藥理學課件之大環(huán)內酯類藥物課件

1、藥理學課件之大環(huán)內酯類藥物課件大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類o 具有具有14、15和和16元大環(huán)內酯環(huán)的具有抗元大環(huán)內酯環(huán)的具有抗菌作用的抗生素。菌作用的抗生素。o 治療需氧革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌和厭氧治療需氧革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌和厭氧球菌的感染，對球菌的感染，對-內酰胺類抗生素患者的替內酰胺類抗生素患者的替代品。代品。大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類分類（分類（1）o 第一代第一代 口服吸收不完全、生物利用度低，口服吸收不完全、生物利用度低，抗菌譜窄、不良反應多、易產(chǎn)生耐藥性（紅抗菌譜窄、不良反應多、易產(chǎn)生耐藥性（紅霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素、交沙霉素、霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素、交沙霉素、麥迪霉素）麥

2、迪霉素） 。o 第二代第二代 （阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素）（阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素）有良好的抗生素后效應。有良好的抗生素后效應。o 第三代第三代 發(fā)現(xiàn)第一個不引起耐藥的酮基大環(huán)發(fā)現(xiàn)第一個不引起耐藥的酮基大環(huán)內酯抗生素。內酯抗生素。大環(huán)內酯類抗生素分類（大環(huán)內酯類抗生素分類（2）o 14元大環(huán)內酯類：紅霉素、竹桃霉素、克元大環(huán)內酯類：紅霉素、竹桃霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素o 15元大環(huán)內酯類：阿奇霉素元大環(huán)內酯類：阿奇霉素o 16元大環(huán)內酯類：麥迪霉素、乙酰麥迪霉元大環(huán)內酯類：麥迪霉素、乙酰麥迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、素、吉他霉素、乙酰

3、吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、羅他霉素螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、羅他霉素一、抗菌作用及機制一、抗菌作用及機制抗菌譜抗菌譜o 抗菌譜窄，比青霉素略廣，抗菌譜窄，比青霉素略廣，o 大多數(shù)革蘭陽性菌；大多數(shù)革蘭陽性菌；o 厭氧球菌；厭氧球菌；o 部分革蘭陰性菌（奈瑟菌、嗜血桿菌及白喉部分革蘭陰性菌（奈瑟菌、嗜血桿菌及白喉棒狀桿菌）；棒狀桿菌）；o 軍團菌、胎兒彎曲菌、衣原體和支原體等；軍團菌、胎兒彎曲菌、衣原體和支原體等；o 產(chǎn)生產(chǎn)生-內酰胺酶的葡萄球菌和內酰胺酶的葡萄球菌和MRSA。抗菌機制抗菌機制o 抑制細菌蛋白質合成抑制細菌蛋白質合成o 與核糖體的與核糖體的50S亞基結合，抑制肽酰

4、基轉移亞基結合，抑制肽?；D移酶，阻斷轉肽作用和酶，阻斷轉肽作用和mRNA移位，而抑制移位，而抑制細菌蛋白質合成。細菌蛋白質合成。o 細菌核糖體為細菌核糖體為70S，由，由50S和和30S亞基構亞基構成；成；o 哺乳動物核糖體為哺乳動物核糖體為80S，由，由60S和和40S亞亞基構成?；鶚嫵?。二、耐藥機制二、耐藥機制o 1.產(chǎn)生滅活酶產(chǎn)生滅活酶 酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰轉移酶和核苷轉移酶，使其水解、酶、乙酰轉移酶和核苷轉移酶，使其水解、磷酸化、乙酰化、核苷化而失活。磷酸化、乙?；?、核苷化而失活。o 2.靶位結構改變靶位結構改變 耐藥基因耐藥基因甲基化酶甲基化酶核糖體

