第二章 烴化反應(yīng)-3碳原子上的烴化反應(yīng)

1、第四節(jié)第四節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng)碳原子上的烴化反應(yīng)（The C-Alkylation Reaction ）11. 掌握掌握Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)和活潑亞甲基烷基化反應(yīng)和活潑亞甲基C-烴烴化反應(yīng)的基本概念、反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)的影響因素化反應(yīng)的基本概念、反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)的影響因素以及在藥物合成中的重要應(yīng)用；以及在藥物合成中的重要應(yīng)用；基本要求基本要求2. 了解炔烴的了解炔烴的C-烴化反應(yīng)的相關(guān)內(nèi)容烴化反應(yīng)的相關(guān)內(nèi)容;3. 熟悉格氏試劑的熟悉格氏試劑的C-烴化反應(yīng)的相關(guān)內(nèi)容。烴化反應(yīng)的相關(guān)內(nèi)容。2一、芳烴的烴化一、芳烴的烴化 (alkylation of aromatic hydrocar

2、bons)Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)（重點(diǎn)）烷基化反應(yīng)（重點(diǎn)）Friedel-Crafts反應(yīng)反應(yīng)是芳香族化合物的親電取代反應(yīng)是芳香族化合物的親電取代反應(yīng)。1877年，由法國(guó)化學(xué)家查爾斯年，由法國(guó)化學(xué)家查爾斯傅里德（傅里德（Friedel, C.）和美國(guó)化學(xué)家詹姆斯和美國(guó)化學(xué)家詹姆斯克拉夫茨（克拉夫茨（Crafts, J.）共同發(fā)）共同發(fā)現(xiàn)。該反應(yīng)主要分為兩類：現(xiàn)。該反應(yīng)主要分為兩類：烷基化反應(yīng)烷基化反應(yīng)和?；磻?yīng)。和?；磻?yīng)。3 引入的烴基可為：引入的烴基可為：脂肪鏈烷基、環(huán)烷基、芳烷基脂肪鏈烷基、環(huán)烷基、芳烷基 催化劑：催化劑： 烴化劑：烴化劑：鹵代烴、烯、醇、醚、酯鹵代烴

3、、烯、醇、醚、酯 芳香族化合物：芳香族化合物：Brnsted 酸：酸： HF、H2SO4、H3PO4等等Lewis 酸：酸：AlCl3、FeCl3、SbCl5、BF3、ZnCl2、TiCl4等等取代芳烴取代芳烴、酚、酚醚、芳胺、芳醛、芳香羧酸、酚、酚醚、芳胺、芳醛、芳香羧酸、雜雜環(huán)芳烴環(huán)芳烴 (如呋喃、噻吩、吲哚等如呋喃、噻吩、吲哚等)4F-C烴化反應(yīng)是碳正離子對(duì)芳環(huán)的親電進(jìn)攻。烴化反應(yīng)是碳正離子對(duì)芳環(huán)的親電進(jìn)攻。碳正離子來自鹵代烴與碳正離子來自鹵代烴與Lewis酸的絡(luò)合物、質(zhì)子化酸的絡(luò)合物、質(zhì)子化的醇及質(zhì)子化的烯等。的醇及質(zhì)子化的烯等。1. 反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理5（1）烴化劑結(jié)構(gòu)的影響）烴化劑結(jié)

4、構(gòu)的影響uR的結(jié)構(gòu)如有利于碳正離子的生成，烴化反應(yīng)易進(jìn)的結(jié)構(gòu)如有利于碳正離子的生成，烴化反應(yīng)易進(jìn)行。行。R為叔烴基或芐基時(shí)，最易反應(yīng)；為叔烴基或芐基時(shí)，最易反應(yīng)；R為仲烴基時(shí)次為仲烴基時(shí)次之；伯烴基最慢，應(yīng)采用更強(qiáng)的催化劑或反應(yīng)條件。之；伯烴基最慢，應(yīng)采用更強(qiáng)的催化劑或反應(yīng)條件。 烴基結(jié)構(gòu)的影響烴基結(jié)構(gòu)的影響62. 影響因素影響因素 鹵原子的影響鹵原子的影響u鹵代烴的活性也決定于鹵原子。鹵代烴的活性也決定于鹵原子。AlCl3催化催化鹵代正丁烷與苯反應(yīng)時(shí)，活性順序?yàn)辂u代正丁烷與苯反應(yīng)時(shí)，活性順序?yàn)镕 Cl Br I。7（2）芳環(huán)結(jié)構(gòu)的影響）芳環(huán)結(jié)構(gòu)的影響u 芳環(huán)上有芳環(huán)上有給電子給電子基團(tuán)基團(tuán)

