Q3C：雜質(zhì)殘留溶劑的指導(dǎo)原則

1、雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則1介紹本指導(dǎo)原則旨在介紹藥物中殘留溶劑在保證人體安全條件下的可接受量，指導(dǎo)原則建議使用低毒的溶劑，提出了一些殘留溶劑毒理學(xué)上的可接受水平。藥物中的殘留溶劑在此定義為在原料藥或賦形劑的生產(chǎn)中，以及在制劑制備過(guò)程中產(chǎn)生或使用的有機(jī)揮發(fā)性化合物，它們?cè)诠に囍胁荒芡耆M。在合成原料藥中選擇適當(dāng)?shù)娜軇┛商岣弋a(chǎn)量或決定藥物的性質(zhì)，如結(jié)晶型。純度和溶解度。因此有時(shí)溶劑是合成中非常關(guān)鍵的因素。本指導(dǎo)原則所指的溶劑不是謹(jǐn)慎地用作賦形劑的溶劑，也不是溶劑化物，然而在這些制劑中的溶劑含量也應(yīng)進(jìn)行測(cè)定，并作出合理的判斷。出于殘留溶劑沒(méi)有療效，故所有殘留溶劑均應(yīng)盡可能去，以符合產(chǎn)品規(guī)范、GMP

2、或其他基本的質(zhì)量要求。制劑所含殘留溶劑的水平不能高于安全值，已知一些溶劑可導(dǎo)致不接受的毒性（第一類(lèi)，表1），除非被證明特別合理，在原藥、賦形劑及制劑生產(chǎn)中應(yīng)避免使用。一些溶劑毒性不太大（第二類(lèi)，表2）應(yīng)限制使用，以防止病人潛在的不良反應(yīng)。使用低毒溶劑（第三類(lèi)，表3）較為理想。附錄1中列出了指導(dǎo)原則中的全部溶劑。表中所列溶劑并非詳盡無(wú)遺，其他可能使用的溶劑有待日后補(bǔ)充列人。第一、二類(lèi)溶劑的建議限度或溶劑的分類(lèi)會(huì)隨著。新的安全性資料的獲得而調(diào)整。含有新溶劑的新藥制劑、其上市申請(qǐng)的安全性資料應(yīng)符合本指導(dǎo)原則或原料藥指導(dǎo)原則（Q3A新原料藥中的雜質(zhì)）或新藥制劑（Q3B新藥制劑中的雜質(zhì)）中所述的雜質(zhì)控制

3、原則，或者符合上述三者。2. 指導(dǎo)原則的范圍指導(dǎo)原則范圍包括原料藥、賦形劑或制劑中所含殘留溶劑因此，當(dāng)生產(chǎn)或純化過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)這些溶劑時(shí)。應(yīng)進(jìn)行殘留溶劑的檢驗(yàn)。也只有在上述情況下，才有必要作溶劑的檢查。雖然生產(chǎn)商可以選擇性地測(cè)定制劑，但也可以從制劑中各成分的殘留溶液水平來(lái)累積計(jì)算制劑中的殘留溶劑。如果計(jì)算結(jié)果等于或低于本原則的建議水平，該制劑可考慮不檢查殘留溶劑，但如果計(jì)算結(jié)果高于建議水平則應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)，以確定制劑制備過(guò)程中是否降低了有關(guān)溶劑的量以達(dá)到可接受水平。果制劑生產(chǎn)中用到某種溶劑，也應(yīng)進(jìn)行測(cè)定。本指導(dǎo)原則不適用于臨床研究階段的準(zhǔn)新原料藥、準(zhǔn)賦形劑和準(zhǔn)制劑。也不適用于已上市的藥品文檔來(lái)源為：

