體外診斷試劑及設(shè)備臨床要求及常見問題

1、體外診斷試劑及設(shè)備臨床要求及常見問題醫(yī)療器械臨床試驗醫(yī)療器械臨床試驗是指在具備相應(yīng)條件的臨床試驗機構(gòu)中，對擬申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全有效性進行確認或者驗證的過程。（GCP）概念基本原則依法原則倫理原則科學(xué)原則IVDIVD體外診斷試劑注體外診斷試劑注冊管理辦法冊管理辦法體外診斷試劑臨床體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則試驗技術(shù)指導(dǎo)原則臨檢臨檢設(shè)備設(shè)備醫(yī)療器械注冊管理辦法醫(yī)療器械注冊管理辦法 GCPGCP4醫(yī)療器械臨床評醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則價技術(shù)指導(dǎo)原則法規(guī)依據(jù)體外診斷試劑臨床試驗體外診斷試劑臨床試驗IVDIVDIVD臨床評價IVD臨床評價IVD臨床試驗IVD免臨床試驗 申請

2、人/備案人通過臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者預(yù)期用途進行確認的過程。 在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統(tǒng)性研究。 包括與已上市產(chǎn)品的比較研究試驗。 其他臨床評價方式。IVDIVD總局5號第28條總局2014年第16號注冊變更 第二類、第三類體外診斷試劑（校準(zhǔn)、質(zhì)控除外）注冊。 主要原材料供應(yīng)商變更；變更檢測條件、陽性判斷值或參考區(qū)間、增加臨床適應(yīng)癥、新增樣本類型等涉及臨床試驗的變更事項。IVDIVD臨床試驗的情形2014第44號公告IVDIVD臨床試驗的情形（舉例）參比液參比液組成：含定組成：含定量的離量的離子成分。子成分。用途

3、：用于用途：用于檢測樣檢測樣本中血氣項本中血氣項目。目。校準(zhǔn)品校準(zhǔn)品組成：含定組成：含定量的離子成量的離子成分。分。用途：用于用途：用于血氣項目檢血氣項目檢測時校準(zhǔn)曲測時校準(zhǔn)曲線的建立。線的建立。IVDIVD臨床試驗基本要求倫理要求機構(gòu)人員 統(tǒng)一方案。機構(gòu)選擇、試驗設(shè)計、所選參比試劑、復(fù)核方法等一致。 嚴格按照產(chǎn)品說明書操作。 典型規(guī)格。方案要求 管理結(jié)構(gòu)：主要研究者、參加人員、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)管理、問題及措施等 培訓(xùn)、預(yù)試驗要求；試驗樣品要求（生產(chǎn)要求、注冊檢驗要求） 資料管理：原始記錄、申報資料（倫理、方案、報告）等管理要求 符合倫理學(xué)準(zhǔn)則，獲得臨床機構(gòu)倫理委員會同意。 樣本獲得的帶來的風(fēng)險

4、、試驗結(jié)果帶來的風(fēng)險 保護受試者權(quán)益、安全、健康、隱私。 參考144號文。 三類3家；二類2家。 機構(gòu)資質(zhì)：總局資質(zhì)認可。 能力匹配（專業(yè)、人員、儀器設(shè)備）。IVDIVD臨床試驗設(shè)計試驗方法試驗方法參照系統(tǒng)選擇參照系統(tǒng)選擇同步設(shè)盲同步設(shè)盲受試者入組、排除和剔受試者入組、排除和剔除除臨床試驗樣本量臨床試驗樣本量新研制產(chǎn)同類產(chǎn)品品已上市注冊變更進口產(chǎn)品患者自測產(chǎn)品數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法參考參考IVDIVD產(chǎn)品指導(dǎo)原則要求產(chǎn)品指導(dǎo)原則要求IVDIVD臨床試驗設(shè)計-新研制產(chǎn)品試試驗驗方方法法盲法比較研究比較研究：試驗用IVD產(chǎn)品vs.診斷該疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”；病例隨訪：早期診斷、療效監(jiān)測、預(yù)后

5、判斷。證明產(chǎn)品臨床性能參參 照照 系系 統(tǒng)統(tǒng) 選選 擇擇“金標(biāo)準(zhǔn)“指現(xiàn)有條件下，公認的、可靠的、權(quán)威的診斷方法。如組織病理檢查、影像學(xué)、病原體分離培養(yǎng)鑒定、長期隨訪等。IVDIVD臨床試驗設(shè)計舉例參參 照照 系系 統(tǒng)統(tǒng) 選選 擇擇腫瘤標(biāo)志物指導(dǎo)原則：新標(biāo)志物：完成至少100例隨訪藥物濫用類指導(dǎo)原則：無同類試劑批準(zhǔn)的品種，與參考方法（氣相色譜-質(zhì)譜法、 HPLC等）進行比較研究試驗。IVDIVD臨床試驗設(shè)計-新研制產(chǎn)品同同步步盲盲法法同步檢測盲法比較保證結(jié)果客觀、真實、可靠受試者入排標(biāo)準(zhǔn)受試者入排標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)預(yù)期用途、適用人群確定入組、排除標(biāo)準(zhǔn)病例組：“金標(biāo)準(zhǔn)”確定有某病，包括癥狀典型和非典型，病程

6、早、中、晚期，病情輕、中、重型，不同性別、年齡等；對照組：“金標(biāo)準(zhǔn)”確定無該病患者和/或正常人，包括易混淆疾病病例。IVDIVD臨床試驗設(shè)計-新研制產(chǎn)品樣樣本本量量基本原則：符合統(tǒng)計學(xué)要求，根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途及相關(guān)疾病發(fā)病率等指標(biāo)，選擇科學(xué)合理的樣本量估算方法；符合最低樣本量要求（IVD臨床指導(dǎo)原則）；罕見病及用于突發(fā)公共衛(wèi)生事件的產(chǎn)品：酌情減少樣本量，但需有充分的理由，并滿足評價要求；符合總局制定發(fā)布的IVD產(chǎn)品指導(dǎo)原則要求。保證樣本量充分，樣本分布相對均衡IVDIVD臨床試驗設(shè)計-新研制產(chǎn)品樣樣本本量量最低樣本量要求（產(chǎn)品注冊）：三類：1000其中核酸擴增方法檢測病原體：500麻醉、精神、醫(yī)

7、用毒性藥物檢測：500流式試劑：500組化試劑（治療用藥相關(guān)、新的臨床意義）：1000組化試劑（多指標(biāo)綜合診治的標(biāo)志物之一，與輔助診 斷、鑒別診斷、病情監(jiān)測、預(yù)后相關(guān)）：500血型檢測：3000二類：200新研制IVD產(chǎn)品：1000IVDIVD臨床試驗設(shè)計-新研制產(chǎn)品統(tǒng)統(tǒng)計計方方法法方案中明確統(tǒng)計方法及接受標(biāo)準(zhǔn)報告中應(yīng)與方案一致說明不一致樣本的復(fù)測、復(fù)核和原因分析參考IVD產(chǎn)品指導(dǎo)原則要求IVDIVD臨床試驗設(shè)計-已有同品種上市試試驗驗方方法法對照試驗對照試驗：試驗用IVD產(chǎn)品vs. 已上市產(chǎn)品；證明兩者等效參參 照照 系系 統(tǒng)統(tǒng) 選選 擇擇對比試劑已上市已上市同類產(chