小容量注射劑一車間生產(chǎn)線設(shè)備清潔風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上編號(hào)：STP-PRA-03-002 版本號(hào)：00小容量注射劑一車間生產(chǎn)線設(shè)備清潔風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告 起草人日期年 月 日會(huì) 審設(shè)備動(dòng)力處：日期年 月 日生產(chǎn)技術(shù)處：日期年 月 日質(zhì)量管理處：日期年 月 日批準(zhǔn)人日期年 月 日西安利君制藥有限責(zé)任公司1設(shè)備清潔質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的目的設(shè)備清潔主要的目的還是最大限度降低污染、防止污染或混淆，尤其對(duì)無(wú)菌制劑生產(chǎn)而言，保護(hù)產(chǎn)品免受環(huán)境危害，包括化學(xué)、物理、微生物和內(nèi)毒素危害，保證設(shè)備的潔凈，以及避免保存時(shí)二次污染等防止污染措施，是制藥企業(yè)的設(shè)備清潔的控制點(diǎn)。由于設(shè)備的潔凈程度直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性，而且由于所涉及的物料、清潔方

2、法選擇、檢測(cè)方法選擇、設(shè)備清洗維護(hù)不當(dāng)或防塵管理不當(dāng)，往往會(huì)改變?cè)O(shè)備的衛(wèi)生狀態(tài)，所以全面評(píng)估小容量注射劑一車間生產(chǎn)線關(guān)鍵設(shè)備清潔的清潔效果及清潔法規(guī)符合性，是確保后續(xù)產(chǎn)品中沒有帶入超過(guò)接受標(biāo)準(zhǔn)的污染物，避免產(chǎn)品的交叉污染，用藥安全的保障。2可接受的標(biāo)準(zhǔn)：符合現(xiàn)實(shí)性、可驗(yàn)證性、安全性。法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)1、 設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。2、 與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。3、 清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)

3、證4、 應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標(biāo)識(shí)的方法、保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長(zhǎng)的保存時(shí)限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對(duì)各類設(shè)備進(jìn)行清潔。5、 已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放。清潔分析方法驗(yàn)證接受標(biāo)準(zhǔn)已驗(yàn)證、并有文件支持，取樣方法高回收率取樣出殘留物，分析方法高密度檢查出殘留物限度設(shè)備清潔驗(yàn)證接受標(biāo)準(zhǔn)取樣操作、清潔操作等SOPS無(wú)偏差；在至少三個(gè)連續(xù)批次的產(chǎn)品的清洗結(jié)果在目標(biāo)設(shè)備中化學(xué)（如活性物質(zhì)，清潔劑）

4、、物理（如顆粒、鋁屑）、微生物及內(nèi)毒素殘留限度不超過(guò)接收標(biāo)準(zhǔn)。清潔驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)日常監(jiān)控，偏差回顧，變更控制人員培訓(xùn)接受標(biāo)準(zhǔn)操作人員經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，能夠按照規(guī)定操作規(guī)程清潔或檢查文件管理接受標(biāo)準(zhǔn)1、建立設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程，保存相應(yīng)的清潔操作記錄。2、已建立與清潔驗(yàn)證有關(guān)的文件和記錄，并有文件和記錄證明3. 評(píng)估小組成員及職責(zé)姓名職務(wù)所在部門職責(zé)范圍吳亞錄組長(zhǎng)質(zhì)量管理部對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)程度進(jìn)行決策，負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)其組織機(jī)構(gòu)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)，保證質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)界定、開展及審核，并保證提供足夠的資源。師兵蓮副組長(zhǎng)生產(chǎn)技術(shù)部確保設(shè)備按照清潔規(guī)程的要求進(jìn)行的驗(yàn)證活動(dòng)，在引入新設(shè)備時(shí)負(fù)責(zé)評(píng)估其對(duì)于清潔驗(yàn)證的影

5、響，確保在符合法規(guī)的前提下對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證和使用，確保系統(tǒng)的終端用戶/操作人員接受過(guò)相應(yīng)的培訓(xùn)；參與評(píng)估設(shè)備清潔驗(yàn)證的影響。王勃組員生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)實(shí)施驗(yàn)證活動(dòng)，按照規(guī)定的清潔規(guī)程要求進(jìn)行清潔操作，評(píng)估對(duì)其清潔驗(yàn)證的影響；參與評(píng)估設(shè)備清潔驗(yàn)證的影響。王洋洋組員生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)實(shí)施驗(yàn)證活動(dòng)，按照規(guī)定的清潔規(guī)程要求進(jìn)行清潔操作；參與評(píng)估對(duì)其清潔驗(yàn)證的影響。王亞平組員質(zhì)量管理部確保與清潔驗(yàn)證相關(guān)設(shè)備清洗規(guī)程的開發(fā)和批準(zhǔn)、分析方法驗(yàn)證、活性成份的計(jì)算和選擇等所有方案已經(jīng)批準(zhǔn)，以及監(jiān)督清潔過(guò)程的實(shí)施過(guò)程全部按照事先批準(zhǔn)的計(jì)劃進(jìn)行；參與評(píng)估設(shè)備清潔驗(yàn)證的影響。宮俊瑞組員質(zhì)量管理部驗(yàn)證項(xiàng)目和相關(guān)驗(yàn)證的準(zhǔn)備和監(jiān)督驗(yàn)

6、證活動(dòng)，按照驗(yàn)證計(jì)劃中的行為，對(duì)相關(guān)驗(yàn)證文件進(jìn)行審核；參與評(píng)估設(shè)備清潔驗(yàn)證的影響。朱麗娜組員質(zhì)量管理部準(zhǔn)備相關(guān)分析方案的驗(yàn)證草案和報(bào)告，確保按照相關(guān)的規(guī)程進(jìn)行分析方法的驗(yàn)證。4、參考文件藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)、中國(guó)藥典、無(wú)菌藥品GMP指南（2010版）、ICH：Q9、藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。5.術(shù)語(yǔ)：（1） 接收標(biāo)準(zhǔn)：可預(yù)計(jì)設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)可接收或拒收標(biāo)準(zhǔn)。（2）關(guān)鍵限值：也叫關(guān)鍵限度，是區(qū)分可以接受和不可以接受的標(biāo)準(zhǔn)值，是確保消除、控制產(chǎn)品安全危害或?qū)⑵浣档偷揭粋€(gè)可以接受的水平，分生物關(guān)鍵限值（微生物、無(wú)菌、內(nèi)毒素）、化學(xué)關(guān)鍵限值（活性物質(zhì)）、物理關(guān)鍵限值（肉眼可見物質(zhì)）。（3）關(guān)鍵操

7、作限值：是為了保證操作過(guò)程中避免偏離原有的操作標(biāo)準(zhǔn)，以避免偏離關(guān)鍵限值，以保證產(chǎn)品安全性。（4）風(fēng)險(xiǎn)分析：研究風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性及其所產(chǎn)生的后果和損失，是危險(xiǎn)概率與嚴(yán)重性兩個(gè)因素的組合。6、風(fēng)險(xiǎn)分析工具（1）危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）：是一個(gè)可識(shí)別和管理有關(guān)物理、化學(xué)和生物危害（包括微生物的污染）相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)工具，可保證產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性和安全性。有助于促進(jìn)對(duì)生產(chǎn)工藝關(guān)鍵點(diǎn)的監(jiān)控。（2）危害的操作性分析（HAZOP）：是分析設(shè)計(jì)和操作偏差的趨勢(shì)會(huì)導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生。（3）失效模式、影響和危害性分析（FMECA），是用來(lái)確定潛在的可能失敗模式及對(duì)結(jié)果或產(chǎn)品性能可能的影響，并將其后果的嚴(yán)重程度，

8、概率及可探測(cè)性結(jié)合用于識(shí)別薄弱環(huán)節(jié)、操作。（4）因果圖：用來(lái)表示質(zhì)量波動(dòng)特性與其潛在原因的關(guān)系，通常由人、機(jī)、料、法、環(huán)、檢測(cè)六個(gè)因素分析，進(jìn)行逐項(xiàng)研究找出影響因素。7. 危害的操作性分析（HAZOP）及失效（FMECA）等級(jí)劃分7.1風(fēng)險(xiǎn)因素標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)定7.1.1嚴(yán)重性（S）：主要針對(duì)患者使用失去風(fēng)險(xiǎn)保護(hù)的產(chǎn)品以后最嚴(yán)重的影響。嚴(yán)重評(píng)定等級(jí)表嚴(yán)重性(S)嚴(yán)重等級(jí)嚴(yán)重程度災(zāi)難性的4直接影響產(chǎn)品安全性，此風(fēng)險(xiǎn)對(duì)消費(fèi)者使用有不可接受風(fēng)險(xiǎn)，甚至死亡。危險(xiǎn)性的3直接影響產(chǎn)品安全性，此風(fēng)險(xiǎn)可能對(duì)消費(fèi)者造成身心健康危險(xiǎn)，可導(dǎo)致產(chǎn)品召回或退回；臨界的2接近接受標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)影響到產(chǎn)品使用安全性，但不會(huì)對(duì)用戶造成