4、從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word版本可編輯歡迎下載支持本指導(dǎo)原則適用于所有劑型和給藥途徑。短期（如30天或更短）使用或局部使用時(shí)，允許存在的殘留溶劑水平可以較高。應(yīng)根據(jù)不同的情況評(píng)判這些溶劑水平。有關(guān)殘留溶劑的背景附加說(shuō)明見(jiàn)附錄2。3. 通則3.1根據(jù)危害程度對(duì)殘留溶劑分類(lèi)“可耐受的日攝人量”（TDI）是國(guó)際化學(xué)品安全綱要（IPCS）用于描述毒性化合物接觸限度的術(shù)語(yǔ)?！翱山邮艿娜諗z人量”（ADI）是WHO及一些國(guó)家和國(guó)際衛(wèi)生組織所用的術(shù)語(yǔ)。新術(shù)語(yǔ)“允許的日接觸量”（PDE）是本指導(dǎo)原則中用于定義藥物中可接受的有機(jī)溶劑攝人量，以避免與同一物質(zhì)的ADI混淆。本原則中殘留溶劑的評(píng)價(jià)以通用名和結(jié)構(gòu)列于附錄1,

5、根據(jù)它們對(duì)人體可能造成的危害分為以下三類(lèi)；（1）第一類(lèi)溶劑：應(yīng)避免的溶劑為人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物。（2）第二類(lèi)溶劑。應(yīng)限制的溶劑非遺傳毒性動(dòng)物致癌或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性測(cè)神經(jīng)毒性或致畸性）的試劑?？赡芫咂渌麌?yán)重的但可逆毒性的溶劑。（3）第三類(lèi)溶劑：低毒性溶劑對(duì)人體低毒的溶劑，無(wú)須制定接觸限度；第三類(lèi)溶劑的PDE為每天50mg或50mg以上。3.2建立接觸限度的方法用于建立殘留溶劑的PDE方法見(jiàn)附錄3。用于建立限度的毒理數(shù)據(jù)的總結(jié)見(jiàn)PharmeuropaVol.9,No.l,Suplemen,April1997.3.3第二類(lèi)溶劑限度的選擇方法制定第二類(lèi)溶劑的限度時(shí)有兩種選擇10

6、00XPilEC(ppm)=方法1:使用表2中以ppm為單位的濃度限度，假定日給藥量為10g，以方程（1）計(jì)算。PDE:mg/天方程（1）這些限度對(duì)所有原料藥、賦形劑和制劑均適用。因此，這一方法可用于日劑量未知或未定的情況、只要在處方中所有的賦形劑和原料藥都符合方法文檔來(lái)源為：從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word版本可編輯歡迎下載支持定的限度，就可以以任何比例用于制劑。只要日劑量不超過(guò)10g,就無(wú)須進(jìn)一步計(jì)算。服用劑量超過(guò)lOg/天，應(yīng)考慮用方法2。方法2：制劑中的每一種成分不必符合方法1的限度。藥物中允許的殘留溶劑限度水平，可根據(jù)表2中PDEmg/天及已知最大日劑量，用方程（1）來(lái)計(jì)算。只要證明已降低至

7、實(shí)際最低水平，便可以認(rèn)為這種限度是可接受的、該限度能說(shuō)明分析方法的精度、生產(chǎn)能力和生產(chǎn)工藝的合理變異，并能反映當(dāng)前生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)水平。應(yīng)用方法2時(shí)可將藥物制劑的每種成分中殘留溶劑疊加起來(lái)，每天的總?cè)軇┝繎?yīng)低于PDE給定的值。下面舉例說(shuō)明如何用方法I和2來(lái)考慮制劑中的乙睛限度。乙睛的允許日接觸量是4.1mg/天，因此由方法1算出限度是410PPm;如現(xiàn)在日最大給藥量是5.0g,制劑中含兩種賦形劑，制劑中的成分和計(jì)算得到的最大殘留乙睛量見(jiàn)下表：成分處方量乙睛量日（攝人）量原料藥0.3g800ppm0.24mg輔料一0.9g400ppm0.36mg輔料二3.8g800PPm3.04mg藥物制劑5.097

