抗變態(tài)反應藥物臨床應用

1、抗變態(tài)反應藥物臨床應用抗變態(tài)反應藥物臨床應用主主 編編 李李 俊俊第二十八章 抗變態(tài)反應藥物的臨床應用 3第1節(jié) 概述 變態(tài)反應的類型 變態(tài)反應的發(fā)生機制 第2節(jié) 抗變態(tài)反應藥物的臨床應用 抗組胺藥 白三烯受體拮抗劑 肥大細胞膜穩(wěn)定劑 糖皮質激素 鈣劑 目 錄4 變態(tài)反應（allergy）是指人體與抗原物質接觸后發(fā)生的異常免疫反應，常導致生理功能紊亂或組織損傷。多數(shù)變態(tài)反應具有發(fā)作性、反復性、可逆性、特應性和間歇性等共同特征。在各種變態(tài)反應性疾患中，以過敏性皮膚病、支氣管哮喘、食物藥物過敏較為多見。 第1節(jié) 概述5類型反應成分靶部位常見臨床疾?。ㄋ侔l(fā)型）IgEIgG4呼吸道、皮膚、腸道、胃支氣

2、管哮喘、過敏性鼻炎、藥物過敏癥、食物過敏癥（細胞毒型）IgMIgG紅細胞、白細胞、血小板溶血性貧血、輸血反應、粒細胞減少癥、血小板減少性紫癜、肺、腎綜合征（免疫復合物型）IgG細胞核、腎、關節(jié)血管SLE、慢性腎小球腎炎、類風濕性關節(jié)炎、脈管炎（遲發(fā)型）T細胞皮膚、腎、中樞神經系統(tǒng)、甲狀腺接觸性皮炎、結核病、甲狀腺炎、移植排斥反應、變態(tài)反應性腦脊髓膜炎 變態(tài)反應的分類及常見臨床疾病 6 變態(tài)反應的發(fā)生機制 型變態(tài)反應,即速發(fā)型過敏反應，是指已致敏的機體當再次接觸該抗原后立即（數(shù)分鐘以內）發(fā)生局部或全身反應。速發(fā)型過敏反應是因為IgE分子的FC端易與嗜堿性粒細胞和肥大細胞膜上的FC受體結合，使細胞

3、致敏。 7 變態(tài)反應的發(fā)生機制 型變態(tài)反應，也稱細胞毒型（cytotoxic type），是抗體（IgG，IgM）直接作用于相應細胞或組織上的抗原，在補體、巨噬細胞和K細胞參與下，造成損傷的反應。 1.依賴抗體的補體介導的細胞毒作用 2.抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用 3.抗體介導的細胞功能異常8 型變態(tài)反應是抗原進入機體與體內的相應抗體（IgG，IgM）結合，形成免疫復合物在血管壁或組織中沉著，激活補體、血小板和炎癥免疫細胞，產生炎癥反應，并造成組織損傷。 型變態(tài)反應，也稱遲發(fā)型（delayed type）變態(tài)反應，是機體接受抗原刺激2448h后，由致敏T淋巴細胞與抗原特異的反應而引起的組

4、織損傷。 變態(tài)反應的發(fā)生機制9 一、抗組胺藥 組胺系內源性物質，在肥大細胞中和嗜堿性粒細胞中合成、貯存，在多種刺激下釋放，與受體結合后激活受體產生多種效應。內源性組胺與過敏反應及潰瘍病有密切關系，是型過敏反應的重要介質之一。組胺受體可分為H1、H2和H3三種受體亞型。 第2節(jié) 抗變態(tài)反應藥物的臨床應用 10（一）第一代抗組胺的藥物 乙醇胺類 (苯海拉明)丙胺類(氯苯那敏)乙二胺類羥嗪(異丙嗪)吩噻嗪類第一代抗組胺的藥物：11 【藥理作用與機制】 經典的H1受體阻斷藥與組胺競爭靶細胞上的H1受體而發(fā)揮抗組胺作用，其主要藥理作用： 抑制血管滲出和減少組織水腫； 抑制平滑肌收縮，從而拮抗組胺引起的支

5、氣管、胃腸道等平滑肌收縮，以及毛細血管擴張和通透性增加。此外還有抗膽堿、止痛、麻醉作用。它們的抗組胺作用基本相似，唯作用強度與長短有別。 （一）第一代抗組胺的藥物12【體內過程】 本類藥物口服吸收良好，23h達血藥峰濃度，作用一般持續(xù)46h，少數(shù)較持久。在體內廣泛分布。大部分在肝內代謝，以原形經腎排泄極少；兒童對本類藥物的消除速度較成人快；嚴重肝病患者可減慢消除。本類藥物還可誘導肝藥酶，由此促進自身代謝。（一）第一代抗組胺的藥物13 【臨床應用及評價】 本類藥物對以組胺釋放為主的皮膚黏膜的型變態(tài)反應疾病，如蕁麻疹、過敏性濕疹、過敏性藥疹、眼結膜炎和血管神經性水腫等療效較好；在呼吸道過敏中治療過

