格列衛(wèi)與國產(chǎn)伊馬替尼幻燈

1、格列衛(wèi)格列衛(wèi) 生命承諾，值得信賴生命承諾，值得信賴目錄目錄 CML患者的治療需求 格列衛(wèi)一線治療CML-CP具有卓越的療效與安全性 保證藥物療效和安全性的基礎(chǔ)： 格列衛(wèi)的晶體形態(tài)優(yōu)勢 格列衛(wèi)不斷改善的高標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)流程 換用不合格仿制品會帶來嚴(yán)重風(fēng)險CML患者的治療需求患者的治療需求療效好、安全性佳、生活質(zhì)量高療效好、安全性佳、生活質(zhì)量高目錄目錄 CML患者的治療需求 格列衛(wèi)一線治療CML-CP具有卓越的療效與安全性 保證藥物療效和安全性的基礎(chǔ)： 格列衛(wèi)的專利-晶體形態(tài)優(yōu)勢 格列衛(wèi)不斷改善的高標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)流程 換用不合格仿制品會帶來嚴(yán)重風(fēng)險格列衛(wèi)格列衛(wèi)靶向作用于靶向作用于Ph+ CML的確切病的確切病

2、因，有效治療因，有效治療CML5格列衛(wèi)靶向抑制BCR-ABLShah NP, et al. Cancer Cell. 2002;2(2):117-125.患者中斷研究治療后，只收集生存和造血干細(xì)胞移植信息Ara-C：阿糖胞苷；INF-： -干擾素；SCT：干細(xì)胞移植OBrien et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112: Abstract 186. Oral presentation.格列衛(wèi)格列衛(wèi)一線治療一線治療CML-CP 研究：研究：IRIS研究設(shè)計研究設(shè)計IFN-a +Ara-C格列衛(wèi)格列衛(wèi)交叉交叉n = 553n = 55

3、39（2%）332（60%）14（3%）359（65%）中斷研究治療 221（40%）中斷研究治療中斷研究治療181（33%）持續(xù)格列衛(wèi)治療隨隨機機分分組組2000年年6月月 2001年年1月月 伊馬替尼治療因療效不滿意中斷治療的伊馬替尼治療因療效不滿意中斷治療的患者比例較低患者比例較低Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.*由于不耐受（0.7%），以及在12個月時未獲得MCyR或出現(xiàn)疾病進展（1.8%）包括違背研究方案、給藥問題、程序異常或失訪IRIS 8-年結(jié)果：患者中斷治療的情況（n = 553），n（%

4、） 繼續(xù)接受伊馬替尼一線治療304（55.0）停止伊馬替尼一線治療249（45.0） AE（s）/實驗室檢查異常30（5.4） 未獲得滿意的療效77（13.9） 死亡16（2.9） 干細(xì)胞移植16（2.9） 撤銷知情同意書44（8.0） 不同意更改治療方案19（3.4） 交叉至IFN + ara-C治療組*14（2.5） 其他原因33（6.0）8年后，年后，IRIS研究中患者的情況如何？研究中患者的情況如何？ *患者退出研究后可能持續(xù)接受伊馬替尼治療；*包含主要中斷治療原因死亡（n=16）。所有隨機分配至伊馬替尼組的患者所有隨機分配至伊馬替尼組的患者（n=553；100%）中斷伊馬替尼治療中斷

5、伊馬替尼治療* （n=249；45%）安全性安全性（n=30；5.4%）療效療效 （n=77；13.9%）其他其他 * （n=142；26%）Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.接受格列衛(wèi)接受格列衛(wèi) 長期治療，療效出色長期治療，療效出色格列衛(wèi)格列衛(wèi)治療治療8年總生存率高達(dá)年總生存率高達(dá)85%Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.預(yù)估預(yù)估8年總生存率為年總生存率為85%（僅考慮（僅考慮CML相關(guān)死亡為相關(guān)死亡為93%）01020

