生物藥劑學(xué)重點(diǎn)

1、生物藥劑學(xué)一、生物藥劑學(xué)概述：1.生物藥劑學(xué):是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，說明藥物的劑型因素、機(jī)體的生物因素與藥物效應(yīng)三者之間相互關(guān)系的科學(xué)。2.藥物的體內(nèi)過程(ADME):(1)吸收是指藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程；(2)藥物從體循環(huán)向各組織、器官或體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為分布；(3)藥物在吸收過程或進(jìn)入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程稱為代謝或生物轉(zhuǎn)化；(4)藥物及其代謝物排出體外的過程稱為排泄。藥物的吸收、分布和排泄過程統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)運(yùn)，而分布、代謝和排泄過程稱為處置，代謝與排泄過程稱為消除。3.生物藥劑學(xué)研究影響劑型體內(nèi)過程的因素主要是劑型因素

2、和生物因素:(1)劑型因素:藥物的某些化學(xué)性質(zhì)藥物的某些物理性質(zhì)藥物的劑型及用藥方法制劑處方中所用輔料的種類、性質(zhì)和用量處方中藥物的配伍及相互作用制劑的工藝過程、操作條件和貯存條件等；(2)生物因素:種族差異性別差異年齡差異生理和病理?xiàng)l件的差異遺傳因素。4.生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容:(1)研究藥物的理化性質(zhì)對(duì)藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)行為的影響；(2)研究劑型、制劑處方和制劑工藝對(duì)藥物體內(nèi)過程的影響；(3)根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計(jì)緩控釋制劑；(4)研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)，為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)提供依據(jù)(5)研究新的給藥途經(jīng)與給藥方法；(6)研究中藥制劑的溶出度和生物利用度；(7)研究生物藥劑學(xué)的試驗(yàn)方法。

3、5.生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS):根據(jù)藥物的體外溶解性和腸壁通透性特征將藥物分成4種類型：類為高溶解性/高滲透性藥物；類為低溶解性/高滲透性藥物；類為高溶解性/低滲透性藥物；V類為低溶解性/低滲透性藥物。6.微透析(MD)技術(shù):P10二、口服藥物的吸收：1.藥物的吸收:是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。2.生物膜性質(zhì):(1)膜的流動(dòng)性；(2)膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性；(3)膜結(jié)構(gòu)的半透性。3.膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑:(1)細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn):藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用，穿過細(xì)胞而被吸收的過程；(2)細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn):是指一些小分子物質(zhì)經(jīng)過細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過程。小分子水溶性藥物可通過該通道轉(zhuǎn)運(yùn)吸

4、收。4.藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及特點(diǎn):轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)形式載體機(jī)體能量膜變形被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)單純擴(kuò)散無(被動(dòng))不需要無膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)無(被動(dòng))不需要無載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)擴(kuò)散有(主動(dòng))不需要無主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有(主動(dòng))需要無膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲作用無(主動(dòng))需要有吞噬作用無(主動(dòng))需要有單純擴(kuò)散的特點(diǎn):脂溶性擴(kuò)散(多數(shù)藥物)；順濃度差(高低)；轉(zhuǎn)運(yùn)速率膜兩側(cè)濃度差；非解離型脂溶性高，易轉(zhuǎn)運(yùn)；受藥物pKa/體液pH的影響；非極性、解離度小或者脂溶性強(qiáng)的藥物容易通過。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；不需要載體，膜對(duì)藥物無特殊選擇性；不消耗能量，擴(kuò)散過程與細(xì)胞代謝無關(guān)，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響；不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同

5、類物競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn):逆濃度梯度；需要消耗機(jī)體能量，能量來源主要由細(xì)胞產(chǎn)生的ATP提供；需要載體參與，載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性；轉(zhuǎn)運(yùn)的速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體的量及其活性有關(guān)；結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用；受代謝抑制劑的影響；有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性。載體蛋白主要有離子載體和通道蛋白兩種類型；主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)可分為ATP驅(qū)動(dòng)泵和協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)兩種；轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物為溶解物或液體稱為胞飲，轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)為大分子或顆粒狀物稱為吞噬；5.胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能:由胃、小腸、大腸三局部組成P24-276.影響藥物吸收的因素:一、生理因素：(1)消化系統(tǒng)因素:胃腸液的成分與性質(zhì)胃排空和胃空速率腸內(nèi)運(yùn)行食物的影響胃腸