5、藥物結合部位甲基化核糖體藥物結合部位甲基化o 3.攝入減少或外排增多攝入減少或外排增多 膜成分改變或出膜成分改變或出現(xiàn)新的成分，藥物攝入減少或外排增多。現(xiàn)新的成分，藥物攝入減少或外排增多。 耐藥性耐藥性o 細菌耐藥性由單一耐藥向多藥耐藥發(fā)展細菌耐藥性由單一耐藥向多藥耐藥發(fā)展,o 細菌可同時對大環(huán)內酯類細菌可同時對大環(huán)內酯類-林可霉素類林可霉素類-鏈陽鏈陽菌素類耐藥菌素類耐藥,簡稱簡稱MLS耐藥耐藥三、藥代動力學三、藥代動力學o1.吸收：紅霉素不耐酸，口服吸收少，吸收：紅霉素不耐酸，口服吸收少，生物利用度差；新藥血藥濃度和細胞生物利用度差；新藥血藥濃度和細胞內濃度增高。內濃度增高。o2.分布：腦

6、脊液以外的體液和組織。分布：腦脊液以外的體液和組織。紅霉素進入前列腺，聚集在巨噬細胞紅霉素進入前列腺，聚集在巨噬細胞和肝臟；羅紅霉素血藥濃度和細胞內和肝臟；羅紅霉素血藥濃度和細胞內濃度較高。濃度較高。三、藥代動力學三、藥代動力學o3.代謝：紅霉素在肝臟代謝，與代謝：紅霉素在肝臟代謝，與P450系統(tǒng)反應抑制藥物氧化。阿奇霉素不系統(tǒng)反應抑制藥物氧化。阿奇霉素不在肝臟代謝。在肝臟代謝。o4.排泄：紅霉素和阿奇霉素經(jīng)肝腸循排泄：紅霉素和阿奇霉素經(jīng)肝腸循環(huán)重吸收?？死顾亟?jīng)腎臟排泄。環(huán)重吸收?？死顾亟?jīng)腎臟排泄?？咕饔每咕饔胦 革蘭陽性菌：抗菌作用強，金葡菌、表葡菌、革蘭陽性菌：抗菌作用強，金葡菌、

7、表葡菌、鏈球菌鏈球菌o 革蘭陰性菌：如腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、革蘭陰性菌：如腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感桿菌、百日咳桿菌、布氏桿菌等及軍團流感桿菌、百日咳桿菌、布氏桿菌等及軍團菌菌o 某些螺旋體、肺炎支原體、立克次體及螺桿某些螺旋體、肺炎支原體、立克次體及螺桿菌菌 臨床應用臨床應用o 1.軍團菌?。捍蟓h(huán)內酯類治療嗜肺軍團菌軍團菌?。捍蟓h(huán)內酯類治療嗜肺軍團菌麥克達德軍團菌或其他軍團菌引起的肺炎及麥克達德軍團菌或其他軍團菌引起的肺炎及社區(qū)獲得性肺炎。社區(qū)獲得性肺炎。 o 2.鏈球菌感染：本類抗生素可用于治療化膿鏈球菌感染：本類抗生素可用于治療化膿性鏈球菌性鏈球菌溶血性鏈球菌溶血性鏈球菌肺炎鏈球

8、菌等引肺炎鏈球菌等引起的咽炎起的咽炎猩紅熱猩紅熱丹毒丹毒急性扁桃體炎急性扁桃體炎蜂窩組織炎。蜂窩組織炎。 o 3.衣原體衣原體支原體感染：包括沙眼衣原體所支原體感染：包括沙眼衣原體所致的結膜炎等眼部感染，肺炎支原體致的結膜炎等眼部感染，肺炎支原體衣原衣原體所致的肺炎體所致的肺炎急性支氣管炎急性支氣管炎慢性支氣管慢性支氣管急性發(fā)作等呼吸系統(tǒng)感染，衣原體和支原體急性發(fā)作等呼吸系統(tǒng)感染，衣原體和支原體所致的尿道炎所致的尿道炎宮頸炎宮頸炎盆腔炎等泌尿生殖盆腔炎等泌尿生殖系統(tǒng)感染。系統(tǒng)感染。o 紅霉素可在妊娠期間作為一線藥物治療泌尿紅霉素可在妊娠期間作為一線藥物治療泌尿生殖系統(tǒng)衣原體感染，也被用于四環(huán)素