6、304050607080901000012243648607284961 8自隨機分組開始的時間（月）生存：與CML相關(guān)死亡總生存存活率（%）IRIS 8年結(jié)果（ITT）格列衛(wèi)格列衛(wèi)治療治療8年最佳年最佳MCyR率達(dá)率達(dá)89%，83%的患者獲得的患者獲得CCyR在獲得CCyR的457例患者中，有82（18%）例患者在治療中喪失CCyR；15（3%）例患者進展至AP/BCDeininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.最佳反應(yīng)率（%）89%83%Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22)

7、:462. Abstract # 1126.最佳反應(yīng)率（%）24%86%39%n=553格列衛(wèi)格列衛(wèi)治療獲得的治療獲得的MMR率逐年提高，率逐年提高，8年最佳年最佳MMR率達(dá)率達(dá)86%格列衛(wèi)格列衛(wèi)治療年疾病進展率低，治療年疾病進展率低， 8年中僅年中僅8%患者發(fā)生疾病進展患者發(fā)生疾病進展Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.第8年時的預(yù)估EFS=81%在第8年時有1例患者進展至AP/BC，2例患者出現(xiàn)與CML不相關(guān)的死亡第8年時未進展至AP/BC率 = 92%事件（失去CHR，MCyR，進展至AP/BC）治療中

8、死亡 時間（年）事件率（%）IRIS 8年結(jié)果n=553接受格列衛(wèi)接受格列衛(wèi) 長期治療，不良反應(yīng)長期治療，不良反應(yīng)少且易處理少且易處理隨治療時間延長，隨治療時間延長，3-4級不良事件發(fā)生率逐年降低級不良事件發(fā)生率逐年降低Michael Deininger, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.IRIS 研究隨訪研究隨訪7年顯示，格列衛(wèi)年顯示，格列衛(wèi)治療最常報告的不良事治療最常報告的不良事件嚴(yán)重程度低件嚴(yán)重程度低最常見不良事件最常見不良事件(5 年年)所有級別的所有級別的AEs 患者百分比患者百分比 %3/4 級級AEs 患者百分比患者

9、百分比 %浮腫602惡心501肌肉痙攣492肌肉骨骼痛475腹瀉453皮疹/皮膚異常403疲乏392頭疼37400,000患者年，來自臨床研究和自發(fā)報告的臨床安全性數(shù)據(jù)分析沒有證實接受伊馬替尼治療的患者與一般人群比，惡性腫瘤的發(fā)生率增加IRIS 7年數(shù)據(jù)更新Stephen G OBrien, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112: Abstract 186. Oral presentation. IRIS 研究隨訪研究隨訪8年顯示格列衛(wèi)年顯示格列衛(wèi)治療安全性高治療安全性高 未出現(xiàn)新的安全性事件 SAE特征與之前報道的相似1,2

10、 在第5年，安全性評估人群中有9例（2.3%）患者出現(xiàn)可能 與伊馬替尼治療相關(guān)的SAEs（3例患者出現(xiàn)心臟事件，出現(xiàn)嘔吐、 胸痛、包涵體肌炎、結(jié)腸癌、鱗狀細(xì)胞癌、多發(fā)性硬化癥、 呼吸困難、多形性日光疹的患者各1例）IRIS 8年數(shù)據(jù)更新Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.格列衛(wèi)格列衛(wèi)：唯一擁有：唯一擁有10年療效與安全性經(jīng)驗的年療效與安全性經(jīng)驗的TKIData on file, Novartis.在中國接受格列衛(wèi)治療的CML患者逐年增加（GIPAP數(shù)據(jù)）截至目前為止，中國接受格列衛(wèi)治療的患者數(shù)達(dá)22923例國

11、內(nèi)外權(quán)威指南均推薦：格列衛(wèi)國內(nèi)外權(quán)威指南均推薦：格列衛(wèi)一線治療一線治療CML-CP患者患者格列衛(wèi)格列衛(wèi)一線治療一線治療CML-CP患者患者1.中國慢性髓系白血病診斷與治療指南(201 1年版).2.Baccarani M, et al. 2009;27(35):6041-51.3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia. v2 2012.。小結(jié)小結(jié)格列衛(wèi)靶向作用于Ph+ CML的確切病因，有效治療CMLIRIS研究8年數(shù)據(jù)表明： 總生存率達(dá)85%，與CML相關(guān)死亡率僅7% 無事件生存