8、28ppm3.64mg輔料1符合方法1限度，但原料、輔料2和藥物制劑不符合方法1限度,而制劑符合方法2規(guī)定的4.1mg/天，故符合本指導(dǎo)原則的建議值。乙睛作為殘留溶劑的另一例子，曰最大給藥量5刀g,制劑中含兩種賦形劑,各組分及計(jì)算得到的最大殘留的乙睛最見(jiàn)下表：成分處方量乙睛量日（攝人）量原料藥0.3g800ppm0.24mg輔料10.9g2000ppm1.80mg輔料3.8g800ppm3.04mg藥物制劑5.0g1016ppm5.08mg此例制劑中乙睛限度總量既不符合方法1也不符合方法2。生產(chǎn)廠(chǎng)可先測(cè)定制劑，以確定在處方工藝中能否降低已睛水平，如果不能將乙腈水平降至允許范圍，生產(chǎn)廠(chǎng)應(yīng)采取措施

9、降低制劑中的乙腈量；若所有措施均不能降低殘留溶文檔來(lái)源為：從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word版本可編輯歡迎下載支持.劑的水平，廠(chǎng)方應(yīng)提供其嘗試降低殘留溶劑以符合指導(dǎo)原則所做工作的總結(jié)報(bào)告，并以利弊分析報(bào)告證明允許該制劑存在的較高水平的殘留溶劑。3.4分析方法殘留溶劑通常用色譜技術(shù)，如用GC法測(cè)定，如可能，對(duì)藥典上規(guī)定要檢測(cè)的殘留溶劑，應(yīng)采用統(tǒng)一了的測(cè)定方法。生產(chǎn)廠(chǎng)也可選用更合適的、經(jīng)論證的方法來(lái)測(cè)定。若僅存在第三類(lèi)溶劑；可用非專(zhuān)屬性的方法如干燥失重來(lái)檢查。殘留溶劑的方法論證應(yīng)遵循ICH指導(dǎo)原則：“分析方法論證：定義和術(shù)語(yǔ)”及“分析方法論證：方法學(xué)”。3.5殘留溶劑的報(bào)告水平制劑生產(chǎn)商需要了解有關(guān)賦形劑或

10、原料藥中殘留溶劑量的信息，以符合本指導(dǎo)原則的標(biāo)準(zhǔn)。以下闡述了賦形劑或原料藥供應(yīng)商應(yīng)提供給制劑牛產(chǎn)商的信息的些例子。供應(yīng)商應(yīng)選擇以下一項(xiàng)：僅可能存在第三類(lèi)溶劑，干燥失重小于0.5%。僅可能存在第M類(lèi)溶劑，X、Y全部應(yīng)低于方法1的限度。（這里供應(yīng)商應(yīng)將第二類(lèi)溶劑用X、Y來(lái)表示）僅可能存在第二類(lèi)溶劑X、Y和第三類(lèi)溶劑，殘留的第三類(lèi)溶劑低于方法1的限度，殘留的第三類(lèi)溶劑低于0.5%。如果可能存在第一類(lèi)溶劑，應(yīng)進(jìn)行鑒定并定量?！翱赡艽嬖凇毕抵赣糜诠に囎詈笠徊降娜軇┖陀糜谳^前幾步工藝的溶劑經(jīng)論證不能全部除盡。如果第二類(lèi)溶劑高于方法1的限度或第三類(lèi)溶劑高于0.5%,應(yīng)鑒定并定量。4. 殘留溶劑的限度4.1應(yīng)