9、太大危害。安全1對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響在接受標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)，不影響到用藥安全性。7.1.2危險(xiǎn)出現(xiàn)頻率（O）：測(cè)定風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性頻率（O）概率等級(jí)發(fā)生可能性情況經(jīng)常4連續(xù)/經(jīng)常發(fā)生1/400，根據(jù)確定的數(shù)據(jù)或是顯著性偏差的測(cè)定，幾乎可以肯定會(huì)失敗偶爾3有時(shí)發(fā)生1/400，偶爾失敗，可確定偏離原因，且有支持文件說(shuō)明很少2可能發(fā)生1/800，失敗的比例低，但沒有支持文件說(shuō)明沒有1可以假設(shè)不發(fā)生1/1000，失敗的比例低，并且有支持文件說(shuō)明7.1.3可測(cè)性（D）：在潛在風(fēng)險(xiǎn)造成危害前，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的可能性或者被監(jiān)測(cè)到：可測(cè)性（D）檢查等級(jí)檢測(cè)結(jié)果檢測(cè)情況極低4不能檢測(cè)到錯(cuò)誤幾乎確定不能失敗或在適當(dāng)?shù)牡胤經(jīng)]有控制低3

10、偶爾或者回顧時(shí)檢測(cè)到錯(cuò)誤不能發(fā)現(xiàn)失?。?0%中2采取其他控制方法或分析可檢測(cè)到錯(cuò)誤可能發(fā)現(xiàn)失敗：80%高1肉眼觀察到失敗，批準(zhǔn)的方法可檢測(cè)錯(cuò)誤。幾乎確定能發(fā)現(xiàn)或者發(fā)現(xiàn)失敗的極高可能性：99.9%7.2風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)7.2.1風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先系數(shù)(RPN)計(jì)算公式：RPN=SPD=嚴(yán)重性(S)×頻率(O)×探測(cè)性(D)。7.2.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)： 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先系數(shù)RPN風(fēng)險(xiǎn)水平描述RPN16或嚴(yán)重程度=4高風(fēng)險(xiǎn)水平此為不可接受風(fēng)險(xiǎn)。必須盡快采用控制措施，通過(guò)提高可檢測(cè)性及降低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性來(lái)降低最終風(fēng)險(xiǎn)水平。驗(yàn)證應(yīng)先集中于確認(rèn)已采用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。由嚴(yán)重程度為4導(dǎo)致的高風(fēng)險(xiǎn)水平，

11、必須將其降低至RPN最大等于8。8RPN16中等風(fēng)險(xiǎn)水平此風(fēng)險(xiǎn)要求采用控制措施，通過(guò)提高可檢測(cè)性及(或)降低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性來(lái)降低最終風(fēng)險(xiǎn)水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技術(shù)措施，但均應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。RPN7低風(fēng)險(xiǎn)水平此風(fēng)險(xiǎn)水平為可接受，無(wú)需采用額外的控制措施。8、設(shè)備清潔風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估范圍（驗(yàn)證前開發(fā)） 設(shè)備清洗風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)容：法規(guī)、清潔方法的開發(fā)和設(shè)計(jì)（包括清潔規(guī)程）、清潔分析方法，清潔驗(yàn)證的評(píng)估。8.1設(shè)備清潔與法規(guī)的符合性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估評(píng)估項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別點(diǎn)可能失敗的模式影響SODRPN驗(yàn)證活動(dòng)法規(guī)設(shè)備設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)URS不對(duì)，DQ未確認(rèn)，維護(hù)未到位，改造違規(guī)不便于操作、清潔、消毒、滅菌，不能降