12、率81%；8%患者進展至加速/急變期 CML患者獲得的MMR率逐年提高，8年最佳MMR率達(dá)86% 8年最佳MCyR率達(dá)89%，83%的患者獲得CCyR隨訪8年，耐受性良好，無新的不良事件發(fā)生國內(nèi)外權(quán)威指南均推薦格列衛(wèi)作為CML-CP患者的一線治療目錄目錄 CML患者的治療需求 格列衛(wèi)一線治療CML-CP具有卓越的療效與安全性 保證藥物療效和安全性的基礎(chǔ)： 格列衛(wèi)的專利-晶體形態(tài)優(yōu)勢 格列衛(wèi)不斷改善的高標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)流程 換用不合格仿制品會帶來嚴(yán)重風(fēng)險多晶型多晶型基本規(guī)律基本規(guī)律許多藥劑物質(zhì)可以結(jié)晶成多種晶體點陣結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象稱為多晶型。多晶型。晶體活性成分：碳活性成分：碳 鉆石鉆石 石墨石墨一種一種 活

13、性成分活性成分 可以形成多種不同的形態(tài)可以形成多種不同的形態(tài)受多態(tài)性影響的特征受多態(tài)性影響的特征除了顏色、形態(tài)/多態(tài)性和熔點特性多態(tài)形式之間潛在的差異溶解度 影響藥物溶出度 藥物吸收之間的差別 在胃部或胃腸道的穩(wěn)定性生物利用度 在血液中濃度的變化可能會影響治療效果、毒性、安全性和耐受性等問題 耐受性的變化可引起更多的休藥期，這樣可能會導(dǎo)致治療的失敗吸水性 制造過程中吸收入API的水分子量可能會發(fā)生變化 制造問題包括結(jié)塊、加工和含量均一性 干燥性的變化會導(dǎo)致重復(fù)性的問題 與水反應(yīng)的能力和氧化能力影響化學(xué)穩(wěn)定性晶體硬度，密度 制造過程的不同，如磨粉和低溫粉碎加工 混合形式的不同可導(dǎo)致不同的API/

14、輔藥形式多態(tài)形式之間的轉(zhuǎn)變 產(chǎn)物的均一度可能受到影響 多晶體組成的不同可引起保質(zhì)期的變化 儲存過程中的老化/ 降解化學(xué)穩(wěn)定性 速率不同可能會產(chǎn)生副產(chǎn)物 雜質(zhì)分布的不同Y. Kabayashi et al. Int. J. Pharm. 193, 137-146 (2000)例如例如: 對溶出度和生物利用度的影響對溶出度和生物利用度的影響卡馬西平卡馬西平: 不同形態(tài)引起的變化不同形態(tài)引起的變化卡馬西平的濃度（ug/mL）時間（時）時間（時）卡馬西平血漿濃度（ug/mL）多態(tài)性指南及指導(dǎo)方法：多態(tài)性指南及指導(dǎo)方法：ICH指南和指南和FDA指南指南工業(yè)指導(dǎo)方法簡略新藥申請表：藥劑的固體多態(tài)現(xiàn)象化學(xué)、

15、制造業(yè)和控制信息美國衛(wèi)生和人類服務(wù)部食品藥品管理局藥品評估和研究中心2007.07OCD國際會議對人類用藥注冊技術(shù)的統(tǒng)一要求國際藥品注冊協(xié)會三方協(xié)議指導(dǎo)方法說明書：新藥品和新藥物化學(xué)物質(zhì)的試驗程序和驗收標(biāo)準(zhǔn)Q6A現(xiàn)行版第4步1999.10.06本指導(dǎo)方法由ICH專家工作組制作并已根據(jù)ICH程序通過了控制組的協(xié)商。草案終版的第4步程序已推薦歐盟、日本和美國的控制組使用?！耙虼耍鄳B(tài)現(xiàn)象可以影響藥品的質(zhì)量、安全性和有效性?！? FDA 工業(yè)指導(dǎo)方法FDA指南中關(guān)于簡略新藥申請（指南中關(guān)于簡略新藥申請（ANDAs）中的多態(tài)性）中的多態(tài)性III. 藥劑固體多態(tài)性的基本原則藥劑固體多態(tài)性的重要性藥物的多

16、態(tài)形性可有多種不同的化學(xué)和物理特性，包括熔點、化學(xué)反應(yīng)性、表觀溶解度10、溶解率、光學(xué)和機械性能、蒸汽壓和密度。這些特性可以直接影響加工和/或制造過程中的藥物和藥品，以及藥品的穩(wěn)定性、溶解度和生物活性。因此，多態(tài)現(xiàn)象可以影響藥品的質(zhì)量、安全性和有效性。ICH指南對藥物多態(tài)性的建議指南對藥物多態(tài)性的建議國際會議對人類用藥注冊技術(shù)的統(tǒng)一要求國際藥品注冊協(xié)會三方協(xié)議指導(dǎo)方法說明書：新藥品和新藥物化學(xué)物質(zhì)的試驗程序和驗收標(biāo)準(zhǔn)Q6A現(xiàn)行版第4步1999.10.06國際藥品注冊協(xié)會國際藥品注冊協(xié)會 (ICH) ICH指南中指南中Q6發(fā)布了關(guān)于新藥晶體形態(tài)發(fā)布了關(guān)于新藥晶體形態(tài)/多態(tài)性的指導(dǎo)方法多態(tài)性的指導(dǎo)

17、方法說明書說明書: 新藥物和新藥品的試驗程序和驗收標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)，新藥物和新藥品的試驗程序和驗收標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)， Q6A指導(dǎo)方法指導(dǎo)方法 。選擇出穩(wěn)定形態(tài)藥物可以形成不同的藥物多態(tài)形態(tài)嗎不能能沒有進一步的反應(yīng)找出藥物的多態(tài)性圖譜特征化檢測藥物形態(tài)：如：x-射線粉末衍射 差示掃描量熱法/熱分析 顯微鏡檢查 光譜分析甲磺酸伊馬替尼的晶體結(jié)構(gòu)甲磺酸伊馬替尼的晶體結(jié)構(gòu)和和晶體形態(tài)晶體形態(tài) 形態(tài)形態(tài)如在丙酮中如在乙醇中甲磺酸伊馬替尼結(jié)晶過程格列衛(wèi)的甲磺酸伊馬替尼可以結(jié)晶成至少兩種形態(tài)，稱為形態(tài) 或 形態(tài)。目前普遍認(rèn)為將活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)制成 形態(tài)效果更好，因為與其他晶體形態(tài)或非晶體物質(zhì)相比beta形態(tài)具有以

18、下優(yōu)勢：室溫下更好的熱動力學(xué)穩(wěn)定性吸水性低形態(tài) 形態(tài)粉末衍射圖存在差異X-射線粉末衍射所示差異射線粉末衍射所示差異電子顯微鏡下的晶體多態(tài)性電子顯微鏡下的晶體多態(tài)性甲磺酸伊馬替尼NNNNHNHONNCH3CH3. CH3SO3H20406080100-0.10.00.10.20.30.40.5 water sortion water desorption25CImatinib Mesylate Form Bbatch 0024015Change in Mass (%) - DryTarget RH (%)2040608010001020304050 water sortion water des

19、orption25CImatinib Mesylate Form Abatch 800295Change in Mass (%) - DryTarget RH (%)形態(tài)形態(tài) 不同晶體形態(tài)的吸水性不同不同晶體形態(tài)的吸水性不同可能會影響藥物的穩(wěn)定性吸水作用脫水作用質(zhì)量變化（%）-干燥目標(biāo)相對濕度(%)甲磺酸伊馬替尼 形態(tài)批次 800295甲磺酸伊馬替尼 形態(tài)批次 0024015 吸水作用脫水作用甲磺酸伊馬替尼甲磺酸伊馬替尼: 晶體形態(tài)的優(yōu)勢晶體形態(tài)的優(yōu)勢 晶體形態(tài)的穩(wěn)定性 與晶體形態(tài)相比，晶體形態(tài)具有更好的穩(wěn)定性 格列衛(wèi)晶體形態(tài)的穩(wěn)定性最好，而且轉(zhuǎn)變成其他晶體形態(tài)的可能性最小 低穩(wěn)定性的晶體形態(tài)