11、避免的溶劑因其具有不可接受的毒性或?qū)Νh(huán)境造成公害，第一類(lèi)溶劑在原料藥、賦形劑及制劑生產(chǎn)中不應(yīng)該使用。但是，為了生產(chǎn)一種有特殊療效的藥品而不得不使用時(shí)，除非經(jīng)過(guò)其他論證，否則應(yīng)按表1控制，1,1,1三氯乙烷因會(huì)造成環(huán)境公害列人表1,其限度1500ppm是基于安全性數(shù)據(jù)而定的。表1藥物制劑中含第一類(lèi)溶劑的限度（應(yīng)避免使用）溶劑濃度限度（ppm）備注苯2致癌物四氯化碳4毒性及環(huán)境公害1,2-二氯乙烷5毒性1,1-二氯乙烷8毒性1,1,1-三氯乙烷1500環(huán)境公害4.2應(yīng)限制的溶劑列于表2的溶劑，由于其具毒性，在制劑中應(yīng)予限制，規(guī)定PDE約0.1mg/天，濃度約10ppm。所列值不能反映測(cè)定所必需的分

12、析精度，精度應(yīng)為方法論證的一部分。表2藥品中第二類(lèi)溶劑溶劑PDE（mg/天）濃度限度（ppm）乙晴4.1410氯苯3.6360氯仿0.660環(huán)氧乙烷38.838801,2二氯乙烯18.71870二氯甲烷6.06001,2二甲亞砜1.0100N,N二甲乙酰胺10.91090N,N二甲基甲酰胺8.88801,4二惡烷3.83802乙氧基乙醇1.6160乙二醇6.2620甲酰胺2.2220正己烷2.9290甲醇30.030002甲氧基乙醇0.550甲基丁酮0.550甲基環(huán)己烷11.81180N-甲基吡咯烷酮48.44840硝基甲烷0.550吡啶2.0200二氧噻吩烷1.6160四氫萘1.0100甲苯

13、8.98901,1,2-三氯乙烯0.880二甲苯*21.72170*通常為60%m-二甲苯，14%p-二甲苯，9%0-二甲苯和17%乙基苯。4.3低毒溶劑第三類(lèi)溶劑（見(jiàn)表3）可能低毒，對(duì)人體危害很小。第三類(lèi)溶劑包括人們認(rèn)為在藥物中以一般量存在時(shí)對(duì)人體無(wú)害的溶劑，但該類(lèi)溶劑中許多尚未進(jìn)行長(zhǎng)期毒性或致癌研究。急性毒性或短期毒性試驗(yàn)表明這類(lèi)溶劑幾乎無(wú)毒、無(wú)遺傳毒性。每日50mg或更少量無(wú)須論證即可接受（用方法1計(jì)算。即5000ppm或0.5%）。如果能夠反映生產(chǎn)能力和GMP的實(shí)際情況，更大的量也可接受。表3在GMP或其他質(zhì)量要求中應(yīng)限制的第三類(lèi)溶劑醋酸乙醇甲乙酮丙酮醋酸乙酯甲基異丁酮苯甲醚乙醚2-甲

14、基-1-丙醇1-丁醇甲酸乙酯戊烷2-丁醇甲酸止丙醇醋酸丁酯正庚烷正戊醇叔丁基甲基醚醋酸異丙酯醋酸異丁酯醋酸甲酯2-丙醇異丙基苯3-甲基-1-丁醇醋酸丙酯二甲亞砜四氫咲喃4.4沒(méi)有足夠毒性資料的溶劑以下溶劑（表4）在賦形劑、原料藥和制劑生產(chǎn)中也許會(huì)被生產(chǎn)商采用，但尚無(wú)足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，故無(wú)PDE值，生產(chǎn)廠(chǎng)在使用時(shí)應(yīng)提供這些溶劑在制劑中殘留水平的合理性論證報(bào)告。表4無(wú)足夠毒理學(xué)數(shù)據(jù)的溶劑1.1- 二乙氧基丙烷甲基異丙酮1.1- 二甲基甲烷甲基四氫呋喃2.2- 二甲丙烷石油醚異辛烷三氯乙酸文檔來(lái)源為:從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word版本可編輯.歡迎下載支持.異丙醚三氟乙酸文檔來(lái)源為:從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word