5、(Electron-Donating Group)時(shí)，有利于反應(yīng)的進(jìn)行如時(shí)，有利于反應(yīng)的進(jìn)行如Me、 OMe等等 。u 如 果 環(huán) 上 含 有如 果 環(huán) 上 含 有 吸 電 子 基 團(tuán)吸 電 子 基 團(tuán) ( E l e c t r o n -Withdrawing Group)，如如NO2、SO3H、CN、和與環(huán)直接相連的和與環(huán)直接相連的羰基羰基 (包括醛、酮、羧酸和酯包括醛、酮、羧酸和酯)的的芳環(huán)底物、使芳環(huán)活性降低，芳環(huán)底物、使芳環(huán)活性降低，F(xiàn)riedel-Crafts烷化反烷化反應(yīng)不易發(fā)生。應(yīng)不易發(fā)生。89相同條件下，下列化合物進(jìn)行傅相同條件下，下列化合物進(jìn)行傅-克克（Friedel-C

6、rafts）烷烷基化反應(yīng)的活性順序是（基化反應(yīng)的活性順序是（ ）。）。A. 1234； B. 2314； C. 2134； D. 4132隨堂練習(xí)題隨堂練習(xí)題10u 為什么為什么Lewis酸如酸如AlCl3、BF3等催化烷氧基化合物等催化烷氧基化合物或芳胺類化合物時(shí)催化劑常?；钚院艿突蚴セ钚裕炕蚍及奉惢衔飼r(shí)催化劑常?；钚院艿突蚴セ钚裕孔⒁庾⒁猓?1（3）催化劑的影響）催化劑的影響Lewis酸的活性順序：酸的活性順序：Brnsted 酸（質(zhì)子酸）的活性順序：酸（質(zhì)子酸）的活性順序：AlBr3 AlCl3 SbCl5 FeCl3 TeCl2 SnCl4 TiCl4 TeCl4 BiCl3 Z

7、nCl2HF H2SO4 P2O5 H3PO4Lewis酸中無水酸中無水AlCl3為最常用，因其為最常用，因其催化活性強(qiáng)！催化活性強(qiáng)！價(jià)格便宜！價(jià)格便宜！12（1）烴基的異構(gòu)化：制備穩(wěn)定的烷基芳烴）烴基的異構(gòu)化：制備穩(wěn)定的烷基芳烴氯代正丙烷在氯代正丙烷在AlCl3存在下，生成丙基正離子，該正離存在下，生成丙基正離子，該正離子可轉(zhuǎn)變成更穩(wěn)定的異丙基碳正離子，然后進(jìn)攻苯環(huán)子可轉(zhuǎn)變成更穩(wěn)定的異丙基碳正離子，然后進(jìn)攻苯環(huán)得異丙苯。得異丙苯。133. 應(yīng)用特點(diǎn)應(yīng)用特點(diǎn)14（2）烴基的定位：烷基芳烴的位置選擇性）烴基的定位：烷基芳烴的位置選擇性一般符合定位規(guī)律，一般符合定位規(guī)律，高溫高溫下易得不正常的間位