20、容易向高穩(wěn)定性的形態(tài)轉(zhuǎn)變，這在某些情況下會影響質(zhì)量、生物活性和功效 晶體形態(tài)制作過程中的流動特性好 晶體形態(tài)的吸水性低世界上多個國家已經(jīng)通過了對這三項技術(shù)優(yōu)勢的專利認(rèn)可技術(shù)上 諾華公司尚未對晶體形態(tài)的穩(wěn)定性進行研究。 對形態(tài)的選擇基于其化學(xué)特征和結(jié)構(gòu)特性以及為多態(tài)形態(tài)中最穩(wěn)定形態(tài)的特點。臨床上 諾華公司還沒有對比和晶體形態(tài)在臨床應(yīng)用上的差異。 諾華公司對人類的所有研究以及對格列衛(wèi) (甲磺酸伊馬替尼) 的質(zhì)量控制認(rèn)可都是針對晶體形態(tài)。甲磺酸伊馬替尼甲磺酸伊馬替尼: 依據(jù)信息依據(jù)信息晶體形態(tài)晶體形態(tài) 小結(jié)小結(jié)固體藥物有很多固態(tài)特征，其中很多特征的變化是不可預(yù)測的。多態(tài)形式、水合物或溶劑中存在晶體物

21、質(zhì)。檢測晶體形態(tài)有多種分析技術(shù)，包括X-射線粉末衍射，或融化溫度等。ICH指南Q6A和FDA指南推薦選擇選擇使用最穩(wěn)定的多態(tài)形式，從而保證穩(wěn)定的質(zhì)量和終成藥品。格列衛(wèi)擁有晶體專利，結(jié)構(gòu)最穩(wěn)定且轉(zhuǎn)換為其他晶體類型的風(fēng)險最低。目錄目錄 CML患者的治療需求 格列衛(wèi)一線治療CML-CP具有卓越的療效與安全性 保證藥物療效和安全性的基礎(chǔ)： 格列衛(wèi)的專利-晶體形態(tài)優(yōu)勢 格列衛(wèi)不斷改善的高標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)流程 換用不合格仿制品會帶來嚴(yán)重風(fēng)險藥品和原料藥（藥品和原料藥（ drug substance ）輔料輔料(質(zhì)量和性能質(zhì)量和性能)原料藥活性成分+=藥品藥品含量 (口服劑型的API)10 70 %原料藥輔料可保證

22、再生產(chǎn)的質(zhì)量和性能30 90 %輔料輔料的本質(zhì)給予配方結(jié)構(gòu)膠囊，片劑，靜脈注射等穩(wěn)定劑，防腐劑等顏色，涂料等毒性雜質(zhì) &副產(chǎn)物?原料藥發(fā)展：原料原料藥發(fā)展：原料原料藥質(zhì)量需從原料抓起:通常一個程序中需要10-30種（或更多）不同的原料，包括：溶劑，起始原料，試劑等制藥企業(yè)必須嚴(yán)格把控原料供應(yīng)商，以保證原料持久的高品質(zhì): 審核供應(yīng)商 改變控制程序 采用現(xiàn)行方法檢驗供應(yīng)商提供的樣品藥企應(yīng)在使用前分析、分解所有的原料以保證DS高質(zhì) 所有的規(guī)范制度需建立在現(xiàn)有的科學(xué)原理基礎(chǔ)上原料藥需嚴(yán)格監(jiān)控原料藥需嚴(yán)格監(jiān)控原料藥的質(zhì)量是臨床結(jié)果和安全性的關(guān)鍵因素評估晶體形態(tài)十分重要 一種藥物制劑的機制可因晶型