6、道代謝作用(2)循環(huán)系統(tǒng)因素:胃腸血流速度肝首過作用腸肝循環(huán)胃腸淋巴系統(tǒng)(3)疾病因素:胃腸道疾病其他疾病二、藥物因素:(1)藥物的理化性質(zhì):藥物的解離度藥物的脂溶性藥物的溶出(2)藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性三、劑型與制劑因素:(1)劑型藥物吸收:一般認(rèn)為，口服劑型生物利用度上下的順序?yàn)?溶液劑混懸劑顆粒劑膠囊劑片劑包衣片(2)制劑與藥物吸收:制劑處方對(duì)藥物吸收的影響制劑工藝對(duì)藥物吸收的影響。透過胃腸道生物膜吸收的藥物經(jīng)肝門靜脈入肝后，在肝藥酶作用下，藥物可產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化，藥物進(jìn)入體循環(huán)前的降解或失活稱為肝首過代謝或肝首過效應(yīng)；腸肝循環(huán):是指經(jīng)膽汁排入腸道的藥物，在腸道中又重新被吸收，經(jīng)門靜脈又返回

7、肝臟的現(xiàn)象。經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)過肝臟，不受肝首過作用的影響。評(píng)價(jià)藥物脂溶性大小的參數(shù)是油/水分配系數(shù)(Ko/w)。影響溶出的藥物理化性質(zhì):(1)藥物的溶解度(2)粒子大小(3)多晶型(4)溶劑化物。 多晶型中有穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和無定型；藥物在水中的溶解度和溶解的速度是以水合物無水物有機(jī)溶劑化物的順序增加。7.較高的滲透性、較大的溶解度、較低的劑量、飲用較多量的水、較小的粒子以及延長(zhǎng)藥物在胃腸道的滯留時(shí)間等都可增加藥物的吸收。8.類藥物的制劑設(shè)計(jì)：為提高類藥物的生物利用度，通常采取以下方法:(1)制成可溶性鹽類(2)選擇適宜的晶型和溶媒化物(3)參加適量外表活性劑(4)用親水性包合材料制成

8、包合物(5)增加藥物的外表積(6)增加藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間(7)抑制外排轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物腸壁代謝。9.溶出速率:是指在規(guī)定溶出介質(zhì)中，片劑或膠囊劑等固體制劑中藥物溶出的速度和程度。溶出速率的測(cè)定方法:轉(zhuǎn)籃法、槳法、循環(huán)法和崩解儀法等。10.Caco2細(xì)胞模型:P64三、非口服藥物的吸收: 1.靜脈注射:不存在吸收過程；2.肌內(nèi)注射；3.皮下與皮內(nèi)注射:ml，一般作為皮膚診斷與過敏試驗(yàn)。2.影響藥物吸收的因素:(1)生理因素(2)藥物的理化性質(zhì)(3)劑型因素。3.皮膚附屬器:包括毛囊、汗腺、皮脂腺等。4.影響藥物經(jīng)皮滲透的因素:(1)生理因素(2)劑型因素(3)透皮吸收促進(jìn)劑(4)離子導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)