12、低污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)5115（高）設(shè)備表面觀察清潔分析方法方法錯(cuò)誤不能正確如實(shí)分析殘留53115（高）取樣方法開發(fā)。清潔方法清潔方法未開發(fā)不適宜清潔，殘留保留53115（高）驗(yàn)證清潔規(guī)程清潔SOP不完善殘留保留555125（高）制定完善清潔SOP人員培訓(xùn)未培訓(xùn)操作不正確，清潔效果不佳53115（高）培訓(xùn)到位記錄記錄管理失敗，未記錄不能證明驗(yàn)證行為，不能追溯或回顧44116（高）記錄整個(gè)驗(yàn)證活動(dòng)8.2小容量注射劑一車間生產(chǎn)線設(shè)備評(píng)估8.2.1設(shè)備部位及接觸面積描述設(shè)備/系統(tǒng)名稱直接與藥品接觸衛(wèi)生情況與藥品影響所處級(jí)別可拆卸部分清潔方法管道盲管L/D2.0物料配制除菌過(guò)濾系統(tǒng)配液罐儲(chǔ)

13、液罐接觸直接影響C級(jí)罐體不可拆；過(guò)濾器可扎拆；部分管路不可拆CIP/SIP過(guò)濾器離線手動(dòng)清洗/脈動(dòng)滅菌小于過(guò)濾器管道灌封系統(tǒng)過(guò)濾器接觸直接影響B(tài)+A級(jí)可拆卸堿液浸泡、手動(dòng)清洗、組裝后脈動(dòng)滅菌小于管道接觸直接影響B(tài)+A級(jí)快接管路可拆卸離線清洗，組裝后脈動(dòng)滅菌小于灌裝零部件接觸直接影響O-RABS可拆卸手動(dòng)清洗脈動(dòng)滅菌無(wú)備注：設(shè)備清潔驗(yàn)證只針對(duì)衛(wèi)生情況直接影響到產(chǎn)品質(zhì)量的設(shè)備清潔驗(yàn)證活動(dòng)。8.2.2設(shè)備評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)核查表結(jié)合8.2.1設(shè)備評(píng)估，評(píng)估設(shè)備對(duì)清潔的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。評(píng)估項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別點(diǎn)可能失敗的模式影響SODRPN驗(yàn)證活動(dòng)設(shè)備的評(píng)估專屬性設(shè)備未區(qū)分產(chǎn)品交叉污染51525（高）此設(shè)備為專屬本類產(chǎn)品生產(chǎn)

14、材料URS要求不對(duì)與法規(guī)不符52220（高）肉眼觀察表面光滑度、清潔度及異常。關(guān)鍵組件拆卸情況設(shè)計(jì)不符殘留保留53115（高）區(qū)分不可拆卸及可拆卸清潔難洗部位未選擇難洗部位殘留保留53115（高）合適清洗方式，選擇最難洗位置取樣直接與藥品接觸的設(shè)備表面積未測(cè)量，計(jì)算有誤限度標(biāo)準(zhǔn)制定過(guò)低15210（中）盡可能正確表面積，制定合適限度限度標(biāo)準(zhǔn)制定過(guò)高，批準(zhǔn)清潔SOP，交叉污染53115（高）自動(dòng)系統(tǒng)指令失敗、設(shè)置、控制失敗滅菌失敗，微生物滋生52220（高）按照設(shè)備驗(yàn)證控制，時(shí)間、溫度、壓力等清洗輔助設(shè)備清洗不干凈微生物滋生、內(nèi)毒素保留52220（高）建議設(shè)計(jì)在線CIP/SIP；或者有壓力控制噴水

15、槍。8.3產(chǎn)品清潔劑（消毒劑、內(nèi)毒素去除溶液、滅菌設(shè)備）選擇評(píng)估8.3.1各種產(chǎn)品的性質(zhì)產(chǎn)品名稱活性成分在水中溶解度穩(wěn)定性備注氯化鉀注射液氯化鉀易溶穩(wěn)定均為普通小容量注射劑一車間制劑；共用設(shè)備。氯化鈉注射液氯化鈉易溶穩(wěn)定曲克蘆丁注射液曲克蘆丁易溶穩(wěn)定胞磷膽堿鈉注射液胞磷膽堿鈉易溶穩(wěn)定故小容量注射劑一車間車間生產(chǎn)線設(shè)備清潔劑選擇純化水，及注射用水，故無(wú)濃度要求，不做清潔劑資質(zhì)審計(jì)。8.3.2清潔劑對(duì)設(shè)備清潔的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表評(píng)估項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別點(diǎn)可能失敗的模式影響 SODRPN驗(yàn)證活動(dòng)清潔劑資質(zhì)無(wú)無(wú)1111（低）本廠提供水源質(zhì)量未檢驗(yàn)引入雜質(zhì)，干擾檢測(cè)53345（高）水質(zhì)檢測(cè)，空白對(duì)照溫度設(shè)置錯(cuò)誤或無(wú)要求

16、不能溶解殘留物55125（高）控制清潔劑溫度濃度（溶液量）計(jì)算錯(cuò)誤殘留保留55125（高）控制清洗溶液量（壓力、流速、時(shí)間、次數(shù)）8.3.3消毒劑（或內(nèi)毒素去除溶液）對(duì)設(shè)備清潔的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表評(píng)估項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別點(diǎn)可能失敗的模式影響SODRPN驗(yàn)證活動(dòng)消毒劑（或內(nèi)毒素去除溶液）資質(zhì)未審計(jì)質(zhì)量不合格5115（高）廠家資質(zhì)質(zhì)量未建議，無(wú)出廠報(bào)告引入雜質(zhì)，干擾檢測(cè)53345（高）出廠報(bào)告，及自廠檢驗(yàn)報(bào)告配制方法配制SOP不完善不能發(fā)揮消毒作用55125（高）完善配制方法并符合濃度濃度要求錯(cuò)誤不能充分殺死微生物55125（高）控制濃度用量計(jì)算有誤生物指標(biāo)超標(biāo)55125（高）控制消毒/浸泡溶液量（壓力、流速、時(shí)

17、間、次數(shù)）有效期保存過(guò)久，未處理生物指標(biāo)超標(biāo)52110（高）觀察有效期。污染防護(hù)措施錯(cuò)誤或無(wú)措施生物指標(biāo)超標(biāo)53115（高）觀察過(guò)濾器完整性、過(guò)濾孔徑；清洗（浸泡）、消毒保存時(shí)間8.3.4滅菌控制對(duì)設(shè)備清潔的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估評(píng)估項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別點(diǎn)可能失敗的模式影響SODRPN驗(yàn)證活動(dòng)滅菌工具設(shè)備確認(rèn)不合格或未確認(rèn)滅菌工藝失敗5115（高）已做設(shè)備確認(rèn)滅菌零部件選擇部分部件未滅菌無(wú)菌52110（高）可拆卸部分滅菌滅菌方式選擇設(shè)備或者方式錯(cuò)誤不能充分滅菌或去除內(nèi)毒素5115（高）脈動(dòng)滅菌干燥方式方式選擇不對(duì)滋生微生物5 115（高）脈動(dòng)滅菌柜選擇合適干燥程序溫度設(shè)置錯(cuò)誤不能充分殺死微生物5115（高）控制溫度

18、時(shí)間設(shè)置錯(cuò)誤不能充分殺死微生物5115（高）控制時(shí)間保護(hù)措施沒采取措施污染555125（高）密閉保存、A級(jí)保護(hù)8.4清潔分析方法對(duì)設(shè)備清潔的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估8.4.1方法驗(yàn)證對(duì)設(shè)備清潔的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估評(píng)估項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別點(diǎn)可能失敗的模式影響SODRPN驗(yàn)證活動(dòng)清潔分析方法取樣方法未驗(yàn)證，選擇方式錯(cuò)誤， 回收率不高，不能真實(shí)反映取樣殘留量5115（高）建議驗(yàn)證取樣點(diǎn)選擇錯(cuò)誤不能反映設(shè)備最難洗位置殘留情況52110（高）選擇最難洗位置取樣 分析方法儀器未確認(rèn)不能保證驗(yàn)證系統(tǒng)5115（高）建議做儀器確認(rèn)分析內(nèi)容及檢測(cè)內(nèi)容不全面或錯(cuò)誤限度制定不符5 115（高）建議參考藥品質(zhì)量分析指導(dǎo)原則溶液穩(wěn)定性不對(duì)性質(zhì)改變 525