23、（不同晶體之間的轉(zhuǎn)變）嚴(yán)重改變 可導(dǎo)致不同的溶出度 可導(dǎo)致不同的生物利用度雜質(zhì)可對藥品的機制產(chǎn)生嚴(yán)重影響 可因未嚴(yán)格監(jiān)控生產(chǎn)流程產(chǎn)生 有意或無意地產(chǎn)生 可能導(dǎo)致最終所得藥品具有不同的藥物特征雜質(zhì)和遺傳毒性雜質(zhì)和遺傳毒性特別是在慢性治療中特別是在慢性治療中需要對藥品中的遺傳毒性雜質(zhì)（如可能具有遺傳毒性的潛在致癌雜質(zhì)）特別小心，因為其具較其他多數(shù)雜質(zhì)有更高的安全區(qū)和較低的限制。例如：雖然純甲磺酸（甲磺酸）鹽不存在一般的毒理學(xué)問題，但是眾所周知其相應(yīng)的磺酸酯可發(fā)揮遺傳毒性效應(yīng) NHRRRCH3SOOO+甲磺酸鹽: : 無遺傳毒性無遺傳毒性CH3SOOOCH3SOOO甲磺酸的甲酯和乙酯：具遺傳毒性具遺

24、傳毒性諾華不斷改善生產(chǎn)工藝和流程諾華不斷改善生產(chǎn)工藝和流程符合國際或地方性指南和規(guī)范符合國際或地方性指南和規(guī)范外標(biāo)外標(biāo)國際協(xié)調(diào)會議(ICH)1歐盟、美國、日本等地方藥典EMEA2 或FDA3 對藥物申請批準(zhǔn)的要求，如生物利用度等內(nèi)標(biāo)內(nèi)標(biāo)現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(cGMP)標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程供應(yīng)商審核和檢查規(guī)格- 原料- 成品工藝控制- 質(zhì)量控制 - 質(zhì)量保證 1 Interational Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use 2 EM

25、A = European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use3 FDA = US Food and Drug Administration, Code of Federal Regulations基于科學(xué)合理性、國家最先進技術(shù)以及現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(cGMP) 在研究階段即建立嚴(yán)格的規(guī)范 從一開始就對供應(yīng)鏈進行嚴(yán)格的質(zhì)量控制 完全遵守cGMP和不斷完善生產(chǎn)程序小結(jié)小結(jié)諾華持續(xù)致力于不斷改善符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)流程確保格列衛(wèi) 有效成分含量穩(wěn)定 不含遺傳毒性雜質(zhì)目錄目錄 CML患者的治療需求 格列衛(wèi)一

26、線治療CML-CP具有卓越的療效與安全性 保證藥物療效和安全性的基礎(chǔ)： 格列衛(wèi)的專利-晶體形態(tài)優(yōu)勢 格列衛(wèi)不斷改善的高標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)流程 換用不合格仿制品會帶來嚴(yán)重風(fēng)險什么是不合格藥品什么是不合格藥品?合法品牌或仿制品，但是在質(zhì)量、純度、強度或包裝上沒有達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)1,2的藥物。低標(biāo)準(zhǔn)藥物是在低于現(xiàn)有的安全性、質(zhì)量以及功效標(biāo)準(zhǔn)情況下制造的藥物4 。與假冒藥有什么區(qū)別與假冒藥有什么區(qū)別?假冒藥品是犯罪活動故意制造并貼上相應(yīng)正常藥物的身份和/或來源的制品1,31.無國界醫(yī)師組織2.美國藥典3.世界衛(wèi)生組織4.美國商業(yè)部世界衛(wèi)生組織定義假冒藥為犯罪分子制造以達(dá)到其 “欺詐的和故意的” 目的的工具。4 故意

27、貼上相應(yīng)正常藥物身份、歷史或來源的制品適用于容器或其他包裝或標(biāo)簽信息適用于商標(biāo)類和非專利藥物Medecins Sans FrontieresU.S. PharmacopoeiaWorld Health OrganizationU.S. Dept. of Commerce不合格藥品的定義不合格藥品的定義 46不合格的仿制品也可作為仿制藥獲得注冊不合格的仿制品也可作為仿制藥獲得注冊藥品的合法批準(zhǔn)存在國家差異藥品的合法批準(zhǔn)存在國家差異仿制藥的注冊要求，通常僅作為參考（如） EMA1 FDA2其他國家在合理的科學(xué)方法和倫理委員會的監(jiān)督下進行人體生物利用度和生物等效性試驗并非普遍規(guī)定 在一些地方無此規(guī)定