8、產(chǎn)物下易得不正常的間位產(chǎn)物15（3） 氯甲基化反應(yīng)（氯甲基化反應(yīng)（Blanc反應(yīng)）反應(yīng)）(掌握掌握) 在在無水無水ZnCl2存在下，芳烴與存在下，芳烴與甲醛及氯化氫作用甲醛及氯化氫作用，芳環(huán)上的氫原子被芳環(huán)上的氫原子被氯甲基氯甲基 (-CH2Cl)取代取代，稱氯甲基化，稱氯甲基化反應(yīng)反應(yīng) (chloromethylation reaction) (Blanc反應(yīng)反應(yīng))。Blanc反應(yīng)的應(yīng)用很廣，因?yàn)榉磻?yīng)的應(yīng)用很廣，因?yàn)?CH2Cl可以轉(zhuǎn)變成：可以轉(zhuǎn)變成：CH2CN、 CH2OH、CHO、CH2COOH、CH2NMe2 、 CH316苯可以與苯可以與多鹵化物多鹵化物、甲醛甲醛、環(huán)氧乙烷環(huán)氧乙烷等

9、在等在AlCl3催化下催化下烴化。烴化。（4） 其它烴化劑的應(yīng)用其它烴化劑的應(yīng)用17地芬諾酯中間體的合成地芬諾酯中間體的合成地芬諾酯地芬諾酯，用于急慢性功能性腹瀉及慢性腸炎，用于急慢性功能性腹瀉及慢性腸炎18哌克昔林哌克昔林，又名心舒寧，為鈣拮抗藥，具有抑制Ca2+內(nèi)流作用，能舒張血管平滑肌，明顯擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流量。哌克昔林中間體的合成哌克昔林中間體的合成19普尼拉明中間體的合成普尼拉明中間體的合成普尼拉明普尼拉明，又名心可定，可用于心絞痛的防治。又能抑制心室的傳導(dǎo)和減弱心肌收縮力，對(duì)早搏和室性心動(dòng)過速有一定效果。20延胡索乙素中間體的合成延胡索乙素中間體的合成延胡索乙素延胡索乙素，

10、又名四氫巴馬汀，羅通定片主要成分，胃腸、肝膽系統(tǒng)疾病的鈍痛止痛效果好，對(duì)外傷 等劇痛效果差；有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠及安定作用?？捎糜跁簳r(shí)性失眠。21Friedel-Crafts 烷基反應(yīng)的特點(diǎn)：烷基反應(yīng)的特點(diǎn)： 反應(yīng)引入的烷基為活化基，因此單烷化產(chǎn)物將更反應(yīng)引入的烷基為活化基，因此單烷化產(chǎn)物將更易于發(fā)生烷化易于發(fā)生烷化，產(chǎn)物常為二或多烷化混合物。選，產(chǎn)物常為二或多烷化混合物。選擇適當(dāng)?shù)娜軇┗蚋邷氐葪l件可得單烷化產(chǎn)物。擇適當(dāng)?shù)娜軇┗蚋邷氐葪l件可得單烷化產(chǎn)物。 反應(yīng)是可逆的反應(yīng)是可逆的。Friedel-Crafts烷化反應(yīng)只有在動(dòng)烷化反應(yīng)只有在動(dòng)力學(xué)控制條件下才遵守通常的定位規(guī)律。若溫度力學(xué)控制條件下

11、才遵守通常的定位規(guī)律。若溫度較高，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，反應(yīng)受熱力學(xué)控制，則常較高，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，反應(yīng)受熱力學(xué)控制，則常得到更為穩(wěn)定的間位產(chǎn)物。得到更為穩(wěn)定的間位產(chǎn)物。22 多于多于3個(gè)碳的鹵代烴、醇、烯烴烷化時(shí)常發(fā)生異個(gè)碳的鹵代烴、醇、烯烴烷化時(shí)常發(fā)生異構(gòu)化。構(gòu)化。 含強(qiáng)吸電子基的芳環(huán)含強(qiáng)吸電子基的芳環(huán)(或稱鈍化的芳烴或稱鈍化的芳烴)，不發(fā)生，不發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)。反應(yīng)。強(qiáng)吸電子基團(tuán)如強(qiáng)吸電子基團(tuán)如NO2、SO3H、CN、NH(R)3+ 或與環(huán)直接相連的羰或與環(huán)直接相連的羰基基(包括醛、酮、酯羧酸等包括醛、酮、酯羧酸等)化合物?；衔?。 具有具有NHR、NR2、NH2 (有時(shí)有時(shí)O