9、用(5)超聲導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)用5.口腔黏膜給藥的優(yōu)點(diǎn)主要有:能避開肝首過效應(yīng)，無胃腸道的降解作用，給藥方便，起效迅速，無痛無刺激，患者耐受性好。6.鼻腔給藥的主要優(yōu)點(diǎn)有:鼻粘膜內(nèi)血管豐富，鼻粘膜滲透性高，有利于全身吸收可避開肝首過作用、消化道內(nèi)代謝和藥物在胃腸液中的降解吸收程度和速度有時(shí)可與靜脈注射相當(dāng)鼻腔內(nèi)給藥方便易行。影響鼻粘膜吸收的因素:(1)生理因素:吸收途徑:鼻黏膜吸收途徑包括經(jīng)細(xì)胞的脂質(zhì)通道和細(xì)胞間的水性孔道鼻腔pH鼻腔血液循環(huán)鼻腔分泌物纖毛運(yùn)動(dòng)(2)劑型因素:藥物的脂溶性和解離度藥物的相對(duì)分子量和離子大小吸收促進(jìn)劑與多肽蛋白類藥物的吸收。7.肺部給藥的優(yōu)點(diǎn):肺部給藥的吸收面積大，肺泡

10、上皮細(xì)胞膜薄，滲透性高；吸收部位的血流豐富，酶的活性相對(duì)較低，能夠防止肝臟的首過效應(yīng)，生物利用度高。 影響藥物吸收的因素:(1)藥物粒子在氣道中的沉積(2)生理因素(3)劑型因素:藥物的理化性質(zhì)制劑因素。8.直腸給藥影響吸收的因素:(1)生理因素(2)劑型因素:藥物的脂溶性與解離度藥物的溶解度與粒度基質(zhì)的影響(3)吸收促進(jìn)劑。四、藥物的分布:1.藥物從吸收部位進(jìn)入血漿后，在血液和組織之間的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，稱為藥物的分布。2.當(dāng)長(zhǎng)期連續(xù)用藥時(shí)，在機(jī)體的某些組織中的藥物濃度有逐漸升高趨勢(shì)，這種現(xiàn)象稱為蓄積。3.表觀分布容積(V):用來描述藥物在體內(nèi)分布的程度,表示全血或血漿中藥物濃度與體內(nèi)藥量

11、的比例關(guān)系，其單位為L(zhǎng)或L/kg。  人(60kg體重)的體液是由細(xì)胞內(nèi)液(25L)，細(xì)胞間(8L)和血漿(3L)三局部組成的。4.影響分布的因素:(1)血液循環(huán)與血管通透性的影響(2)藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響(3)藥物理化性質(zhì)的影響(4)藥物與組織親和力的影響(5)藥物相互作用對(duì)分布的影響。5.淋巴器官:淋巴結(jié)、脾、胸腺等。6.從血液中直接轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)時(shí)的血液-腦組織屏障,即血腦屏障(BBB)，是指腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠阻止某些物質(zhì)(多半是有害的)由血液進(jìn)入腦組織；即腦組織對(duì)外來物質(zhì)有選擇

12、的攝取能力稱為血腦屏障。7.胎盤屏障:胎兒血與母體血在胎盤內(nèi)進(jìn)行物質(zhì)交換所通過的結(jié)構(gòu)。由絨毛內(nèi)的毛細(xì)血管基膜及內(nèi)皮，絨毛內(nèi)結(jié)締組織、細(xì)胞滋養(yǎng)層及基膜、合體滋養(yǎng)層構(gòu)成。致胎兒發(fā)育晚期，僅有合體滋養(yǎng)層及兩者的基膜、絨毛毛細(xì)血管內(nèi)皮組成。功能是阻止大分子物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)。胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn):P120-121五、藥物代謝:1. 代謝又稱生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)：藥物被機(jī)體吸收后，在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下，可發(fā)生一系列化學(xué)反響，導(dǎo)致藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)變，這就是藥物的代謝。2. 口服藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，使局部藥物被代謝，最終進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象，稱為