28、對活性成分的定量分析，包括成分鑒定和雜質(zhì)（如基因毒性雜質(zhì)）的定性評價當(dāng)活性成分來源改變時，需提交批準(zhǔn)前后的主要文件藥品降解產(chǎn)物的鑒定和質(zhì)量合格化，而不僅僅是穩(wěn)定性測試無此規(guī)定嚴(yán)格遵守cGMP規(guī)定，并現(xiàn)場檢查生產(chǎn)設(shè)施僅在少數(shù)國家有規(guī)定對成品進行實驗室檢測，而不僅僅停留于文書工作多數(shù)國家無此規(guī)定1 EMA = European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use2 FDA = US Food and Drug Administration, Code of Federal Regulations不合格的仿

29、制品：已成為全球性問題不合格的仿制品：已成為全球性問題藥品質(zhì)量良莠不齊，可能會影響歐盟和美國的供應(yīng)鏈。在歐洲的監(jiān)管機構(gòu)已經(jīng)開藥品質(zhì)量良莠不齊，可能會影響歐盟和美國的供應(yīng)鏈。在歐洲的監(jiān)管機構(gòu)已經(jīng)開始采取具體行動。始采取具體行動。Source: FiercePharma (In-Pharma T published online 5 Jan 2011) ANDA 申請中的常見缺陷申請中的常見缺陷質(zhì)量方面的常見問題質(zhì)量方面的常見問題1 (FDA評論家評論家)1 Srinivasan, A., Iser, R and D.S.Gill , Pharmaceutical Technology 34:45

30、-51 (2010)成分成分輔料質(zhì)量輔料質(zhì)量輔料選擇輔料選擇配方配方雜質(zhì)雜質(zhì)微生物污染微生物污染藥物釋放藥物釋放并不是所有的藥品問題都可肉眼觀測并不是所有的藥品問題都可肉眼觀測有些問題我們可以肉眼看見: 藥品因無法耐受高濕度而崩裂有些問題我們卻肉眼看不見:這些片劑和膠囊可能看起來沒有問題，但由于雜質(zhì)含量高為假冒藥*Photo from AfroOnline reporting on WHO Report February 201150水平水平1- 假設(shè)假設(shè)/關(guān)注關(guān)注注冊過程： 所依據(jù)的數(shù)據(jù)不適合 注冊資料不完整 不能完全替換水平水平2 - 實驗室檢測實驗室檢測 注冊后過程： 識別有毒性的雜志

31、質(zhì)量不穩(wěn)定水平水平3 - 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 臨床結(jié)果不可比 患者疾病不可控僅文件中的證據(jù)僅文件中的證據(jù)藥品質(zhì)量的證據(jù)藥品質(zhì)量的證據(jù)臨床證據(jù)臨床證據(jù)應(yīng)在患者暴露于可能風(fēng)險前及時發(fā)現(xiàn)質(zhì)量應(yīng)在患者暴露于可能風(fēng)險前及時發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題問題患者暴露完整品牌數(shù)據(jù)庫完整品牌數(shù)據(jù)庫伊馬替尼仿制品：數(shù)據(jù)統(tǒng)計（伊馬替尼仿制品：數(shù)據(jù)統(tǒng)計（2004 -2010）總數(shù)據(jù)庫130藥品（DP）115活性成分（API）15型結(jié)晶51型結(jié)晶65未知14膠囊60片劑55DP具有遺傳毒性（樣品測試）106來源：諾華美國和歐盟以外（數(shù)據(jù)文件）仿制藥失效說明仿制藥失效說明采用藥品監(jiān)督部門批準(zhǔn)的格列衛(wèi)標(biāo)準(zhǔn)對仿制藥結(jié)果采用藥品監(jiān)督部門批準(zhǔn)的格