15、版本可編輯.歡迎下載支持術(shù)語(yǔ)遺傳毒性致癌指通過(guò)影響基因或染色體而致癌。LOEL:lowest-observedeffectlevel的縮寫(xiě)。能觀察到反應(yīng)的最低量(lowest-obseruedeffectleue)l是在研究人體或動(dòng)物接觸某種物質(zhì)時(shí)產(chǎn)生任何反應(yīng)的頻率或嚴(yán)重性在生物學(xué)上顯著增加的最低劑量。修正因子是由毒理學(xué)家評(píng)定的、由生物測(cè)定的結(jié)果轉(zhuǎn)換成與人體安全性相關(guān)的系數(shù)。神經(jīng)毒性某種物質(zhì)引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的能力。NOEL:no-observedeffectleveI的縮寫(xiě)。不能觀察到反應(yīng)的量(no-obseruedeffectleue)l某種物質(zhì)被人體或動(dòng)物接觸后，任何反應(yīng)頻率或嚴(yán)重性在

16、生物學(xué)上無(wú)明顯增加的最高劑量。PDE是permitteddailyexposure的縮寫(xiě)，指每日攝入藥物中殘留溶劑的可接受最大攝入量?？赡娑拘灾附佑|某種物質(zhì)時(shí)產(chǎn)生毒性反應(yīng)，不接觸時(shí)反應(yīng)即消失。深疑為人體致癌物某種物質(zhì)沒(méi)有致癌作用的流行病學(xué)表征，但基因毒性數(shù)據(jù)陽(yáng)性，對(duì)嚙齒動(dòng)物具致癌作用表征。致畸作用懷孕期間服用某一物質(zhì)而產(chǎn)生的胎兒發(fā)育畸形。文檔來(lái)源為：從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word版本可編輯歡迎下載支持.附錄1指導(dǎo)原則中所列的溶劑溶劑英文結(jié)構(gòu)式醋酸AceticacidCH3COOH丙酮AcetoneCH3COCH3乙晴AcetonitrileCH3CN甲氧基苯Anisole(_OCH3苯Benzene

17、o止丁醇1-ButanolCH3(CH2)3OH2-丁醇2-ButanolCH3CH2CH(OH)CH3醋酸丁酯ButylacetateCH3COO(CH2)3CH3叔丁基甲醚tert-Butylmethylether(CH3)3COCH3四氯化碳CarbontetrachlorideCCl4氯苯Chlorobenzenei氯仿ChloroformCHCl3異丙基苯Cunene()-CH(CH3)2環(huán)己烷Cyclohexaneo1,2-二氯乙烷1,2-DichloroethaneCH2CICH2CI1,1-二氯乙烯1,1-DichloroetheneH2C=CCl21,2-二氯乙烯1,2-Di

18、chloroetheneClHC=CHCl二氯甲烷DichioromethaneCH2CI21,2-二甲氧基乙醚1,2-DimethoxyethaneH3COCH2CH2OCH3N,N-二甲基乙酰胺N,N-DimethylacetamideCH3CON(CH3)2N,N-二甲基甲酰胺N,N-DimethylformamideHCON(CH3)2二甲亞砜Dimethylsulfoxide(CH3)2SO1,4二惡烷1,4-DioxaneOO乙醇EthanolCH3CH2OH2-乙氧基乙醇2-EthoxyethanolCH3CH2OCH2CH2OH乙酸乙酯EthylacetateCH3COOCH2

19、CH3乙二醇EthyleneglycolHOCH2CH2OH乙醚EthyletherCH3CH2OCH2CH3甲酸乙酯EthyltormateHCOOCH2CH3甲酰胺FormamideHCONH2甲酸FormicacidHCOOH正庚烷HeptaneCH3(CH2)5CH3正己烷HexaneCH3(CH2)4CH3異丁基乙酸酯IsobutylacetateCH3COOCH2CH(CH3)2異丙基乙酸酯IsopropylacetateCH3COOCH(CH3)2類(lèi)別33231333312232112222232323233323233溶劑英文結(jié)構(gòu)式類(lèi)別甲醇2- 甲氧基乙醇乙酸酯3- 甲基丁醇2