12、R基基)等等活化基的芳環(huán)，由于催化劑活化基的芳環(huán)，由于催化劑(Lewis酸，酸，AlCl3等等)常與這些基團(tuán)發(fā)生絡(luò)合，使催化劑失去活性常與這些基團(tuán)發(fā)生絡(luò)合，使催化劑失去活性，故上述基團(tuán)不僅不能促進(jìn)故上述基團(tuán)不僅不能促進(jìn)Friedel-Crafts反應(yīng)進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，反而使行，反而使 Friedel-Crafts反應(yīng)更難進(jìn)行。反應(yīng)更難進(jìn)行。23二、炔烴的二、炔烴的C-烴化烴化 ( C-alkylation of alkyne)（了解）（了解）u乙炔及其它末端炔（乙炔及其它末端炔（RCCH）由于它們分子中）由于它們分子中有兩個(gè)或一個(gè)氫原子和碳碳三鍵相連，因而具有酸有兩個(gè)或一個(gè)氫原子和碳碳三鍵相連，因而

13、具有酸性，在液氨中與強(qiáng)堿如氨基鈉作用可得炔化鈉，炔性，在液氨中與強(qiáng)堿如氨基鈉作用可得炔化鈉，炔化鈉作為親核試劑與鹵代烴及羰基化合物反應(yīng)生成化鈉作為親核試劑與鹵代烴及羰基化合物反應(yīng)生成炔烴衍生物。炔烴衍生物。24Kenkichi Sonogashira（1931.10 - ）Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)偶聯(lián)反應(yīng) (Sonogashira Coupling)Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467. 1956年 大阪大學(xué)理學(xué)部化學(xué)科卒業(yè)（中川正澄教授）1961年 大阪大學(xué)大學(xué)院理學(xué)研究科博士課程修了1961年 大阪大學(xué)産業(yè)科學(xué)研究所助手1966年 工科大學(xué)奨學(xué)生1968年

14、 大阪大學(xué)産業(yè)科學(xué)研究所助教授1981年 大阪市立大學(xué)原子力基礎(chǔ)研究所教授1989年 大阪市立大學(xué)工學(xué)部教授1995年 大阪市立大學(xué)名譽(yù)教授1995年 福井工業(yè)大學(xué)工學(xué)部教授2004年 退職薗頭健吉薗頭健吉25三、格氏試劑的三、格氏試劑的C-烴化烴化 (C-alkylation of Grignard reagent)（熟悉）（熟悉） 1901年，年，法國(guó)化學(xué)家維克多法國(guó)化學(xué)家維克多格林尼亞格林尼亞（Victor Grignard）發(fā)現(xiàn)，）發(fā)現(xiàn)，有機(jī)鹵素化有機(jī)鹵素化合物（鹵代烷、活潑鹵代芳烴）與金屬合物（鹵代烷、活潑鹵代芳烴）與金屬鎂在絕對(duì)無水乙醚中反應(yīng)形成有機(jī)鎂試鎂在絕對(duì)無水乙醚中反應(yīng)形成有

15、機(jī)鎂試劑，劑，稱為稱為“格林尼亞試劑格林尼亞試劑”，簡(jiǎn)稱，簡(jiǎn)稱“格格氏試劑氏試劑” (Grignard reagent)。Victor Grignard（1871.05 - 1935.12）Nobel prize in chemistry in 191226格氏試劑與鹵代烴或羰基化合物的反應(yīng)格氏試劑與鹵代烴或羰基化合物的反應(yīng)27抗抑郁藥抗抑郁藥-多塞平多塞平的合成的合成（掌握）（掌握）多塞平多塞平，用于治療抑郁癥及焦慮性神經(jīng)癥用于治療抑郁癥及焦慮性神經(jīng)癥28四、羰基化合物四、羰基化合物位的位的C-烴化（烴化（ -alkylation of carbonyl compounds）1. 活潑亞甲基

