抗變態(tài)反應(yīng)藥物臨床應(yīng)用

1、抗變態(tài)反應(yīng)藥物臨床應(yīng)用抗變態(tài)反應(yīng)藥物臨床應(yīng)用主主 編編 李李 俊俊第二十八章 抗變態(tài)反應(yīng)藥物的臨床應(yīng)用 3第1節(jié) 概述 變態(tài)反應(yīng)的類型 變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制 第2節(jié) 抗變態(tài)反應(yīng)藥物的臨床應(yīng)用 抗組胺藥 白三烯受體拮抗劑 肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑 糖皮質(zhì)激素 鈣劑 目 錄4 變態(tài)反應(yīng)（allergy）是指人體與抗原物質(zhì)接觸后發(fā)生的異常免疫反應(yīng)，常導(dǎo)致生理功能紊亂或組織損傷。多數(shù)變態(tài)反應(yīng)具有發(fā)作性、反復(fù)性、可逆性、特應(yīng)性和間歇性等共同特征。在各種變態(tài)反應(yīng)性疾患中，以過(guò)敏性皮膚病、支氣管哮喘、食物藥物過(guò)敏較為多見(jiàn)。 第1節(jié) 概述5類型反應(yīng)成分靶部位常見(jiàn)臨床疾?。ㄋ侔l(fā)型）IgEIgG4呼吸道、皮膚、腸道、胃支氣

2、管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、藥物過(guò)敏癥、食物過(guò)敏癥（細(xì)胞毒型）IgMIgG紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板溶血性貧血、輸血反應(yīng)、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少性紫癜、肺、腎綜合征（免疫復(fù)合物型）IgG細(xì)胞核、腎、關(guān)節(jié)血管SLE、慢性腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脈管炎（遲發(fā)型）T細(xì)胞皮膚、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、甲狀腺接觸性皮炎、結(jié)核病、甲狀腺炎、移植排斥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓膜炎 變態(tài)反應(yīng)的分類及常見(jiàn)臨床疾病 6 變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制 型變態(tài)反應(yīng),即速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，是指已致敏的機(jī)體當(dāng)再次接觸該抗原后立即（數(shù)分鐘以內(nèi)）發(fā)生局部或全身反應(yīng)。速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)是因?yàn)镮gE分子的FC端易與嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞膜上的FC受體結(jié)合，使細(xì)胞

3、致敏。 7 變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制 型變態(tài)反應(yīng)，也稱細(xì)胞毒型（cytotoxic type），是抗體（IgG，IgM）直接作用于相應(yīng)細(xì)胞或組織上的抗原，在補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞和K細(xì)胞參與下，造成損傷的反應(yīng)。 1.依賴抗體的補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用 2.抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用 3.抗體介導(dǎo)的細(xì)胞功能異常8 型變態(tài)反應(yīng)是抗原進(jìn)入機(jī)體與體內(nèi)的相應(yīng)抗體（IgG，IgM）結(jié)合，形成免疫復(fù)合物在血管壁或組織中沉著，激活補(bǔ)體、血小板和炎癥免疫細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，并造成組織損傷。 型變態(tài)反應(yīng)，也稱遲發(fā)型（delayed type）變態(tài)反應(yīng)，是機(jī)體接受抗原刺激2448h后，由致敏T淋巴細(xì)胞與抗原特異的反應(yīng)而引起的組

4、織損傷。 變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制9 一、抗組胺藥 組胺系內(nèi)源性物質(zhì)，在肥大細(xì)胞中和嗜堿性粒細(xì)胞中合成、貯存，在多種刺激下釋放，與受體結(jié)合后激活受體產(chǎn)生多種效應(yīng)。內(nèi)源性組胺與過(guò)敏反應(yīng)及潰瘍病有密切關(guān)系，是型過(guò)敏反應(yīng)的重要介質(zhì)之一。組胺受體可分為H1、H2和H3三種受體亞型。 第2節(jié) 抗變態(tài)反應(yīng)藥物的臨床應(yīng)用 10（一）第一代抗組胺的藥物 乙醇胺類 (苯海拉明)丙胺類(氯苯那敏)乙二胺類羥嗪(異丙嗪)吩噻嗪類第一代抗組胺的藥物：11 【藥理作用與機(jī)制】 經(jīng)典的H1受體阻斷藥與組胺競(jìng)爭(zhēng)靶細(xì)胞上的H1受體而發(fā)揮抗組胺作用，其主要藥理作用： 抑制血管滲出和減少組織水腫； 抑制平滑肌收縮，從而拮抗組胺引起的支

5、氣管、胃腸道等平滑肌收縮，以及毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加。此外還有抗膽堿、止痛、麻醉作用。它們的抗組胺作用基本相似，唯作用強(qiáng)度與長(zhǎng)短有別。 （一）第一代抗組胺的藥物12【體內(nèi)過(guò)程】 本類藥物口服吸收良好，23h達(dá)血藥峰濃度，作用一般持續(xù)46h，少數(shù)較持久。在體內(nèi)廣泛分布。大部分在肝內(nèi)代謝，以原形經(jīng)腎排泄極少；兒童對(duì)本類藥物的消除速度較成人快；嚴(yán)重肝病患者可減慢消除。本類藥物還可誘導(dǎo)肝藥酶，由此促進(jìn)自身代謝。（一）第一代抗組胺的藥物13 【臨床應(yīng)用及評(píng)價(jià)】 本類藥物對(duì)以組胺釋放為主的皮膚黏膜的型變態(tài)反應(yīng)疾病，如蕁麻疹、過(guò)敏性濕疹、過(guò)敏性藥疹、眼結(jié)膜炎和血管神經(jīng)性水腫等療效較好；在呼吸道過(guò)敏中治療過(guò)

6、敏性鼻炎及花粉性鼻炎的效果要比支氣管哮喘為佳。對(duì)、型變態(tài)反應(yīng)性疾病也有一定的療效。（一）第一代抗組胺的藥物14【臨床常用藥】 特非那定阿司咪唑西替利嗪氯雷他定左卡巴斯汀 （二）第二代抗組胺的藥物15【不良反應(yīng)與防治】 該類藥物不良反應(yīng)較輕，且往往在用藥過(guò)程中消失。服用經(jīng)典H1受體阻斷藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)有嗜睡、頭暈、乏力等中樞抑制現(xiàn)象，故用藥期間應(yīng)避免駕駛車、船及高空作業(yè)等。其次是口干、厭食、上腹部不適等消化道反應(yīng)。第二代抗組胺藥，在一部分患者中還有一定困倦感，少數(shù)患者還有輕微口干感。對(duì)心肌的毒性作用，是近年來(lái)引人關(guān)注的問(wèn)題。 （二）第二代抗組胺的藥物16（三）第三代抗組胺藥【藥理作用與機(jī)制】 本

7、品不通過(guò)血-腦脊液屏障?？梢种泼舾须嗍笠蚩乖T發(fā)的支氣管痙攣，顯著減少人體結(jié)合膜上皮細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）的基礎(chǔ)表達(dá)，增強(qiáng)內(nèi)皮/上皮黏附分子的表達(dá)，從而導(dǎo)致白細(xì)胞向炎癥組織的趨化，同時(shí)減少成纖維細(xì)胞系釋放白介素-6。17（三）第三代抗組胺藥【不良反應(yīng)與防治】 不良反應(yīng)尤其是心臟的毒性作用發(fā)生率低。人體致心律失常試驗(yàn)表明，其阻滯鉀通道所需濃度是特非那定的500倍，這是非索非那定心臟毒性很低的主要原因。18二、白三烯受體拮抗劑 除組胺外，近年來(lái)的研究表明白三烯在過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生中起著非常重要的作用。兩種介質(zhì)的不同之處在于： 組胺是預(yù)先合成并貯存于肥大細(xì)胞的顆粒中； 白三烯是在肥大細(xì)胞激活后新