6、敏性鼻炎及花粉性鼻炎的效果要比支氣管哮喘為佳。對、型變態(tài)反應性疾病也有一定的療效。（一）第一代抗組胺的藥物14【臨床常用藥】 特非那定阿司咪唑西替利嗪氯雷他定左卡巴斯汀 （二）第二代抗組胺的藥物15【不良反應與防治】 該類藥物不良反應較輕，且往往在用藥過程中消失。服用經典H1受體阻斷藥常見的不良反應有嗜睡、頭暈、乏力等中樞抑制現(xiàn)象，故用藥期間應避免駕駛車、船及高空作業(yè)等。其次是口干、厭食、上腹部不適等消化道反應。第二代抗組胺藥，在一部分患者中還有一定困倦感，少數(shù)患者還有輕微口干感。對心肌的毒性作用，是近年來引人關注的問題。 （二）第二代抗組胺的藥物16（三）第三代抗組胺藥【藥理作用與機制】 本

7、品不通過血-腦脊液屏障?？梢种泼舾须嗍笠蚩乖T發(fā)的支氣管痙攣，顯著減少人體結合膜上皮細胞間黏附分子（ICAM-1）的基礎表達，增強內皮/上皮黏附分子的表達，從而導致白細胞向炎癥組織的趨化，同時減少成纖維細胞系釋放白介素-6。17（三）第三代抗組胺藥【不良反應與防治】 不良反應尤其是心臟的毒性作用發(fā)生率低。人體致心律失常試驗表明，其阻滯鉀通道所需濃度是特非那定的500倍，這是非索非那定心臟毒性很低的主要原因。18二、白三烯受體拮抗劑 除組胺外，近年來的研究表明白三烯在過敏反應的發(fā)生中起著非常重要的作用。兩種介質的不同之處在于： 組胺是預先合成并貯存于肥大細胞的顆粒中； 白三烯是在肥大細胞激活后新

8、合成。19【體內過程】 口服吸收良好，血藥濃度達峰時間約為3h，但服藥2h可產生明顯的首劑效應。血漿蛋白結合率為99%。本品主要在肝臟代謝，消除半衰期約為10h。主要經糞便排泄，經尿排泄僅為口服劑量的10%。扎魯司特（zafirlukast）20【藥理作用與機制】 扎魯司特選擇性拮抗白三烯D4和E4受體?？捎行ьA防白三烯所引起的血管通透性增加、氣道水腫和支氣管平滑肌的收縮，抑制嗜酸粒細胞、淋巴細胞和組織細胞的浸潤，減少因肺泡巨噬細胞刺激所產生的過氧化物，但不影響前列腺素、血栓素、膽堿和組胺受體。治療后可達到減輕氣管收縮、氣道炎癥的作用，從而緩解哮喘癥狀，減少哮喘發(fā)作，改善肺功能。扎魯司特（za

9、firlukast）21三、肥大細胞膜穩(wěn)定劑 肥大細胞脫顆粒是過敏反應的最重要環(huán)節(jié)。當過敏原再次進入致敏者體內，可與兩個或以上的IgE分子結合，發(fā)生橋聯(lián)反應，觸發(fā)肥大細胞膜上一系列生化反應。此時鈣離子向肥大細胞內流動，觸發(fā)一系列酶促反應。22 【體內過程】 口服吸收約1，一般采用粉末吸入劑或溶液氣霧劑吸入療法。干粉噴霧給藥，5080沉著口腔和咽部，僅8經肺以及胃腸道進入血液中。肺中吸收迅速，吸入1520min后可達血藥峰濃度，t1/2為11.5h。由于在胃腸道吸收極少，口服或灌腸可在胃腸道內維持較高濃度發(fā)揮良好的局部抗過敏作用。 色甘酸鈉（sodium cromoglicate）23【臨床應用

10、及評價】 色甘酸鈉的粉霧吸入主要用于預防過敏性支氣管哮喘的發(fā)作，療效顯著，可明顯改善主觀癥狀。 色甘酸鈉（sodium cromoglicate）24 【藥理作用與機制】 本品為雙色酮類，能穩(wěn)定肥大細胞的細胞膜，阻止肥大細胞脫顆粒，從而抑制組胺、5-羥色胺慢反應物質以及白三烯等炎癥介質的釋放，進而阻抑這些炎癥介質對組織的不良作用。其作用具有組織專一性，只對肺組織中的肥大細胞有阻釋作用，對皮膚的肥大細胞無作用。色甘酸鈉（sodium cromoglicate）25 【藥理作用與機制】 色甘酸鈉抗變態(tài)反應作用機制可能與下列作用有關：抑制細胞內環(huán)磷腺苷磷酸二酯酶，致使細胞內環(huán)磷腺苷（cAMP）的濃度