16、化合物的活潑亞甲基化合物的C-烴化烴化（重點(diǎn)）（重點(diǎn)）亞甲基上連有吸電子基團(tuán)，使亞甲基上氫原子的活亞甲基上連有吸電子基團(tuán)，使亞甲基上氫原子的活性增大，成為性增大，成為活性亞甲基活性亞甲基。 -二酮、二酮、 -羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、腈基乙羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、腈基乙酸酯、酸酯、芳基乙腈芳基乙腈等活性亞甲基在醇鹽作用下與鹵代等活性亞甲基在醇鹽作用下與鹵代烴反應(yīng)，發(fā)生烴反應(yīng)，發(fā)生C-烴化產(chǎn)物。烴化產(chǎn)物。29 反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理30 影響因素影響因素吸電子基團(tuán)的強(qiáng)弱順序：吸電子基團(tuán)的強(qiáng)弱順序：-NO2 -COR -SO2R -CN -COOR -SOR -PhA. 被烴化物的結(jié)構(gòu)的影響被烴化

17、物的結(jié)構(gòu)的影響亞甲基旁的活性基團(tuán)吸亞甲基旁的活性基團(tuán)吸電子能力越強(qiáng)電子能力越強(qiáng)，越易于形，越易于形成碳負(fù)離子，烴化反應(yīng)越易于發(fā)生。成碳負(fù)離子，烴化反應(yīng)越易于發(fā)生。31B. 堿的影響堿的影響u 堿性越強(qiáng)堿性越強(qiáng)，CH2 上的氫原子越容易失去，烴化反應(yīng)上的氫原子越容易失去，烴化反應(yīng)易進(jìn)行；易進(jìn)行；u 根據(jù)活性根據(jù)活性CH2上氫原子的活性，可選擇不同的堿，醇上氫原子的活性，可選擇不同的堿，醇鈉最常用。鈉最常用。t-BuONa i-PrONa EtONa MeONa32C. 副反應(yīng)的影響副反應(yīng)的影響消除反應(yīng)消除反應(yīng)用仲或叔鹵代烴進(jìn)行烴化反應(yīng)時(shí)，用仲或叔鹵代烴進(jìn)行烴化反應(yīng)時(shí)，仲或叔鹵代烴在堿性條件仲或叔

18、鹵代烴在堿性條件下會(huì)發(fā)生消除反應(yīng)，生成烯烴類副產(chǎn)物。下會(huì)發(fā)生消除反應(yīng)，生成烯烴類副產(chǎn)物。脫羧反應(yīng)脫羧反應(yīng)當(dāng)丙二酸酯或氰基乙酸酯的烴化產(chǎn)物在乙醇鈉、乙醇溶液中當(dāng)丙二酸酯或氰基乙酸酯的烴化產(chǎn)物在乙醇鈉、乙醇溶液中長(zhǎng)時(shí)間加熱時(shí)，長(zhǎng)時(shí)間加熱時(shí)，可發(fā)生脫羧副反應(yīng)?？砂l(fā)生脫羧副反應(yīng)。33 應(yīng)用實(shí)例應(yīng)用實(shí)例1-異戊巴比妥異戊巴比妥中間體的合成中間體的合成催眠鎮(zhèn)靜藥催眠鎮(zhèn)靜藥 異戊巴比妥異戊巴比妥烷基的引入規(guī)則：烷基的引入規(guī)則：先體積先體積大基團(tuán)后體積小基團(tuán)大基團(tuán)后體積小基團(tuán)34 應(yīng)用實(shí)例應(yīng)用實(shí)例2-咳必清咳必清中間體的合成中間體的合成咳必清咳必清，又名噴托維林，能選擇性地抑制咳嗽中樞，并對(duì)呼吸道粘膜有局部麻醉作用。常用于上呼吸道感染引起的無痰干咳和百日咳等。