濃度曲線右移一倍。(三）5一酯氧酶(5一LO)抑制劑BAYxl005已進(jìn)入期臨床試驗(yàn)階段。Woo

15、CH27等的一項(xiàng)研究中，給予l7名中重度COPD患者BAYxl005 500mg Bid口服或安慰劑，共14d。然后測定痰液樣本中LTB4、髓過氧化物酶和趨化因子活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，14d后，兩組樣本中LTB4、髓過氧化物酶、趨化因子的絕對濃度無明顯差異，但相比基礎(chǔ)值，LTB4濃度有所下降。故而，需要更大規(guī)模的臨床研究以確定這一類白三烯抑制劑的臨床益處。(四)5一酯氧酶活性蛋白(FLAP)抑制劑MK886 Lee E28等的一項(xiàng)對40歲以上中重度COPD患者的研究表明，MK886可滅活粒一巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GSCSF)和地塞米松誘導(dǎo)產(chǎn)生的中性粒細(xì)胞，并呈濃度依賴關(guān)系。三、尚未解決的問題白三烯抑

16、制劑的發(fā)展及在COPD患者的應(yīng)用中，仍存在一些困難。首先，用于評價中性粒細(xì)胞活性的可替代標(biāo)準(zhǔn)參照物及評估模式尚未確立。評價中性粒細(xì)胞活性與評價中性粒細(xì)胞的絕對數(shù)量和百分比相比更為困難但這又是反應(yīng)白三烯抑制劑治療效果的必要指標(biāo)。其次，COPD患者使用白三烯抑制劑將得到何種益處，目前尚無定論。臨床上尚未確定檢測指標(biāo)。如果說，白三烯抑制劑主要作用于中性粒細(xì)胞而中性粒細(xì)胞炎癥是上氣道炎癥的特征，那么，藥物可能減輕上氣道癥狀如痰液生成，但COPD的下氣道及肺泡壁癥狀仍會出現(xiàn)。顯然，這種過于單純化的效果并未考慮到COPD發(fā)作或緩解時，各類細(xì)胞之間的聯(lián)系及炎癥因子的積極上調(diào)。COPD急性發(fā)作時所需的宿主防衛(wèi)

17、，也限制了對白三烯抑制劑治療效果的精確預(yù)測。評價這類藥物的益處，可能需要對生命質(zhì)量進(jìn)行綜合性的評估，如運(yùn)動耐量，這更勝于觀察肺功能的變化。另外某些5一LO抑制劑要求最理想的谷胱甘肽活性，而一些COPD患者細(xì)胞中谷胱甘肽水平低下可能使這一類藥物無效。四、前景展望通過多年的研究，人們對COPD的發(fā)病機(jī)理有了進(jìn)一步的了解，COPD為多種炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)參與的氣道炎癥。以中性粒細(xì)胞為主巨噬細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞等參與，并受諸多細(xì)胞因子、趨化因子、酶類調(diào)節(jié)的慢性氣道炎癥是其特征。白三烯是其中最為重要的炎癥因子之一。目前臨床上尚無有效抑制COPD氣道炎癥的成熟藥物。雖然使用糖皮質(zhì)激素是一種臨床常用的方法，

18、但已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明其在改善COPD患者FEV。的遠(yuǎn)期療效方面并不理想，因此白三烯抑制劑這種新型非甾體抗炎藥近年來受到人們的廣泛關(guān)注。目前各種LTB4受體拮抗劑尚處于研發(fā)和臨床試驗(yàn)階段，需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)更有效的評價方法以確定其對COPD的療效及對患者的益處。此外，近幾年來人們對5一脂氧酶在炎性細(xì)胞核膜上的活性位點(diǎn)及細(xì)胞核內(nèi)或細(xì)胞表面的受體研究可能成為未來白三烯抑制劑的發(fā)展方向。隨著新型白三烯抑制劑的不斷成熟可以預(yù)見，這類藥物將會成為治療COPD氣道炎癥的一種重要手段，并使COPD患者的生活質(zhì)量得到改善。參考文獻(xiàn)1.American Thoracic SocietyStandards f

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