13、首過效應(yīng)。3. 代謝的臨床意義：a.代謝使藥物失活，如普魯卡因水解成無效物b.代謝使藥物活性¯，如氯丙嗪去甲氯丙嗪c.代謝使藥物活性­，如非那西丁對(duì)乙酰氨基酚d.代謝使藥理作用激活，如前體藥物活性成分e.代謝產(chǎn)生毒性代謝物，如異煙肼乙酰肼4. 哺乳動(dòng)物肝微粒體中存在一類氧化反響類型極為廣泛的氧化酶系，稱為肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)，或稱單加氧酶(P450),存在于肝細(xì)胞或其他細(xì)胞(如小腸粘膜、腎、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞等)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的親脂性膜上。5. 第一相反響引入官能團(tuán)氧化、復(fù)原、水解:大多脂溶性藥物代謝后生成極性基團(tuán)，極性增大，脂溶性降低，利于排泄。 第二相反響結(jié)合反響：藥物的極

14、性基團(tuán)-第一相反響生成極性基團(tuán)與機(jī)體自身成分結(jié)合。第一相反響生成物可能直接排泄出去，或經(jīng)結(jié)合反響以結(jié)合物形式排泄。6. 為防止首過效應(yīng)，可采取以下給藥方法a.舌下、直腸給藥b.貼劑：經(jīng)皮給藥c.氣霧劑、粉霧劑：肺或鼻腔粘膜吸收d.口腔粘附劑：口腔粘膜吸收7. 影響藥物代謝的因素: 生理因素:種屬差異、性別、年齡、個(gè)體差異、疾病、飲食藥物因素:給藥途徑、給藥劑量、藥物劑型、酶抑制作用、酶促進(jìn)作用其他因素:飲食、金屬元素的影響、維生素的影響8. 給予某種化合物使藥物代謝酶活性增強(qiáng)，因此促進(jìn)藥物代謝，稱酶誘導(dǎo)。引起誘導(dǎo)的化合物稱誘導(dǎo)劑 注意: 苯妥英鈉可促進(jìn)華法林、氫化可的松、地高辛等多種藥物的代謝

15、。左旋多巴不能同VitB6合用9. 某些藥物可抑制肝微粒體中酶的作用而抑制另一些藥物的代謝，導(dǎo)致后者的藥理活性及毒副作用增強(qiáng)，這種藥物稱為抑制劑 臨床常見的代謝抑制劑：氯霉素、雙香豆素、異煙肼、對(duì)氨基水楊酸、西咪替丁、保泰松、乙酰苯胺等。六、藥物排泄:1.藥物排泄：體內(nèi)藥物以原形或代謝物的形式通過排泄器官排出體外的過程。腎排泄和膽汁排泄是主要途徑2. 藥物的腎排泄包括：腎小球?yàn)V過、腎小管主動(dòng)分泌、腎小管被動(dòng)重吸收3. 影響藥物重吸收的因素：藥物的脂溶性、尿液pH、尿量、PKa4. 影響腎排泄因素：a.血漿蛋白結(jié)合率 b. 尿液pH與尿量 c. 合并用藥 d. 藥物

16、代謝 e. 腎臟疾病5. 評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過作用大小的客觀指標(biāo)為：腎小球?yàn)V過率GFR 腎小球?yàn)V過率GFR:每分鐘由兩個(gè)腎的腎小球?yàn)V過的血漿總體積 腎去除率：在一定時(shí)間內(nèi)(通常以分鐘計(jì))，腎能使多少容積血漿(通常以毫升計(jì))中的藥物去除出去的能力單位ml/min6. 腎去除率推測(cè)排泄機(jī)制：尿素：78ml/min<125ml/min 可能存在腎小管重吸收。 175ml/min>125ml/min 可能存在腎小管分泌。 菊粉：125ml/min 無腎小管重吸收和腎小管分泌7. 腸肝循環(huán)(enterohepatic cycle):是指在膽汁中排泄的藥物或其代謝物在小腸中移動(dòng)期間重新被吸