32、列衛(wèi)標(biāo)準(zhǔn)對仿制藥結(jié)果進行檢測進行檢測來源：諾華（數(shù)據(jù)文件）數(shù)據(jù)庫中的藥品（DP）DP失效ANY說明DP遺傳毒性檢測DP失效：遺傳毒性400mgDP失效：遺傳毒性800mg患者遺傳毒性雜質(zhì)的日暴露量患者遺傳毒性雜質(zhì)的日暴露量每天接受仿制藥治療患者的暴露量每天接受仿制藥治療患者的暴露量高值：高值：535ug/d每每800mg劑量1000 100 10 10.1n=41中位值：中位值：27.8ug每800mg劑量低值：低值：0.4ug每800mg劑量1 根據(jù)諾華格列衛(wèi)規(guī)格定量分析限制性雜質(zhì)的潛在遺傳毒性。來源：諾華美國和歐盟以外的質(zhì)量體系（數(shù)據(jù)文件）400mg/d800mg/d遺傳毒性雜質(zhì)分析遺傳毒

33、性雜質(zhì)分析近期樣本失效率高于總體近期樣本失效率高于總體11 根據(jù)諾華格列衛(wèi)規(guī)格評估仿制藥特性。來源：諾華美國和歐盟以外的質(zhì)量體系（數(shù)據(jù)文件）失效率400mg/d失效率800mg/d82%的格列衛(wèi)的格列衛(wèi)仿制品具有仿制品具有遺傳毒性，大部分可導(dǎo)致藥品失效遺傳毒性，大部分可導(dǎo)致藥品失效來源：諾華美國和歐盟以外（數(shù)據(jù)文件）；諾華（數(shù)據(jù)文件）完整品牌數(shù)完整品牌數(shù)據(jù)庫據(jù)庫（n=130）藥品具有遺藥品具有遺傳毒性傳毒性（n=106）藥品失效藥品失效（n=91）比例（%）患者暴露在患者暴露于潛在風(fēng)險前及時發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題在患者暴露于潛在風(fēng)險前及時發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題水平水平1- 假設(shè)假設(shè)/關(guān)注關(guān)注注冊過程： 所依據(jù)的數(shù)

34、據(jù)不適合 注冊資料不完整 不能完全替換水平水平2 - 實驗室檢測實驗室檢測 注冊后過程： 識別有毒性的雜志 質(zhì)量不穩(wěn)定水平水平3 - 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 臨床結(jié)果不可比 患者疾病不可控僅文件中的證據(jù)僅文件中的證據(jù)藥品質(zhì)量的證據(jù)藥品質(zhì)量的證據(jù)臨床證據(jù)臨床證據(jù)不合格的仿制品存在巨大風(fēng)險不合格的仿制品存在巨大風(fēng)險仿制品的常見問題仿制品的常見問題對患者的潛在影響對患者的潛在影響高水平的已知遺傳毒性雜質(zhì)高水平的已知遺傳毒性雜質(zhì)可能增加癌癥的發(fā)生風(fēng)險尤其增加慢性，長期治療風(fēng)險高水平的未知雜質(zhì)高水平的未知雜質(zhì)由于潛在的副作用導(dǎo)致治療中斷雜質(zhì)可能具有致癌性對治療耐藥增加可能使對治療的潛在獲益轉(zhuǎn)為治療失敗體外溶解

35、速度慢體外溶解速度慢暴露量降低可能導(dǎo)致治療無效對治療耐藥增加可使患者無其他可選藥物治療或需要更昂貴的替代藥物有效成分含量過高或過低有效成分含量過高或過低有效成分含量過高可能導(dǎo)致毒性增加 有效成分含量過低可能導(dǎo)致亞治療劑量可能毒性過大或無效治療藥物均勻度差藥物均勻度差患者每次服藥都可能服用的是不同劑量療效可能降低高劑量可能增加毒性反應(yīng)風(fēng)險低劑量可能增加治療耐藥風(fēng)險質(zhì)量穩(wěn)定性差質(zhì)量穩(wěn)定性差可能包含以上所有方面活性成分（活性成分（API） 屬性屬性成品藥品屬性成品藥品屬性病例報告：格列衛(wèi)病例報告：格列衛(wèi)不合格仿制品療效差，不合格仿制品療效差，且存在嚴(yán)重不良反應(yīng)且存在嚴(yán)重不良反應(yīng)GoubranAsfourMattarChouffaiGoubran, HA. J Med Case Rep. 2009;3: