抗惡性腫瘤藥物

1、第四十七章第四十七章抗惡性腫瘤藥抗惡性腫瘤藥南方醫(yī)科大學藥學院南方醫(yī)科大學藥學院 抗腫瘤藥主要是指抗惡性抗腫瘤藥主要是指抗惡性腫瘤藥，又叫抗癌藥。癌癥的腫瘤藥，又叫抗癌藥。癌癥的死亡率僅次于心腦血管疾病，死亡率僅次于心腦血管疾病，居第二位。目前腫瘤的治療有居第二位。目前腫瘤的治療有手術，放療，化療和生物效應手術，放療，化療和生物效應調節(jié)劑。調節(jié)劑。 5050年代年代 烷化劑和抗代謝物；烷化劑和抗代謝物；60-7060-70年代年代 抗生素，生物堿，金屬抗生素，生物堿，金屬絡合物絡合物8080年代之后，生物效應調節(jié)劑如白年代之后，生物效應調節(jié)劑如白細胞介素，多肽，多糖和單抗等。細胞介素，多肽，多

2、糖和單抗等。第一節(jié)第一節(jié) 抗惡性腫瘤藥的藥理學基礎抗惡性腫瘤藥的藥理學基礎一、抗腫瘤藥物的分類一、抗腫瘤藥物的分類1.細胞毒類細胞毒類2.非直接細胞毒類非直接細胞毒類二、抗腫瘤藥物的藥理作用和耐藥機制二、抗腫瘤藥物的藥理作用和耐藥機制細胞增殖周期和藥物作用示意圖（一（一)細胞毒類抗腫瘤藥的作用機制細胞毒類抗腫瘤藥的作用機制（二（二)非細胞毒類抗腫瘤藥的作用機制非細胞毒類抗腫瘤藥的作用機制改變激素平衡失調狀態(tài)；改變激素平衡失調狀態(tài)；以細胞信號轉導分子為靶點的藥物；以細胞信號轉導分子為靶點的藥物；針對某些與增殖相關細胞信號轉導受體的單克隆抗體；針對某些與增殖相關細胞信號轉導受體的單克隆抗體；破壞或

3、抑制新生血管生成、有效地阻止腫瘤的生長和轉破壞或抑制新生血管生成、有效地阻止腫瘤的生長和轉移的新生血管生成抑制劑；移的新生血管生成抑制劑；減少癌細胞脫落、黏附和基底膜降解的抗轉移藥；減少癌細胞脫落、黏附和基底膜降解的抗轉移藥；以端粒酶為靶點的抑制劑；以端粒酶為靶點的抑制劑；促進惡性腫瘤細胞向成熟分化的分化誘導劑促進惡性腫瘤細胞向成熟分化的分化誘導劑（三（三)耐藥性產(chǎn)生的機制耐藥性產(chǎn)生的機制多藥耐藥性多藥耐藥性(multidrug resistance,MDR)腫瘤細胞在接觸一種抗腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結構不腫瘤細胞在接觸一種抗腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結構不同、作用機制各異的其他抗腫瘤藥的耐藥性。

4、同、作用機制各異的其他抗腫瘤藥的耐藥性。ATPATPProposed mechanism of indomethacin and SC236 as P-gp ATPase non-competitive inhibitors第二節(jié)第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥細胞毒類抗腫瘤藥根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制1、干擾核酸生物合成的藥物、干擾核酸生物合成的藥物2、直接影響、直接影響DNA結構和功能的藥物結構和功能的藥物3、干擾轉錄過程和阻止、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物合成的藥物4、干擾蛋白質合成與功能的藥物、干擾蛋白質合成與功能的藥物一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）一、影響