11、增加，阻止鈣離子轉運進入肥大細胞內，從而穩(wěn)定肥大細胞膜，阻止過敏介質的釋放；直接抑制引起支氣管痙攣的某些反射；色甘酸鈉（sodium cromoglicate）26 【藥理作用與機制】 色甘酸鈉抗變態(tài)反應作用機制可能與下列作用有關：抑制嗜酸性粒細胞等炎癥細胞的激活，降低支氣管的高反應性，從而保護由不同刺激誘發(fā)的氣道痙攣性收縮。【不良反應與防治】 色甘酸鈉是較安全的藥物，副作用少而輕，主要是咽喉部不適或水腫，胸部緊迫感及惡心。色甘酸鈉（sodium cromoglicate）27【體內過程】 本品口服后經胃腸道可迅速完全吸收，34h達血藥濃度峰值，消除半衰期為1h?！九R床應用及評價】 酮替芬可抑

12、制抗原、組胺、阿司匹林和運動誘發(fā)的氣管通道痙攣，防治支氣管哮喘。因此，適用于多種類型的支氣管哮喘，尤其對過敏性哮喘療效顯著。酮替芬（ketotifen）28【藥理作用與機制】 新的抗變態(tài)反應藥物。其特點是兼具有很強的組胺H1受體阻斷作用和抑制過敏反應介質釋放的作用?？菇M胺作用較氯苯那敏強約10倍，且具長效。本品不僅可作用于呼吸道的肥大細胞，對于皮膚肥大細胞也有作用。另一方面，不僅抑制支氣管周圍黏膜下肥大細胞釋放組胺、慢反應物質，而且也抑制血液中嗜酸性粒細胞釋放組胺、慢反應物質等產生很強的抗過敏作用，較色甘酸鈉強。酮替芬（ketotifen）29 【不良反應與防治】 不良反應有嗜睡、頭暈、口干等

13、，往往在數(shù)日后自行減輕或消失。個別患者服藥后出現(xiàn)皮疹、局部皮膚水腫等過敏癥狀。 【藥物相互作用】 與抗組胺藥物有一定的協(xié)同作用；與激素合用可減少激素的用量；可增加阿托品等藥物的不良反應；與其他中樞神經系統(tǒng)抑制藥合用，可增強中樞抑制作用。酮替芬（ketotifen）30四、糖皮質激素糖皮質激素（glucocorticosteroids） 是臨床常用的抗變態(tài)反應藥。幾乎對于任何類型的變態(tài)反應性疾患，糖皮質激素治療均有效。 31四、糖皮質激素【藥理作用與機制】 1.抗炎作用 皮質激素抗炎作用的基本機制在于糖皮質激素（GCS）與靶細胞漿內的糖皮質激素受體（G-R）相結合后影響了參與炎癥的一些基因轉錄而

14、產生抗炎效應。32【藥理作用與機制】 2.免疫抑制作用 治療量的糖皮質激素能抑制巨噬細胞對抗原的吞噬，處理與遞呈作用，抑制激活巨噬細胞產生IL-1，還可抑制T細胞產生IL-2，抑制IFN對巨噬細胞的作用。還可抑制補體蛋白的合成與分泌。小劑量糖皮質激素主要抑制細胞免疫；大劑量則能抑制由B細胞轉化成漿細胞的過程，使抗體生成減少，降低血清IgG與IgA的水平，干擾體液免疫。四、糖皮質激素33【藥理作用與機制】 3.抑制花生四烯酸代謝 通過抑制環(huán)氧酶和脂氧酶，減少白三烯與前列腺素的合成，從而具有抗炎、抗過敏作用。四、糖皮質激素34 【臨床應用及評價】 糖皮質激素廣泛用于治療各種變態(tài)反應性疾病，如過敏性皮炎、血清病、頑固性蕁麻疹、過敏性休克、嚴重輸血反應、血小板減少性紫癜、接觸性皮炎、血管神經性水腫、重癥支氣管哮喘等。 四、糖皮質激素35【不良反應與防治】 由于用量小，副作用輕微。少數(shù)患者于長期吸藥后可出現(xiàn)口腔或咽喉部念珠菌感染。用藥后口腔清水含漱，可防止此類不良反應發(fā)生。四、糖皮質激素36五、鈣劑 主要有葡萄糖酸鈣、氯化鈣、乳酸鈣、門冬氨酸鈣等?！舅幚碜饔门c機制】 鈣劑能增加毛細血管的致密度，降低通透性，從而減少滲出，并對抗體的形成具有重要作用，減輕或緩解過敏癥狀。此外，門冬氨酸系一種離子傳遞體，具有選擇性定向傳遞作用。37【臨床應用及評價】 通常采用靜脈注射，奏