19、50（高）在保存內(nèi)進(jìn)行測(cè)定人員操作失敗分析結(jié)果不可靠5115（高）建立完善的操作規(guī)程記錄驗(yàn)證活動(dòng)未記錄不能提供指導(dǎo)，追溯5115（高）保存記錄8.4.2取樣操作對(duì)設(shè)備清潔的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表評(píng)估項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別點(diǎn)可能失敗的模式影響 SODRPN驗(yàn)證活動(dòng)取樣方法取樣工具沒滅菌，不潔凈微生物，殘留增加52110（高）滅菌取樣溶劑選擇錯(cuò)誤不能溶解殘留物，腐蝕設(shè)備52110（高）選擇合適溶劑取樣操作操作錯(cuò)誤不能充分取樣，目標(biāo)未充分取樣52110（高）建立取樣SOP取樣轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移方式錯(cuò)誤、無(wú)轉(zhuǎn)移保護(hù)污染、破壞殘留物性質(zhì)52110（高）控制取樣送檢時(shí)間，轉(zhuǎn)移操作、設(shè)施取樣量計(jì)算錯(cuò)誤不能正確計(jì)算取樣面積或取樣容積，生物監(jiān)

20、測(cè)不夠52110（高）標(biāo)準(zhǔn)取樣卡取樣，計(jì)算取樣量8.5危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）評(píng)價(jià)設(shè)備清潔控制點(diǎn)8.5.1小容量注射劑一車間生產(chǎn)線設(shè)備清潔控制點(diǎn)設(shè)備名稱清潔關(guān)鍵限度關(guān)鍵控制點(diǎn)關(guān)鍵操作限值控制點(diǎn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響物料配制、除菌過(guò)濾系統(tǒng)配液罐儲(chǔ)液罐微生物限度、內(nèi)毒素、感觀消毒劑、清潔、消毒、滅菌、干燥水壓、滅菌壓力、流速、溫度、時(shí)間、水質(zhì)、頻次、擦拭力直接影響過(guò)濾器管道過(guò)濾器無(wú)菌、內(nèi)毒素、感觀浸泡液、清潔、消毒、滅菌、干燥、保存、使用次數(shù)水壓、滅菌壓力、流速、溫度、時(shí)間、水質(zhì)、頻次直接影響灌裝系統(tǒng)灌裝零部件無(wú)菌、內(nèi)毒素、感觀消毒劑、清潔、消毒、滅菌、干燥、保存、轉(zhuǎn)移、裝配水壓、滅菌壓力、流速

21、、溫度、時(shí)間、水質(zhì)、頻次、擦拭力直接影響過(guò)濾器管道8.5.2可操作性對(duì)設(shè)備清潔的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估評(píng)估項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別點(diǎn)可能失敗的模式影響SODRPN建議關(guān)鍵清潔時(shí)間生產(chǎn)后清潔前時(shí)間設(shè)備未能在設(shè)計(jì)時(shí)間內(nèi)進(jìn)行清潔交叉污染，微生物滋生 54120（高）建立設(shè)備待清潔的最長(zhǎng)時(shí)間關(guān)鍵消毒/滅菌時(shí)間清潔后消毒前/滅菌前保留時(shí)間設(shè)備未能在設(shè)計(jì)時(shí)間前進(jìn)行消毒/滅菌未干燥，微生物滋生54120（高）建議已清潔設(shè)備的清潔有效期 關(guān)鍵使用時(shí)間消毒/滅菌后使用前的保留時(shí)間設(shè)備未在設(shè)計(jì)時(shí)間內(nèi)使用消毒/滅菌失效，微生物滋生53115（高）建議已消毒/滅菌設(shè)備的最長(zhǎng)保留關(guān)鍵浸泡液浸泡時(shí)間過(guò)濾器未在設(shè)計(jì)時(shí)間內(nèi)處理內(nèi)毒素殘留53115（高

22、）建議選擇合格浸泡液、建立作用時(shí)間、及清洗方式配制（性質(zhì)、濃度、用量、方法）去除內(nèi)毒素不充分清洗清洗不足浸泡液進(jìn)入下工序，殘留引入過(guò)濾器使用次數(shù)過(guò)濾器使用次數(shù)多微生物滋生、內(nèi)毒素增加、殘留增加55125（高）驗(yàn)證過(guò)濾器使用次數(shù)。完好性清洗、浸泡、滅菌后破壞過(guò)濾器微生物進(jìn)入下個(gè)工序5115（高）完整性試驗(yàn)、過(guò)濾器驗(yàn)證干燥干燥方式及保存標(biāo)識(shí)設(shè)備未干燥，干燥后混淆微生物滋生，二次污染52110（高）建議制定設(shè)備清潔后干燥方式及干燥后保存措施，標(biāo)識(shí)。/使用前清潔設(shè)備未在使用前進(jìn)行預(yù)防性清洗污染53115（高）建議制定使用前設(shè)備清潔規(guī)程。關(guān)鍵清潔操作水壓/擦拭力不能充分去除殘留目標(biāo)產(chǎn)品殘留于設(shè)備，交叉污