5、核酸生物合成的藥物（抗代謝藥） 抗代謝藥是一類化學結構和核酸代謝抗代謝藥是一類化學結構和核酸代謝的必需物質如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，的必需物質如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，可以通過特異性干擾核酸的代謝，阻止細可以通過特異性干擾核酸的代謝，阻止細胞的分裂和增殖。此類藥物主要作用于胞的分裂和增殖。此類藥物主要作用于S期期，屬于，屬于細胞周期特異性藥物細胞周期特異性藥物。1、二氫葉酸還原酶抑制劑、二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX） 化學結構與葉酸相似，對化學結構與葉酸相似，對二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶有強大而持久的作用，從而使四氫葉酸產(chǎn)生不有強大而持久的作用，從而使四氫葉酸產(chǎn)生不足，使脫

6、氧胸苷酸（足，使脫氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，）合成受阻，DNA合成障礙。也可干擾合成障礙。也可干擾RNA和蛋白質的合成。和蛋白質的合成。 對增殖期細胞作用強，主要作用于對增殖期細胞作用強，主要作用于S期細胞。期細胞。 肌注肌注亞葉酸鈣亞葉酸鈣作為救援劑，保護骨髓正常細作為救援劑，保護骨髓正常細胞。胞。2、胸苷酸合成酶抑制劑、胸苷酸合成酶抑制劑氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU） 在細胞內轉變?yōu)樵诩毎麅绒D變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷氟尿嘧啶脫氧核苷酸（酸（5F-dUMP），而抑制），而抑制脫氧胸苷酸合成脫氧胸苷酸合成酶酶，阻止脫氧尿苷酸（，阻止脫氧尿苷酸（dUMP）甲基化轉）甲基化轉化為脫氧胸苷酸（化

7、為脫氧胸苷酸（dTMP），從而影響），從而影響DNA的合成。的合成。 5-FU在體內可轉化為在體內可轉化為5-氟尿嘧啶核苷，氟尿嘧啶核苷，以偽代謝物形式摻入以偽代謝物形式摻入RNA中干擾蛋白質合中干擾蛋白質合成。成。3、嘌呤核苷酸互變抑制劑、嘌呤核苷酸互變抑制劑巰嘌呤（巰嘌呤（6-MP） 在體內經(jīng)過酶的催化變成硫代肌苷酸在體內經(jīng)過酶的催化變成硫代肌苷酸（TIMP）后，阻止肌苷酸轉變?yōu)橄佘账峒埃┖?，阻止肌苷酸轉變?yōu)橄佘账峒傍B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成，鳥苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成，對對S期細胞作用最為明顯。期細胞作用最為明顯。 4、核苷酸還原酶抑制劑、核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（）羥基

8、脲（） 抑制抑制核苷酸還原酶核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉變，阻止胞苷酸轉變?yōu)槊撗醢账幔瑥亩种茷槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成的合成 對對S期細胞具有選擇性殺傷作用。期細胞具有選擇性殺傷作用。5、DNA多聚酶抑制劑多聚酶抑制劑阿糖胞苷（阿糖胞苷（Ara-C) 在體內經(jīng)脫氧胞苷激酶催化生成二或在體內經(jīng)脫氧胞苷激酶催化生成二或三磷酸胞苷（三磷酸胞苷（Ara-CDP或或Ara-CTP），進），進而抑制而抑制DNA多聚酶多聚酶的活性而影響的活性而影響DNA合成，合成，也可摻入到也可摻入到DNA中干擾其復制，使細胞死中干擾其復制，使細胞死亡。亡。二、影響二、影響DNA結構與功能的藥物結構與功能的藥物

9、通過破壞通過破壞DNA結構或抑制拓撲異構酶結構或抑制拓撲異構酶活性，影響活性，影響DNA結構和功能。結構和功能。（一）、烷化劑（一）、烷化劑氮芥環(huán)磷酰胺（一）、烷化劑（一）、烷化劑（一）、烷化劑（一）、烷化劑（一）、烷化劑（一）、烷化劑（一）、烷化劑（一）、烷化劑（一）、烷化劑（一）、烷化劑（二）、破壞（二）、破壞DNA的鉑類化合物的鉑類化合物順鉑順鉑cisplatin卡鉑卡鉑carboplatin奧沙利鉑奧沙利鉑oxaliplatin順鉑進入和運出細胞的過程：順鉑進入和運出細胞的過程：Kelland L, Nature Reviews Cancer,2007,7:573-84.（二）、破壞（

10、二）、破壞DNA的鉑類化合物的鉑類化合物 順鉑（順鉑（cisplatin，CDDP） 與與DNA分子上的堿基結合，可形成分子上的堿基結合，可形成DNA分分子鏈內或鏈間的交叉聯(lián)結，也可使蛋白質與子鏈內或鏈間的交叉聯(lián)結，也可使蛋白質與DNA分子聯(lián)結，破壞分子聯(lián)結，破壞DNA的結構和功能。的結構和功能。 抗瘤譜較廣，對多種實體瘤有較高療效抗瘤譜較廣，對多種實體瘤有較高療效（三）、破壞（三）、破壞DNA的抗生素類的抗生素類 絲裂霉素（絲裂霉素（mitomycin C, MMC) 具有烷化作用具有烷化作用 與與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結，可抑制的雙鏈交叉聯(lián)結，可抑制DNA復復制，也能使部分制，也能使部分DNA

11、鏈斷裂鏈斷裂 細胞周期非特異性藥物細胞周期非特異性藥物 抗瘤譜廣，胃癌，肺癌，乳腺癌，慢性?？沽鲎V廣，胃癌，肺癌，乳腺癌，慢性粒細胞性白血病，惡性淋巴瘤等細胞性白血病，惡性淋巴瘤等（三）、破壞（三）、破壞DNA的抗生素類的抗生素類 博來霉素（博來霉素（bleomycin，BLM）含多種糖肽的復合抗生素含多種糖肽的復合抗生素與銅或鐵離子絡合，使氧分子轉成氧自由基，與銅或鐵離子絡合，使氧分子轉成氧自由基，從而使從而使DNA單鏈斷裂，阻止單鏈斷裂，阻止DNA的復制，干的復制，干擾細胞分裂繁殖擾細胞分裂繁殖周期非特異性藥物，但對周期非特異性藥物，但對G2期細胞作用較強期細胞作用較強用于鱗狀上皮癌，也可

12、用于淋巴瘤的聯(lián)合治用于鱗狀上皮癌，也可用于淋巴瘤的聯(lián)合治療療（四）、拓撲異構酶抑制劑（四）、拓撲異構酶抑制劑 拓撲異構酶廣泛的存在于原核及真核生物，拓撲異構酶廣泛的存在于原核及真核生物，至少分為至少分為I型和型和II型兩種。他們對型兩種。他們對DNA分子的分子的作用是能解鏈和水解，還能連接磷酸二酯鍵，作用是能解鏈和水解，還能連接磷酸二酯鍵，保證保證DNA分子一邊解鏈，一邊復制，其作用分子一邊解鏈，一邊復制，其作用貫穿在貫穿在DNA復制的全過程中。復制的全過程中。（四）、拓撲異構酶抑制劑（四）、拓撲異構酶抑制劑1.拓撲異構酶拓撲異構酶I抑制藥抑制藥喜樹堿喜樹堿 特異性的與拓撲異構酶特異性的與拓撲

13、異構酶I結合，形成藥物結合，形成藥物-酶酶-DNA復合物，使復合物，使DNA雙鏈合成中斷，產(chǎn)雙鏈合成中斷，產(chǎn)生細胞毒性作用。生細胞毒性作用。 細胞周期非特異性藥物，但對細胞周期非特異性藥物，但對S期作用強期作用強于于G1和和G2期。期。（四）、拓撲異構酶抑制劑（四）、拓撲異構酶抑制劑2.拓撲異構酶拓撲異構酶II抑制藥抑制藥鬼臼毒素衍生物：依托泊苷，替尼泊苷鬼臼毒素衍生物：依托泊苷，替尼泊苷 與拓撲異構酶與拓撲異構酶II結合，使斷裂的結合，使斷裂的DNA雙鏈雙鏈不可重新連接，干擾不可重新連接，干擾DNA結構和功能。結構和功能。 細胞周期非特異性藥物，主要作用于細胞周期非特異性藥物，主要作用于S期

14、期和和G2期細胞。期細胞。三、干擾轉錄過程和阻止三、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物合成的藥物 可嵌入可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉錄過程，堿基對之間，干擾轉錄過程，阻止阻止mRNA的合成，屬于的合成，屬于DNA嵌入劑。嵌入劑。三、干擾轉錄過程和阻止三、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物合成的藥物 放線菌素放線菌素 能嵌入到能嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基之間，與胞嘧啶堿基之間，與DNA結合成復合體，結合成復合體，阻礙阻礙RNA多聚酶的功能，阻止多聚酶的功能，阻止RNA特別是特別是mRNA的合成。的合成。 細胞周期非特異性藥物，但對細胞周期非特異性藥物，但

15、對G1期作用期作用較強較強三、干擾轉錄過程和阻止三、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物合成的藥物 多柔比星（多柔比星（doxorubicin，阿霉素），阿霉素） 嵌入嵌入DNA堿基對之間，并緊密結合到堿基對之間，并緊密結合到DNA上，阻止上，阻止RNA轉錄過程，抑制轉錄過程，抑制RNA合合成，也能阻止成，也能阻止DNA復制。復制。 細胞周期非特異性藥物，細胞周期非特異性藥物，S期細胞更敏期細胞更敏感。感。Indomethacin和和SC-236增強阿霉素細胞毒作用增強阿霉素細胞毒作用Yu L, et al. Mol Pharmacol,2009,75:1364-73四、抑制蛋白質合成與功能的藥

16、物四、抑制蛋白質合成與功能的藥物 1.微管蛋白活性抑制劑微管蛋白活性抑制劑 2.干擾核蛋白體功能的藥物干擾核蛋白體功能的藥物 3.影響氨基酸供應的藥物影響氨基酸供應的藥物 四、抑制蛋白質合成與功能的藥物四、抑制蛋白質合成與功能的藥物 1.微管蛋白活性抑制劑微管蛋白活性抑制劑 微管是存在于所有真核細胞細胞質中由微管是存在于所有真核細胞細胞質中由微管蛋白裝配成的長管狀細胞器結構，是微管蛋白裝配成的長管狀細胞器結構，是細胞質骨架體系的主體成分之一，對于維細胞質骨架體系的主體成分之一，對于維持細胞正常形態(tài)和有絲分裂期染色體的形持細胞正常形態(tài)和有絲分裂期染色體的形成具有非常重要的作用。成具有非常重要的作

17、用。四、抑制蛋白質合成與功能的藥物四、抑制蛋白質合成與功能的藥物 1.微管蛋白活性抑制劑微管蛋白活性抑制劑 長春堿類長春堿類 生物堿：長春堿，長春新堿生物堿：長春堿，長春新堿 半合成：長春地辛，長春瑞濱半合成：長春地辛，長春瑞濱四、抑制蛋白質合成與功能的藥物四、抑制蛋白質合成與功能的藥物 1.微管蛋白活性抑制劑微管蛋白活性抑制劑 長春堿類長春堿類 與微管蛋白結合，抑制微管聚合，從而與微管蛋白結合，抑制微管聚合，從而使紡錘體不能形成，細胞有絲分裂停止于使紡錘體不能形成，細胞有絲分裂停止于中期。中期。 細胞周期特異性藥物，主要作用于細胞周期特異性藥物，主要作用于期期細胞。細胞。四、抑制蛋白質合成與

18、功能的藥物四、抑制蛋白質合成與功能的藥物 1.微管蛋白活性抑制劑微管蛋白活性抑制劑紫杉醇類：紫杉醇，紫衫特爾紫杉醇類：紫杉醇，紫衫特爾 促進微管聚合，同時抑制微管的解聚，促進微管聚合，同時抑制微管的解聚，從而使紡錘體失去正常功能，細胞有絲分從而使紡錘體失去正常功能，細胞有絲分裂停止。裂停止。對卵巢癌和乳腺癌有獨特的療效對卵巢癌和乳腺癌有獨特的療效A woman being treated with docetaxel chemotherapy for breast cancer. Cold mittens and wine coolers are placed on her hands and

19、 feet to prevent deleterious effects on the nails. Similar strategies can be used to prevent hair loss.四、抑制蛋白質合成與功能的藥物四、抑制蛋白質合成與功能的藥物 2.干擾核蛋白體功能的藥物干擾核蛋白體功能的藥物 三尖杉生物堿，高三尖杉酯堿三尖杉生物堿，高三尖杉酯堿 抑制蛋白質合成的起始階段，并使核蛋抑制蛋白質合成的起始階段，并使核蛋白體分解，釋放新生肽鏈，對白體分解，釋放新生肽鏈，對mRNA或或tRNA與核蛋白體的結合無抑制作用與核蛋白體的結合無抑制作用四、抑制蛋白質合成與功能的藥物四、抑

20、制蛋白質合成與功能的藥物 3.影響氨基酸供應的藥物影響氨基酸供應的藥物 L-門冬酰胺酶門冬酰胺酶 L-門冬酰胺酶可將血清門冬酰胺水解而門冬酰胺酶可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細胞缺乏門冬酰胺供應。使腫瘤細胞缺乏門冬酰胺供應。第三節(jié)第三節(jié) 非細胞毒類抗腫瘤藥非細胞毒類抗腫瘤藥非細胞毒類抗腫瘤藥非細胞毒類抗腫瘤藥一、調節(jié)體內激素平衡藥物一、調節(jié)體內激素平衡藥物二、分子靶向藥物二、分子靶向藥物（一）單克隆抗體（一）單克隆抗體（二）小分子化合物類（二）小分子化合物類（三）其他（三）其他一、調節(jié)體內激素平衡藥物一、調節(jié)體內激素平衡藥物雌激素雌激素 乙烯雌酚乙烯雌酚通過抑制下丘腦及腦垂體、減少腦垂體促通過抑

21、制下丘腦及腦垂體、減少腦垂體促間質細胞激素的分泌，從而使來源于睪丸間質細胞激素的分泌，從而使來源于睪丸間質細胞與腎上腺皮質的雄激素分泌減少，間質細胞與腎上腺皮質的雄激素分泌減少，也可直接對抗雄激素促進前列腺組織生長也可直接對抗雄激素促進前列腺組織生長發(fā)育的作用，對前列腺癌有效。發(fā)育的作用，對前列腺癌有效。還用于治療絕經(jīng)期乳腺癌。還用于治療絕經(jīng)期乳腺癌。雄激素雄激素二甲基睪丸酮、丙酸睪丸酮、氟羥甲酮二甲基睪丸酮、丙酸睪丸酮、氟羥甲酮抑制腦垂體前葉分泌促卵泡激素，使卵巢抑制腦垂體前葉分泌促卵泡激素，使卵巢分泌雌激素減少，并可對抗雌激素作用，分泌雌激素減少，并可對抗雌激素作用，雄激素對晚期乳腺癌，尤

22、其是骨轉移者療雄激素對晚期乳腺癌，尤其是骨轉移者療效佳。效佳。甲羥孕酮酯甲羥孕酮酯合成的黃體酮衍生物合成的黃體酮衍生物主要用于腎癌、乳腺癌、子宮內膜癌，并主要用于腎癌、乳腺癌、子宮內膜癌，并可增強患者的食欲，改善一般狀態(tài)?？稍鰪娀颊叩氖秤?，改善一般狀態(tài)。糖皮質激素類糖皮質激素類潑尼松、潑尼松龍潑尼松、潑尼松龍作用于淋巴組織，能誘導淋巴細胞溶解。作用于淋巴組織，能誘導淋巴細胞溶解。主要用于急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴主要用于急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病。與其他抗腫瘤瘤、慢性淋巴細胞白血病。與其他抗腫瘤藥物合用治療霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤。藥物合用治療霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤

23、。對其他惡性腫瘤無效。對其他惡性腫瘤無效。二、分子靶向藥物二、分子靶向藥物1.作用于細胞膜分化相關抗原的單克隆抗體作用于細胞膜分化相關抗原的單克隆抗體利妥昔單抗（美羅華）利妥昔單抗（美羅華）針對針對CD20抗原的人鼠嵌合的單克隆抗體抗原的人鼠嵌合的單克隆抗體與跨膜的與跨膜的CD20抗原特異結合，引起抗原特異結合，引起B(yǎng)細胞細胞溶解，從而抑制溶解，從而抑制B細胞增殖，誘導成熟的細胞增殖，誘導成熟的B細胞凋亡。細胞凋亡。替伊莫單抗替伊莫單抗攜帶放射性同位素攜帶放射性同位素90Y（釔）（釔）的鼠源性抗的鼠源性抗CD20單克隆抗體單克隆抗體托西莫單抗托西莫單抗131I標記的抗標記的抗CD20鼠單克隆抗

24、鼠單克隆抗體體（一）、單克隆抗體類（一）、單克隆抗體類2.作用于表皮生長因子的單克隆抗體作用于表皮生長因子的單克隆抗體曲妥珠單抗曲妥珠單抗人源化的單克隆抗體人源化的單克隆抗體高選擇性的結合到人表皮生長因子受體高選擇性的結合到人表皮生長因子受體HER-2的細胞外區(qū)域，抑制的細胞外區(qū)域，抑制HER2過度表達過度表達的腫瘤細胞增殖。的腫瘤細胞增殖。單用或與紫杉醇聯(lián)合治療單用或與紫杉醇聯(lián)合治療HER-2高表達的轉高表達的轉移性乳腺癌。移性乳腺癌。3.作用于血管內皮細胞生長因子的單克隆抗作用于血管內皮細胞生長因子的單克隆抗體體貝伐珠單抗貝伐珠單抗重組人源化單抗，選擇性與人血管內皮生長重組人源化單抗，選擇

25、性與人血管內皮生長因子（因子（VEGF）結合，阻礙）結合，阻礙VEGF與其位于與其位于腫瘤血管內皮細胞上的受體結合，抑制腫瘤腫瘤血管內皮細胞上的受體結合，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長。血管生成，從而抑制腫瘤生長。1.單靶點的抗腫瘤小分子化合物單靶點的抗腫瘤小分子化合物伊馬替尼、達沙替尼和尼羅替尼伊馬替尼、達沙替尼和尼羅替尼蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶Bcr-Abl抑制劑。與抑制劑。與Abl酪酪氨酸激酶氨酸激酶ATP結合位點結合，抑制激酶活性，結合位點結合，抑制激酶活性，阻止阻止Bcr-Abl陽性細胞的增殖并誘導細胞凋陽性細胞的增殖并誘導細胞凋亡。亡。（二）、小分子化合物類（二）、小分子化合物類2.多靶點的抗腫瘤小分子化合物多靶點的抗腫瘤小分子化合物索拉非尼（多吉美）索拉非尼（多吉美）血管內皮生長因子受體（血管內皮生長因子受體（VEGFR）1、2、3阻斷劑，也可抑制血小板衍生生長因子受阻斷劑，也可抑制血小板衍生生長因子受體（體（PDGFR）、）、Raf、Flt3和和c-Kit介導的介導的信號轉導。一方面通過阻斷信號轉導。一方面通過阻斷Raf-MAPK-E