20、-己酮甲基環(huán)己酮2-丁酮甲基異丁基酮異丁基乙醇N-甲基吡咯烷酮硝基甲烷戊烷戊醇1- 丙醇2- 丙醇乙酸丙酯吡啶二氧噻吩烷四氫呋喃四氫萘甲苯三氯乙烷三氯乙烯二甲苯*223322233223333322322122Methanol2- MethoxyethanolMethylacetate3- Methy-1-butanolMethylbutyketoneMethylcyclohexaneMethylethylketoneMethylisobutylketone2-Methy-1-propanolN-MethylpyrrolidoneNitromethanePentane1-Pentanol1-

21、Propanol2- PropanolPropylacetatePyridineSulfolaneTetrahydrofuranTetralinToluene1.1.1- Trichloroethane1.1.2- TrichloroetheneXylene*CH3OHCH3OCH2CH2OHCH3COOCH3(CH3)2CHCH2CH2OHCH3(CH2)3COCH3CH3CH2COCH3CH3COCH2CH(CH3)2(CH3)2CHCH2OHch3CH3NO2CH3(CH2)3CH3CH3(CH2)3CH2OHCH3CH2CH2OH(CH3)2CHOHCH3COOCH2CH2CH3CH3

22、CCI3HClC=CCl2*一般為60%m-二甲苯,14%p-二甲苯，9%o-二甲苯和17%乙基苯。附錄2其他背景A2.1有機(jī)揮發(fā)性溶劑的環(huán)境管理幾種藥物生產(chǎn)中常用的殘留溶劑作為有毒化合物列于環(huán)境健康標(biāo)準(zhǔn)（EHC）和危險(xiǎn)信息系統(tǒng)大全（IRCS）。一些組織如國(guó)際化學(xué)品安全性綱要（IPCS）、美國(guó)環(huán)境保護(hù)機(jī)構(gòu)（EPA）和FDA的目標(biāo)包括文檔來(lái)源為:從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word版本可編輯.歡迎下載支持測(cè)定可接受的接觸水平。目的是防止長(zhǎng)期接觸化學(xué)品后可能對(duì)人體健康和對(duì)整個(gè)環(huán)境造成危害。評(píng)估最大接觸安全限度通常應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，當(dāng)無(wú)長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，可對(duì)短期研究結(jié)果進(jìn)行修正，如對(duì)短期研究數(shù)據(jù)用較大的安全因子校正

23、后使用，其中主要描述的項(xiàng)目與人群長(zhǎng)期或一生接觸的周?chē)h(huán)境有關(guān)，如：周?chē)諝?、食品、飲用水或其他介質(zhì)。A2.2藥物中的殘留溶劑本指導(dǎo)原則中的接觸限度是參考EHC和IRIS中的毒性數(shù)據(jù)和方法學(xué)而建立的。然而，在建立接觸限度時(shí)，應(yīng)考慮用于合成和制劑處方中溶劑殘留的一些特定的假設(shè)。即：病人（不是一般人群）使用藥物是為了治療疾病或預(yù)防疾病，免受感染。對(duì)大多數(shù)藥物來(lái)說(shuō)不必假設(shè)病人終身服藥的接觸量，但作為一種工作假設(shè)可能有助于減少對(duì)人體健康產(chǎn)生危害。殘留溶劑是藥物中不可避免的成分，常常是制劑中的一部分。除特殊情況外，殘留溶劑不能超過(guò)推薦水平。用于確定殘留溶劑可接受水平的毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)，應(yīng)該在一些草案中（如D

24、ECD、EPA禾口FDARedBooK）已有收載。附錄3建立接觸限度的方法Gaylor-Kodell危害評(píng)估方法（Gaylor,D,W.AndKodell,R.:LinearInterpolationalgoeithmforlowdoseassessmentoftoxicsubstanee.JEnviron.Pathology,4,305）適用于第一類(lèi)致癌溶劑，只有掌握了可信賴(lài)的致癌數(shù)據(jù)，才可以用數(shù)學(xué)模型外推來(lái)建立接觸限度。第一類(lèi)溶劑接觸限度應(yīng)根據(jù)不產(chǎn)生反應(yīng)的量（NOEL）、并使用較大的安全系數(shù)（如100001000C）來(lái)確定。這些溶劑的檢測(cè)和定量應(yīng)該用現(xiàn)代化分析技術(shù)。本指導(dǎo)原則中第二類(lèi)溶劑的

25、可接受接觸限度是根據(jù)藥物中接觸限度的規(guī)定方法（藥典論壇NOV-Dec1989）和IPCS采用的評(píng)估化學(xué)品對(duì)人體危害的方法（環(huán)境健康標(biāo)準(zhǔn)170,WHO,1994）,計(jì)算PDE值而得。這些方法與USEPA（IRIS）和USFDA（RedBook）及其他一些方法相似。在此簡(jiǎn)述本法有助于更好地了解PDE值的由來(lái)，在使用本文件第4節(jié)表中的PDE值時(shí)不必再進(jìn)行計(jì)算。PDE由對(duì)大多數(shù)相關(guān)動(dòng)物研究得到的不產(chǎn)生反應(yīng)量（NOEL）,或剛能觀察到的反應(yīng)量（LOEL）,按下式推導(dǎo)而得：PDE=NOELX體重調(diào)整（1）PDE首先由NOEL1計(jì)算F如果無(wú)cF5OEL值，可用LOEL。此處所用的用于人體的修正系數(shù)與EHC所

26、用的“未定系數(shù)”和“藥典論壇”所用的“校正系數(shù)”及“安全系數(shù)”相似，無(wú)論何種給藥途徑均假定為100%的全身接觸來(lái)計(jì)算。以下是修正系數(shù)：F1為考慮種類(lèi)之間差異的系數(shù)。F1=5從大鼠劑量推斷人用劑量的系數(shù)。F1=12從小鼠劑量推斷人用劑量的系數(shù)。F1=2從狗劑量推斷人用劑量的系數(shù)。F仁2.5從兔劑量推斷人用劑量的系數(shù)。F仁3從猴子劑量推斷人用劑量的系數(shù)。F1=10從其他動(dòng)物劑量推斷人用劑量的系數(shù)。F1考慮相對(duì)體表面積：有關(guān)動(dòng)物種類(lèi)與人的體重比。體表面積計(jì)算式：S=kM0.67（2）其中M二體重，常數(shù)k為10,方程中所用的體重見(jiàn)表A3.1.F2=10，說(shuō)明個(gè)體間的變異。對(duì)有機(jī)溶劑F2系數(shù)一般為10,

27、本指導(dǎo)原則一律用10。F3為短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)。F3=1研究時(shí)間至少為動(dòng)物壽命一半（鼠、兔1年，貓、狗、猴7年）。F3=1器官形成的整個(gè)過(guò)程的生殖研究。F3=2對(duì)嚙肯動(dòng)物6個(gè)月研究或非嚙齒動(dòng)物3-5年的研究。F3=5對(duì)嚙肯動(dòng)物3個(gè)月研究或非嚙齒動(dòng)物2年的研究。F3=10更短時(shí)間的研究。在所有情況下，對(duì)研究時(shí)間介于上述時(shí)間點(diǎn)之間的研究，應(yīng)用較大的系數(shù)，如對(duì)嚙齒類(lèi)動(dòng)物9個(gè)月毒性研究；其系數(shù)用2。F4為用于產(chǎn)生嚴(yán)重毒性情況的系數(shù)，如：非遺傳致癌毒性、神經(jīng)毒性或致畸性，研究生殖毒性時(shí)，用以下系數(shù)：F4=1與母體毒性有關(guān)的胎兒毒性。F4=5無(wú)母體毒性的胎兒毒性。F4=5受母體毒性影響的致畸反應(yīng)。F4=10無(wú)母體毒性影響的致畸反應(yīng)。F5=一個(gè)可