變更管理程序(完整)

1、變更管理流程1 主題內(nèi)容與適用范圍本程序規(guī)定了藥品生產(chǎn)過程中，對關鍵崗位負責人、廠房設施、設備儀器、物料、產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、檢測控制方法等發(fā)生變更時控制管理的基本要求。本程序適用于公司藥品生產(chǎn)制造全過程發(fā)生變更時使用。2 引用標準SFDA藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP（1998年）（2009年征求意見稿）SFDA藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法（局令第14號）（2004年）SFDA藥品注冊管理辦法（局令第28號）（2007年）參照澳大利亞藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP（2002年） 參照SFDA中藥、天然藥物新藥研究技術指導原則（2006年版）參照SFDA已上市中藥變更研究技術指導原則（討論稿）3 術語和

2、定義本程序不涉及術語和定義4 變更管理的基本要求4.1 關鍵崗位人員變更管理：4.2 廠房設施變更管理4.3 生產(chǎn)設備和檢測儀器變更管理：4.4 物料變更控制管理：4.5 工藝變更管理:生產(chǎn)工藝變更分為三類：I類變更屬于微小變更，其變更不會引起藥用物質(zhì)基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變，對藥品質(zhì)量基本不產(chǎn)生影響；II類變更屬于中度變更，其變更對藥用物質(zhì)基礎有影響但變化不大，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，需要通過相應的研究工作證明變更對藥品質(zhì)量不產(chǎn)生影響；III類變更屬于重較大變更，其變更會引起藥用物質(zhì)基礎的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)

3、生明顯影響，可能對藥品產(chǎn)生較顯著的影響，需要進行全面的研究工作證明其變更對藥品的質(zhì)量沒有產(chǎn)生負面影響。 I 類變更 如變更無揮發(fā)性成分、非熱敏性成分等的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）；在片劑、膠囊表面增加、刪除或修改印字、標記等；制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒有改變的普通片劑、膠囊的形狀、大小變更等。此類變更一般需進行以下研究驗證工作：a變更的原因、變更前后的比較研究資料，說明變更的必要性、合理性。b涉及質(zhì)量標準改變的，需提供變更前后質(zhì)量標準及其相關研究資料，包括質(zhì)量比較研究、驗證研究及相關圖譜等。c變更后連續(xù)3個批號樣品的檢驗。 類變更 此類變更對其藥用物質(zhì)基礎有影響但變化不大，對藥

4、物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響。如工藝過程中的一些工藝參數(shù)的改變，如濃縮液制粒前的濃縮程度的變化；揮發(fā)油直接加入改為包合工藝；濕法制粒改為一步制粒等。此類變更可根據(jù)變更的具體情況，按照如上所述的基本思路和方法，對變更前后產(chǎn)品進行比較研究，一般應進行以下研究驗證工作：a變更的原因、變更前后的比較研究，說明變更的必要性、合理性。b變更所涉及的生產(chǎn)工藝的詳細研究、工藝驗證，必要時，需包括變更前后的物質(zhì)基礎的研究等。c變更前后質(zhì)量標準及其相關研究，包括質(zhì)量比較研究、驗證研究。d變更后連續(xù)3個批號樣品的檢驗。e穩(wěn)定性研究資料，包括與原規(guī)格藥品穩(wěn)定性情況的比較。f臨床試驗比較研究資料。 類變更 此類變更會

5、引起藥用物質(zhì)基礎的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響，如工藝方法的改變，如醇沉工藝中乙醇濃度的變化；純化工藝中澄清劑的變化；揮發(fā)油提取等工藝的改變；藥材合并提取與分開提取的改變；乙醇沉淀前濃縮程度的改變；緩/控釋制劑等特殊制劑成型工藝的變化等。此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進行，除上述進行類變更相關工作外，尚需進行相關的藥理毒理試驗研究。 變更注冊申請申報程序及相關技術資料要求a生產(chǎn)部門提出藥品生產(chǎn)工藝的變更申請。b藥品生產(chǎn)工藝的變更，依據(jù)藥品注冊管理辦法歸屬于藥品補充申請，由省SFDA提出審核意意見后，報送國家SFDA審

6、批。省藥品檢驗所進行藥品生產(chǎn)工藝的變更標準復核。c生產(chǎn)技術部負責對變更后生產(chǎn)工藝（或設備）進行驗證研究，收集資料及數(shù)據(jù)，對擬變更生產(chǎn)工藝（或設備）批生產(chǎn)記錄等與生產(chǎn)過程相關聯(lián)的技術資料的整理，負責提供有關變更藥品生產(chǎn)工藝相關的生產(chǎn)樣品，其中關聯(lián)資料包括原輔料購進合同或協(xié)議、發(fā)票、領料單等產(chǎn)品生產(chǎn)證明單據(jù)。d質(zhì)量部對變更前后藥品進行全面的質(zhì)量比較研究，如提供變更前后物質(zhì)基礎是否發(fā)生變化的研究資料及相關圖譜，考察變更前后藥品質(zhì)控指標的差異。對擬變更后藥品標準草案進行進行標準復核，提供變更后連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書。依據(jù)擬變更產(chǎn)品質(zhì)量標準對不少于3批產(chǎn)品進行長期留樣考察，有關技術要求依據(jù)本公司制

7、定的藥品穩(wěn)定性研究標準操作程序進行，考察期屆滿時需同時提交連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書、藥品穩(wěn)定性試驗考察檢測原始記錄。依據(jù)藥品長期留樣考察結(jié)果，由公司質(zhì)量部提出相關藥品變更藥品有效期和/或貯藏條件要求。e新產(chǎn)品研發(fā)中心對質(zhì)量標準進行必要的研究和修訂，提供質(zhì)量標準研究資料，包括質(zhì)量比較研究及相關圖譜等。依據(jù)藥品注冊管理辦法及中藥注冊管理辦法補充規(guī)定中有關變更藥品生產(chǎn)工藝申請技術要求，負責完成相關藥品變更的申報資料的整理和向省SFDA提交注冊變更申請等相關工作。f按省SFDA現(xiàn)場核查通知要求，由新產(chǎn)品研發(fā)負責，生產(chǎn)技術部、質(zhì)量部配合共同完成擬變更藥品生產(chǎn)工藝的藥品生產(chǎn)及檢驗現(xiàn)場核查工作。g國家S

8、FDA下發(fā)同意批件書后，新產(chǎn)品研發(fā)依據(jù)工作關聯(lián)部門，復印文件并發(fā)送相關部門和領導，原批準文件歸檔。h變更工作結(jié)束后，所有相關上報資料由新產(chǎn)品研發(fā)中心整理后按本公司“科研資料管理程序”進行歸檔，并記錄在案。i資料保存期限，藥品上市后存檔5年，5年后保留或棄置依具體品種要求而定。場檢查和原始數(shù)據(jù)資料的審核，按規(guī)定向上級藥品監(jiān)督管理部門進行注冊，經(jīng)批準后，按規(guī)定修訂質(zhì)量標準和產(chǎn)品工藝規(guī)程，經(jīng)審核批準后進行變更。若變更的藥用輔料對產(chǎn)品質(zhì)量安全性有影響后，還需要補充臨床研究資料、毒理試驗等資料，經(jīng)上報藥品監(jiān)督管理部門注冊批準后，才可進行變更。4.6 藥品質(zhì)量標準變更質(zhì)量標準變更需對質(zhì)量標準進行必要的研究

9、和試驗，提供質(zhì)量標準研究工作的試驗及文獻資料、藥品標準草案及起草說明、連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書。 在起草藥品質(zhì)量標準時，分析方法需經(jīng)驗證；對質(zhì)量標準原分析方法進行修訂時，質(zhì)量標準分析方法也需進行驗證。方法驗證過程和結(jié)果均應記載在藥品標準起草或修訂說明中。分析方法驗證項目、試驗方法及數(shù)據(jù)要求：鑒別試驗，雜質(zhì)定量或限度檢查，原料藥或制劑中有效成分含量測定，以及制劑中其他成分(如降解產(chǎn)物、防腐劑等的測定。藥品溶出度、釋放度等功能檢查中，其溶出量等測試方法也應作必要驗證。驗證內(nèi)容有：準確度、精密度(包括重復性、中間精密度和重現(xiàn)性、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍和耐用性。應視具體方法擬訂驗證的內(nèi)

10、容。試驗方法及數(shù)據(jù)要求詳見中國藥典2005年版附錄 A中藥質(zhì)量標準分析方法驗證指導原則。a任何一個技術部門都可提出藥品質(zhì)量標準變更申請，如新產(chǎn)品研發(fā)中心、質(zhì)量部、生產(chǎn)技術部等。b藥品質(zhì)量標準的變更，依據(jù)藥品注冊管理辦法歸屬于藥品補充申請，由省SFDA提出審核意意見后，報送國家SFDA審批。省藥品檢驗所進行標準復核。c生產(chǎn)技術部負責提供有關對擬變更藥品質(zhì)量標準相關的生產(chǎn)樣品，批生產(chǎn)記錄等與生產(chǎn)過程相關聯(lián)的技術資料，其中關聯(lián)資料包括原輔料購進合同或協(xié)議、發(fā)票、領料單等產(chǎn)品生產(chǎn)證明單據(jù)；d新產(chǎn)品研發(fā)中心對擬變更藥品質(zhì)量標準進行必要的研究和試驗及對質(zhì)量標準分析方法驗證，提供質(zhì)量標準研究工作的試驗及文獻

11、資料、及起草說明。e質(zhì)量部對擬變更后藥品標準草案進行進行標準復核，提供連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書。f新產(chǎn)品研發(fā)中心依據(jù)藥品注冊管理辦法及中藥注冊管理辦法補充規(guī)定中有關變更藥品注冊標準注冊申請技術要求，負責完成相關藥品變更的申報資料的整理和向省SFDA提交注冊變更申請等相關工作。g國家 SFDA下發(fā)同意批件書后，新產(chǎn)品研發(fā)依據(jù)工作關聯(lián)部門，復印文件并發(fā)送相關部門和領導，原批準文件歸檔。h變更工作結(jié)束后，所有相關上報資料由新產(chǎn)品研發(fā)中心整理后按本公司“科研資料管理程序”進行歸檔，并記錄在案。按藥品注冊管理辦法要求，由新產(chǎn)品研發(fā)負責，生產(chǎn)技術部、質(zhì)量部配合共同完成藥品標準的復驗工作。i資料保存期限

12、，藥品上市后存檔5年，5年后保留或棄置依具體品種要求而定。4.7 藥品有效期和貯藏條件變更管理:a 藥品有效期和貯藏條件的變更，依據(jù)藥品注冊管理辦法歸屬于藥品補充申請，由省SFDA批準，國家SFDA備案。b生產(chǎn)技術部負責有關對擬變更產(chǎn)品長期留樣批生產(chǎn)記錄等與生產(chǎn)過程相關聯(lián)的技術資料的整理，其中關聯(lián)資料包括原輔料購進合同或協(xié)議、發(fā)票、領料單等產(chǎn)品生產(chǎn)證明單據(jù)；質(zhì)量部依據(jù)擬變更產(chǎn)品質(zhì)量標準對不少于3批產(chǎn)品進行長期留樣考察，有關技術要求依據(jù)本公司制定的藥品穩(wěn)定性研究標準操作程序進行，考察期屆滿時需同時提交連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書、藥品穩(wěn)定性試驗考察檢測原始記錄。c依據(jù)藥品長期留樣考察結(jié)果，由公司

13、質(zhì)量部提出相關藥品變更藥品有效期和貯藏條件要求。d 新產(chǎn)品研發(fā)中心,以質(zhì)量部、生產(chǎn)技術部所提交的擬變更藥品有效期和貯藏條件藥品相關技術資料為基礎，依據(jù)藥品注冊管理辦法及中藥注冊管理辦法補充規(guī)定有關變更藥品有效期和貯藏條件注冊申請技術要求，負責完成相關藥品變更的申報資料的整理和向省SFDA提交注冊變更申請等相關工作。e 按省SFDA現(xiàn)場核查通知要求，由新產(chǎn)品研發(fā)負責，生產(chǎn)技術部、質(zhì)量部配合共同完成擬變更藥品有效期和貯藏條件的藥品生產(chǎn)及檢驗現(xiàn)場核查工作。f省SFDA下發(fā)同意批件書后，新產(chǎn)品研發(fā)依據(jù)工作關聯(lián)部門，復印文件并發(fā)送相關部門和領導，原批準文件歸檔。g 變更工作結(jié)束后，所有相關上報資料由新產(chǎn)