17、收返回肝門靜脈血的現(xiàn)象。8. 影響藥物排泄的因素:一、生理因素血流量的影響 膽汁流量的影響 其他年齡、種族、性別二、藥物及其劑型因素藥物理化性質(zhì)的影響：分子量，水溶性脂溶性，藥物的a和解離狀態(tài)藥物血漿蛋白結(jié)合率的影響藥物體內(nèi)代謝過程及代謝產(chǎn)物的性質(zhì)對(duì)排泄的影響藥物制劑因素對(duì)排泄的影響：a不同劑型和給藥途徑對(duì)藥物排泄的影響 b.制劑中不同藥用輔料和賦形劑對(duì)藥物排泄的影響三、疾病因素腎臟疾病的影響 肝臟疾病的影響四、藥物相互作用對(duì)排泄的影響對(duì)血漿蛋白結(jié)合的影響對(duì)腎臟排泄的影響：a.影響藥物的腎小球?yàn)V過 b.影響藥物在腎小管的主動(dòng)分泌 c藥物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合重吸收位點(diǎn) d.尿液的pH和尿量變化導(dǎo)致解離型藥

18、物排泄量的變化對(duì)膽汁排泄的影響：a.影響膽汁流量 b.競(jìng)爭(zhēng)性的和載體蛋白結(jié)合 c.改變膽汁排泄中相關(guān)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá) d.影響腸道中相關(guān)細(xì)菌中酶的活性一、最正確選擇題1、E2、C 3、E 4、A5、D6、A7、A 8、E9、D10、D11、B12、E13、B14、A15、E16、A17、C18、E19、B20、E21、B22、D23、A24、D25、E26、A27、C28、D29、A30、C31、E 32、B33、E34、B35、A 36、A37、C38、D39、D40、E41、A42、A43、E44、B45、B46、A47、E48、B49、A50、B二、配伍選擇題1、BC2、AD3、DBA4

19、、AE5、ABD6、AED7、BD8、CE9、BA10、AB11、ECBD12、ABDE13、BC14、CE15、CB16、DB三、綜合分析選擇題1、DDA2、EDDB3、AB 4、BAE5、DAB6、AD7、ECE四、多項(xiàng)選擇題1、ABCE 2、BCE 3、ABCE 4、ABCD 5、ACE 6、ABCD 7、ABCDE 8、ACDE 9、BCDE 10、CDE一、最正確選擇題1、A2、C3、C4、D 5、D6、B7、D8、B9、D10、B11、A12、C13、E14、A15、C16、A17、A18、B19、D20、E21、C22、D23、C24、C25、D26、E27、E28、B29、B3

20、0、A 31、D32、D33、B34、A35、C36、C37、E38、E39、E40、E41、C42、B43、E44、B45、D 46、D47、E48、D49、E 50、B二、配伍選擇題1、BD2、AB 3、BDA5、AC6、BCEA7、ADE8、BDD9、BD10、AE11、AB12、BE 13、CAC14、AA15、ABE16、AD17、AC三、綜合分析選擇題1、CCA2、CB3、ADB4、EB5、DC6、CB7、DB8、CDCD四、多項(xiàng)選擇題1、BE 2、ABDE 3、BDE 4、BCE 5、ABCD 6、ABCDE 7、BCDE 8、ABCDE 9、BCD 10、ABCE一、最正確選擇

21、題1、D2、D3、E4、D5、A 6、E7、E8、E9、C10、E11、B12、B 13、A 14、B15、C16、D 17、A18、B 19、B20、E21、C22、C23、D 24、E25、A26、D27、E28、A29、C30、E31、C32、C33、B34、D35、D36、D37、D38、A39、A 40、C41、B42、C43、D44、A45、E46、E47、B48、B49、C50、D二、配伍選擇題1、BE2、AE3、AC4、CB5、EABC6、EAA7、ED8、ECD9、EB10、EA11、AD12、DE13、CDE14、AEA15、CEA16、BCE三、綜合分析選擇題1、AAC2、AA3、CA4、BAB5、DAA6、AD E7、BBBD四、多項(xiàng)選擇題1、ABCDE 2、ABCE 3、BCDE 4、ABDE 5、ABDE 6、ABCE 7、ABCE 8、ABCDE 9、ADE 10、BDE一、最正確選擇題1、A2、D3、D4、C5、C6、E7、A8、B9、C10、A11、E12、E13、E14、D15、D 16、E17、C18、B19、E20、E