23、染52110（高）建立清潔規(guī)程，規(guī)定清潔壓力、水溫、頻次、時(shí)間，培訓(xùn)到位，清潔方法能夠清潔整個(gè)內(nèi)表面水溫流速頻次時(shí)間清洗覆蓋面人員操作消毒劑配制濃度、用量、配制方法不對(duì)，選擇過(guò)期消毒劑未殺死微生物，污染54120（高）建立消毒劑配制SOP，培訓(xùn)到位，配制過(guò)程雙人復(fù)核消毒作用時(shí)間消毒不維持一定時(shí)間微生物沒殺死53115（高）將消毒作用時(shí)間納入清潔規(guī)程 無(wú)菌操作及意識(shí)二次污染已清潔設(shè)備二次污染53345（高）無(wú)菌操作培訓(xùn)滅菌操作方式選擇不對(duì)不能去除內(nèi)毒素521110（高）規(guī)定滅菌方式、時(shí)間、溫度時(shí)間時(shí)間設(shè)置不對(duì)滅菌時(shí)間不夠不能殺死微生物溫度溫度設(shè)置不對(duì)保護(hù)滅菌后保護(hù)措施保存方式不對(duì)二次污染5211

24、10（高）建議規(guī)定密閉容器/零件存放位置沒保護(hù)層流保護(hù)轉(zhuǎn)移時(shí)保護(hù)未保護(hù)二次污染521110（高）無(wú)菌轉(zhuǎn)移或?qū)恿鞅Ｗo(hù)裝配時(shí)保護(hù)設(shè)備零部件未受保護(hù)二次污染521110（高）無(wú)菌操作，層流保護(hù)8.6設(shè)備清潔風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估匯總8.6.1從人、機(jī)、物、法、環(huán)、測(cè)六因素分析小容量注射劑一車間生產(chǎn)線設(shè)備清潔影響因素消毒劑因素有盲管限度標(biāo)準(zhǔn)不對(duì)B+A級(jí)潔凈度不夠配制不對(duì)配制超有效期取樣方法驗(yàn)證不對(duì)質(zhì)量不合格 設(shè)備潔凈度不合格CIP、SIP涉及存在缺陷技能不足材料不光滑、平整、耐磨、易清潔不符合法規(guī)培訓(xùn)不到位人為因素設(shè)備設(shè)計(jì)因素SOP、標(biāo)準(zhǔn)因素環(huán)境因素 清潔失敗 （關(guān)鍵限度）超標(biāo)濃度不對(duì)檢測(cè)因素非清潔區(qū)取樣不對(duì)操作規(guī)

25、程不完善清潔分析方式開發(fā)不符設(shè)備驗(yàn)證不合格操作限度控制不過(guò)濾器使用次數(shù)過(guò)多過(guò)濾器完成性破壞8.6.2設(shè)備清潔風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估項(xiàng)目匯總 總結(jié)以上8.1至8.7.1各個(gè)部分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表，確定本企業(yè)小容量注射劑一車間生產(chǎn)設(shè)備清潔在驗(yàn)證實(shí)施前主要的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)及建議匯總于下表： 驗(yàn)證實(shí)施前設(shè)備清潔風(fēng)險(xiǎn)因素總匯風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別建議驗(yàn)證活動(dòng)法規(guī)高觀察與藥品直接接觸設(shè)備表面變化設(shè)備高選擇合適拆卸方式、裝配方式、選擇難洗部位清潔分析方法高取樣方法驗(yàn)證清潔規(guī)程高建立完善清潔SOP，規(guī)定各種關(guān)鍵時(shí)間控制，各種關(guān)鍵操作要求，各種保護(hù)措施要求，及清潔偏差規(guī)定人員操作高培訓(xùn)到位，重復(fù)清潔操作文件管理高驗(yàn)證控制，記錄一切驗(yàn)證活動(dòng)清潔驗(yàn)證維護(hù)高建立清潔驗(yàn)證回顧周期，日常監(jiān)