14、品研發(fā)中心整理后按本公司“科研資料管理程序”進行歸檔，并記錄在案。h資料保存期限，藥品上市后存檔5年，5年后保留或棄置依具體品種要求而定。a擁有國家食品藥品監(jiān)督管理局批準文號的產(chǎn)品,對有效期變更，必須根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的藥品注冊管理辦法的規(guī)定，辦理相應的補充申請手續(xù)，待國家食品藥品監(jiān)督管理局或者省級食品藥品監(jiān)督管理局批準后，方可依照批準的標準變更相應的管理文件和包裝材料。b委托加工產(chǎn)品的有效期變更: 國內(nèi)委托加工產(chǎn)品的有效期變更:由委托方提供國家食品藥品監(jiān)督管理局或者省級食品藥品監(jiān)督管理局有關藥品有效期變更的批準證明文件，根據(jù)批準證明文件，委托雙方及時對委托合同的相關內(nèi)容進行補充完

15、善。中國境外委托加工產(chǎn)品的有效期變更:由委托方提供正式的書面變更文件，受托方根據(jù)委托方提供正式的書面變更文件的要求，及時修訂相應的文件。如果委托方的產(chǎn)品在該國按照藥品管理，則受托方必須及時辦理向國家食品藥品監(jiān)督管理局或者省級食品藥品監(jiān)督管理局進行變更后的備案手續(xù)。5 變更程序管理：5.1申請部門必須提供詳細的變更方案及變更依據(jù)。對于重大變更應提供可行性報告。5.2負責確認變更將涉及到的部門，并在變更控制審批表中注明。5.3變更完成后，申請部門變更協(xié)調(diào)員填寫“變更執(zhí)行報告”，只有經(jīng)QA對完成的變更進行追蹤批準之后，才能認為變更已經(jīng)完成并允許執(zhí)行。涉及變更的產(chǎn)品只有在變更結(jié)果得到QA完全確認后，方

16、能放行。5.4變更控制：由變更申請部門負責指定。變更協(xié)調(diào)員負責已獲的批準的變更的內(nèi)部的實施與協(xié)調(diào)，掌握進度，保證在要求的時間內(nèi)完成。若未能如期實施變更，則須以書面形式報告QA，以說明原因，并再次確認完成日期。負責通告變更實施的進展情況。5.5變更涉及的相關部門：充分考慮變更的影響因素，對變更方案提出建議或意見。積極配合、支持變更的實施。5.6變更評估小組：是變更的專業(yè)評審組織。負責變更的預審批，確認變更的影響因素，對相關變更內(nèi)容及措施達成共識，確保各項變更是符合相關法規(guī)要求的。5.7質(zhì)量部門（QA）以及相關部門等，負責定期組織“變更評估小組”會議，討論變更申請，變更內(nèi)容及變更的支持依據(jù)。負責及

17、時地對已完成的“變更執(zhí)行報告”進行確認跟蹤，并將已批準的變更的開始執(zhí)行日通知給相關人員。負責變更文件的歸檔。5.8終審人：質(zhì)量部門經(jīng)理，負責對變更進行最終審批，批準后的變更才允許開始相應的改變；相關部門主要負責人，負責對公司業(yè)務有重大影響的變更進行最終審批。5.9工作程序質(zhì)量檢驗部負責確認“變更審批表”填寫規(guī)范并符合要求，組織“變更評估小組”會議討論，確認需要變更的相關內(nèi)容及措施，獲得預批準，并送交終審人。對急需批準實施的變更，可召開臨時會議進行討論批準。質(zhì)量檢驗部負責,若審批終審意見為不批準，通知變更申請部門，將“變更審批表”退還申請部門。若審批終審意見為批準，將“變更審批表”編號登記臺帳后

18、，將變更審批單發(fā)放通知變更申請部門及相關部門。原件在申請部門。填寫“變更控制審批表”變更內(nèi)容部分，經(jīng)部門經(jīng)理批準，并指定變更協(xié)調(diào)員變更申請部門質(zhì)量檢驗部確認“變更審批表”填寫規(guī)范并符合要求，組織“變更評估小組”會議討論。評估小組變更的預審批，確認變更的影響因素，對相關變更內(nèi)容及措施達成共識，確保各項變更是符合相關法規(guī)要求的需報SDA批準或備案需上報總經(jīng)理質(zhì)量檢驗部評估小組總經(jīng)理評估此變更，以便批準、備案；報SFDA批準或備案變更申請部門“變更協(xié)調(diào)員”負責實施變更，執(zhí)行完畢后應寫出最終的“變更執(zhí)行報告”核查變更執(zhí)行過程，批準變更執(zhí)行報告，通知變更正式執(zhí)行日期，原件存檔質(zhì)量檢驗部5.11 變更控制審批表、變更記載及原因表見附件A、附件B。附加說明本標準由蘭州佛慈制藥股份有限公司提出本標準由蘭