9、禁忌生殖系統(tǒng)衣原體感染，也被用于四環(huán)素禁忌癥。嬰兒期衣原體肺炎和新生兒眼炎。癥。嬰兒期衣原體肺炎和新生兒眼炎。 o 4.棒狀桿菌感染：紅霉素能根除白喉桿菌感棒狀桿菌感染：紅霉素能根除白喉桿菌感染，改善急慢性白喉帶菌者狀況，但不改變染，改善急慢性白喉帶菌者狀況，但不改變白喉急性感染進程。本類抗生素也可治療棒白喉急性感染進程。本類抗生素也可治療棒狀桿菌敗血癥等。狀桿菌敗血癥等。 o 5.其它：本類藥物可用于對青霉素過敏的葡其它：本類藥物可用于對青霉素過敏的葡萄球菌萄球菌鏈球菌或肺炎球菌感染患者?？勺麈溓蚓蚍窝浊蚓腥净颊摺？勺鳛橹委熾[孢子蟲病及弓形體病的選用藥物。為治療隱孢子蟲病及弓形體病的選用

10、藥物。也可用于治療皮膚軟組織感染。也可用于治療皮膚軟組織感染。 不良反應不良反應o 1.胃腸道反應：紅霉素口服或靜注均可引起胃腸道胃腸道反應：紅霉素口服或靜注均可引起胃腸道反應。新大環(huán)內酯類發(fā)生率較紅霉素低，亦能耐受。反應。新大環(huán)內酯類發(fā)生率較紅霉素低，亦能耐受。o 2.肝損害：以膽汁淤積為主，可見阻塞性黃疸肝損害：以膽汁淤積為主，可見阻塞性黃疸轉轉氨酶升高等。紅霉素酯化物易發(fā)生，發(fā)生率高達氨酶升高等。紅霉素酯化物易發(fā)生，發(fā)生率高達40%。本類其他藥物發(fā)生率較低。本類其他藥物發(fā)生率較低。o 3.耳毒性：耳聾多見，先為聽力下降，前庭功能受耳毒性：耳聾多見，先為聽力下降，前庭功能受損。劑量高于每日

11、損。劑量高于每日4g，易發(fā)生；用藥兩周時出現(xiàn)；，易發(fā)生；用藥兩周時出現(xiàn)；老年腎功能不良者發(fā)生多。老年腎功能不良者發(fā)生多。 o 4.心臟毒性：為一特殊不良反應，表現(xiàn)為心電圖復心臟毒性：為一特殊不良反應，表現(xiàn)為心電圖復極異常，可出現(xiàn)昏厥或猝死。靜脈滴注速度過快時極異常，可出現(xiàn)昏厥或猝死。靜脈滴注速度過快時易發(fā)生。易發(fā)生。 o 5.過敏反應等：過敏反應等：紅霉素紅霉素o 1952年從鏈霉菌培養(yǎng)液中提取年從鏈霉菌培養(yǎng)液中提取o 中性溶液中穩(wěn)定，酸性溶液中易分解中性溶液中穩(wěn)定，酸性溶液中易分解 ,堿性堿性條件下抗菌作用增強。條件下抗菌作用增強。o 臨床常用其腸衣片或酯化物。臨床常用其腸衣片或酯化物。 常