8、合成。19【體內(nèi)過(guò)程】 口服吸收良好，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間約為3h，但服藥2h可產(chǎn)生明顯的首劑效應(yīng)。血漿蛋白結(jié)合率為99%。本品主要在肝臟代謝，消除半衰期約為10h。主要經(jīng)糞便排泄，經(jīng)尿排泄僅為口服劑量的10%。扎魯司特（zafirlukast）20【藥理作用與機(jī)制】 扎魯司特選擇性拮抗白三烯D4和E4受體。可有效預(yù)防白三烯所引起的血管通透性增加、氣道水腫和支氣管平滑肌的收縮，抑制嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞的浸潤(rùn)，減少因肺泡巨噬細(xì)胞刺激所產(chǎn)生的過(guò)氧化物，但不影響前列腺素、血栓素、膽堿和組胺受體。治療后可達(dá)到減輕氣管收縮、氣道炎癥的作用，從而緩解哮喘癥狀，減少哮喘發(fā)作，改善肺功能。扎魯司特（za

9、firlukast）21三、肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑 肥大細(xì)胞脫顆粒是過(guò)敏反應(yīng)的最重要環(huán)節(jié)。當(dāng)過(guò)敏原再次進(jìn)入致敏者體內(nèi)，可與兩個(gè)或以上的IgE分子結(jié)合，發(fā)生橋聯(lián)反應(yīng)，觸發(fā)肥大細(xì)胞膜上一系列生化反應(yīng)。此時(shí)鈣離子向肥大細(xì)胞內(nèi)流動(dòng)，觸發(fā)一系列酶促反應(yīng)。22 【體內(nèi)過(guò)程】 口服吸收約1，一般采用粉末吸入劑或溶液氣霧劑吸入療法。干粉噴霧給藥，5080沉著口腔和咽部，僅8經(jīng)肺以及胃腸道進(jìn)入血液中。肺中吸收迅速，吸入1520min后可達(dá)血藥峰濃度，t1/2為11.5h。由于在胃腸道吸收極少，口服或灌腸可在胃腸道內(nèi)維持較高濃度發(fā)揮良好的局部抗過(guò)敏作用。 色甘酸鈉（sodium cromoglicate）23【臨床應(yīng)用

10、及評(píng)價(jià)】 色甘酸鈉的粉霧吸入主要用于預(yù)防過(guò)敏性支氣管哮喘的發(fā)作，療效顯著，可明顯改善主觀癥狀。 色甘酸鈉（sodium cromoglicate）24 【藥理作用與機(jī)制】 本品為雙色酮類，能穩(wěn)定肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜，阻止肥大細(xì)胞脫顆粒，從而抑制組胺、5-羥色胺慢反應(yīng)物質(zhì)以及白三烯等炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而阻抑這些炎癥介質(zhì)對(duì)組織的不良作用。其作用具有組織專一性，只對(duì)肺組織中的肥大細(xì)胞有阻釋作用，對(duì)皮膚的肥大細(xì)胞無(wú)作用。色甘酸鈉（sodium cromoglicate）25 【藥理作用與機(jī)制】 色甘酸鈉抗變態(tài)反應(yīng)作用機(jī)制可能與下列作用有關(guān)：抑制細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷磷酸二酯酶，致使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷（cAMP）的濃度

11、增加，阻止鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肥大細(xì)胞內(nèi)，從而穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，阻止過(guò)敏介質(zhì)的釋放；直接抑制引起支氣管痙攣的某些反射；色甘酸鈉（sodium cromoglicate）26 【藥理作用與機(jī)制】 色甘酸鈉抗變態(tài)反應(yīng)作用機(jī)制可能與下列作用有關(guān)：抑制嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的激活，降低支氣管的高反應(yīng)性，從而保護(hù)由不同刺激誘發(fā)的氣道痙攣性收縮?！静涣挤磻?yīng)與防治】 色甘酸鈉是較安全的藥物，副作用少而輕，主要是咽喉部不適或水腫，胸部緊迫感及惡心。色甘酸鈉（sodium cromoglicate）27【體內(nèi)過(guò)程】 本品口服后經(jīng)胃腸道可迅速完全吸收，34h達(dá)血藥濃度峰值，消除半衰期為1h。【臨床應(yīng)用及評(píng)價(jià)】 酮替芬可抑

12、制抗原、組胺、阿司匹林和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的氣管通道痙攣，防治支氣管哮喘。因此，適用于多種類型的支氣管哮喘，尤其對(duì)過(guò)敏性哮喘療效顯著。酮替芬（ketotifen）28【藥理作用與機(jī)制】 新的抗變態(tài)反應(yīng)藥物。其特點(diǎn)是兼具有很強(qiáng)的組胺H1受體阻斷作用和抑制過(guò)敏反應(yīng)介質(zhì)釋放的作用。抗組胺作用較氯苯那敏強(qiáng)約10倍，且具長(zhǎng)效。本品不僅可作用于呼吸道的肥大細(xì)胞，對(duì)于皮膚肥大細(xì)胞也有作用。另一方面，不僅抑制支氣管周圍黏膜下肥大細(xì)胞釋放組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)，而且也抑制血液中嗜酸性粒細(xì)胞釋放組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)等產(chǎn)生很強(qiáng)的抗過(guò)敏作用，較色甘酸鈉強(qiáng)。酮替芬（ketotifen）29 【不良反應(yīng)與防治】 不良反應(yīng)有嗜睡、頭暈、口干等

13、，往往在數(shù)日后自行減輕或消失。個(gè)別患者服藥后出現(xiàn)皮疹、局部皮膚水腫等過(guò)敏癥狀。 【藥物相互作用】 與抗組胺藥物有一定的協(xié)同作用；與激素合用可減少激素的用量；可增加阿托品等藥物的不良反應(yīng)；與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥合用，可增強(qiáng)中樞抑制作用。酮替芬（ketotifen）30四、糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素（glucocorticosteroids） 是臨床常用的抗變態(tài)反應(yīng)藥。幾乎對(duì)于任何類型的變態(tài)反應(yīng)性疾患，糖皮質(zhì)激素治療均有效。 31四、糖皮質(zhì)激素【藥理作用與機(jī)制】 1.抗炎作用 皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機(jī)制在于糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細(xì)胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（G-R）相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而

14、產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。32【藥理作用與機(jī)制】 2.免疫抑制作用 治療量的糖皮質(zhì)激素能抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬，處理與遞呈作用，抑制激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，還可抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，抑制IFN對(duì)巨噬細(xì)胞的作用。還可抑制補(bǔ)體蛋白的合成與分泌。小劑量糖皮質(zhì)激素主要抑制細(xì)胞免疫；大劑量則能抑制由B細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞的過(guò)程，使抗體生成減少，降低血清IgG與IgA的水平，干擾體液免疫。四、糖皮質(zhì)激素33【藥理作用與機(jī)制】 3.抑制花生四烯酸代謝 通過(guò)抑制環(huán)氧酶和脂氧酶，減少白三烯與前列腺素的合成，從而具有抗炎、抗過(guò)敏作用。四、糖皮質(zhì)激素34 【臨床應(yīng)用及評(píng)價(jià)】 糖皮質(zhì)激素廣泛用于治療各種變態(tài)反應(yīng)性疾病，如過(guò)敏性皮炎、血清病、頑固性蕁麻疹、過(guò)敏性休克、嚴(yán)重輸血反應(yīng)、血小板減少性紫癜、接觸性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、重癥支氣管哮喘等。 四、糖皮質(zhì)激素35【不良反應(yīng)與防治】 由于用量小，副作用輕微。少數(shù)患者于長(zhǎng)期吸藥后可出現(xiàn)口腔或咽喉部念珠菌感染。用藥后口腔清水含漱，可防止此類不良反應(yīng)發(fā)生。四、糖皮質(zhì)激素36五、鈣劑 主要有葡萄糖酸鈣、氯化鈣、乳酸鈣、門(mén)冬氨酸鈣等。【藥理作用與機(jī)制】 鈣劑能增加毛細(xì)血管的致密度，降低通透性，從而減少滲出，并對(duì)抗體的形成具有重要作用，減輕或緩解過(guò)敏癥狀。此外，門(mén)冬氨酸系一種離子傳遞體，具有選擇性定向傳遞作用。37【臨床應(yīng)用及評(píng)價(jià)】 通常采用靜脈注射，奏