12、用劑型常用劑型o 乳糖酸紅霉素：靜脈滴注，乳糖酸紅霉素：靜脈滴注，5%葡萄糖溶液葡萄糖溶液稀釋，可發(fā)生靜脈炎稀釋，可發(fā)生靜脈炎o 依托紅霉素：無味紅霉素，耐酸，吸收好。依托紅霉素：無味紅霉素，耐酸，吸收好。o 硬酯紅霉素：對胃酸穩(wěn)定，在十二指腸釋放硬酯紅霉素：對胃酸穩(wěn)定，在十二指腸釋放出紅霉素出紅霉素o 琥乙紅霉素：無味，對胃酸穩(wěn)定，透過胎盤，琥乙紅霉素：無味，對胃酸穩(wěn)定，透過胎盤，進入乳汁。進入乳汁。o 紅霉素眼膏制劑和外用制劑。紅霉素眼膏制劑和外用制劑?？死顾乜死顾豲 克拉霉素是半合成的克拉霉素是半合成的14元大環(huán)內酯抗生素，元大環(huán)內酯抗生素，o 抗菌活性強于紅霉素，抗菌活性強于紅霉素

13、，o 對酸穩(wěn)定，口服吸收迅速完全，不受進食影響；對酸穩(wěn)定，口服吸收迅速完全，不受進食影響；o 分布廣泛，組織中濃度高于血中濃度；分布廣泛，組織中濃度高于血中濃度；o 不良反應發(fā)生率和對細胞色素不良反應發(fā)生率和對細胞色素P450影響低影響低o 首過消除明顯，生物利用度低。首過消除明顯，生物利用度低。阿奇霉素阿奇霉素o 唯一半合成的唯一半合成的15元大環(huán)內酯類抗生素元大環(huán)內酯類抗生素o 抗菌譜較紅霉素廣，對革蘭陰性菌有抗菌作抗菌譜較紅霉素廣，對革蘭陰性菌有抗菌作用用o 抗菌活性，對革蘭陰性菌強于紅霉素，對紅抗菌活性，對革蘭陰性菌強于紅霉素，對紅霉素敏感菌與其相當。霉素敏感菌與其相當。o 口服吸收快

14、，組織分布廣，血漿蛋白結合率口服吸收快，組織分布廣，血漿蛋白結合率低，半衰期為大環(huán)內酯類中最長者。低，半衰期為大環(huán)內酯類中最長者。泰利霉素泰利霉素o 泰利霉素是半合成泰利霉素是半合成-酮內酯類抗生素，具有廣譜抗酮內酯類抗生素，具有廣譜抗菌活性、較低的選擇性耐藥性和與其他酮類抗生素菌活性、較低的選擇性耐藥性和與其他酮類抗生素的交叉耐藥性。的交叉耐藥性。o 世界上第一個也是目前惟一一個上市的酮內酯類藥世界上第一個也是目前惟一一個上市的酮內酯類藥物。物。o 作用機制主要是通過直接與細菌核糖體的作用機制主要是通過直接與細菌核糖體的50S亞基亞基結合，抑制蛋白質的合成，并阻抑其翻譯和裝配。結合，抑制蛋白

15、質的合成，并阻抑其翻譯和裝配。o 適應證：社區(qū)獲得性肺炎（適應證：社區(qū)獲得性肺炎（CAP）、急性細菌性）、急性細菌性鼻竇炎（鼻竇炎（ABS）、）、18歲以上慢性支氣管炎患者的歲以上慢性支氣管炎患者的急性細菌感染性惡化（急性細菌感染性惡化（ABECB）以及）以及12歲以上患歲以上患者的扁桃腺炎咽炎。者的扁桃腺炎咽炎。林可霉素類抗生素林可霉素類抗生素林可霉素類抗生素林可霉素類抗生素o 林可霉素（潔霉素，林肯霉素）由鏈絲菌產(chǎn)林可霉素（潔霉素，林肯霉素）由鏈絲菌產(chǎn)生，生，o 克林霉素（氯潔霉素，氯林可霉素）是林可克林霉素（氯潔霉素，氯林可霉素）是林可霉素霉素7位位OH為為Cl取代而成。取代而成。o 兩

16、者具有相同的抗菌譜和抗菌機制。由于克兩者具有相同的抗菌譜和抗菌機制。由于克林霉素抗菌作用更強、口服吸收好且毒性較林霉素抗菌作用更強、口服吸收好且毒性較小，故臨床較為常用小，故臨床較為常用抗菌作用抗菌作用o 抗菌譜與紅霉素相似，克林霉素抗菌活性比抗菌譜與紅霉素相似，克林霉素抗菌活性比林可霉素強林可霉素強48倍。倍。o 各類厭氧菌有強大抗菌作用，各類厭氧菌有強大抗菌作用，o 革蘭陽性菌，部分革蘭陰性球菌革蘭陽性菌，部分革蘭陰性球菌o 人型支原體和沙眼衣原體，人型支原體和沙眼衣原體，o 腸球菌、革蘭陰性桿菌、腸球菌、革蘭陰性桿菌、MRSA、肺炎支、肺炎支原體不敏感原體不敏感作用機制作用機制o 作用機

17、制與大環(huán)內酯類相同作用機制與大環(huán)內酯類相同o 與核糖體與核糖體50S亞基結合，抑制細菌蛋白質合亞基結合，抑制細菌蛋白質合成成o 難與革蘭陰性桿菌的核糖體結合，對其幾乎難與革蘭陰性桿菌的核糖體結合，對其幾乎無作用。無作用。耐藥性耐藥性o 大多數(shù)細菌對克林霉素和存在完全交叉耐藥大多數(shù)細菌對克林霉素和存在完全交叉耐藥性，與大環(huán)內酯類存在交叉耐藥性。性，與大環(huán)內酯類存在交叉耐藥性。o 耐藥機制與大環(huán)內酯類相同。耐藥機制與大環(huán)內酯類相同。體內過程體內過程o 1.吸收吸收 克林霉素較林可霉素口服吸收好，克林霉素較林可霉素口服吸收好，生物利用度高，且不受食物影響。生物利用度高，且不受食物影響。o 2.分布分

18、布 全身組織和體液，骨組織濃度更全身組織和體液，骨組織濃度更高。高。o 3.代謝和排泄代謝和排泄 肝代謝滅活，經(jīng)尿或腸道肝代謝滅活，經(jīng)尿或腸道排出。排出。臨床應用臨床應用o 治療厭氧菌、包括脆弱類桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿治療厭氧菌、包括脆弱類桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、放線桿菌引起的口腔、腹腔和婦科感染。菌、放線桿菌引起的口腔、腹腔和婦科感染。o 治療需氧革蘭陽性球菌引起的呼吸道骨及軟治療需氧革蘭陽性球菌引起的呼吸道骨及軟組織膽道感染及敗血癥心內膜炎。組織膽道感染及敗血癥心內膜炎。o 金葡菌引起的骨髓炎為首先藥。金葡菌引起的骨髓炎為首先藥。o 其他其他 不良反應不良反應o 1. 胃腸道反應胃腸道反應 表現(xiàn)為胃

19、納差，惡心、嘔表現(xiàn)為胃納差，惡心、嘔吐、胃部不適和腹瀉，也有出現(xiàn)偽膜性腸炎、吐、胃部不適和腹瀉，也有出現(xiàn)偽膜性腸炎、二重感染。二重感染。o 2.過敏反應過敏反應 皮疹、瘙癢、藥熱、中性粒皮疹、瘙癢、藥熱、中性粒細胞減少、血小板減少。細胞減少、血小板減少。o 3.偶見黃疸及肝損傷偶見黃疸及肝損傷萬古霉素萬古霉素及及去甲萬古霉素去甲萬古霉素 速效殺菌劑速效殺菌劑第三節(jié)第三節(jié) 萬古霉素類萬古霉素類萬古霉素類萬古霉素類o 屬糖肽類抗生素，包括萬古霉素、去甲萬古屬糖肽類抗生素，包括萬古霉素、去甲萬古霉素和替考拉寧，化學結構相近，作用相似。霉素和替考拉寧，化學結構相近，作用相似。 抗菌作用及機制抗菌作用及機制o 僅對革蘭陽性菌有強大殺菌作用，尤其是僅對革蘭陽性菌有強大殺菌作用，尤其是MRSA和和MRSE。o 抗菌機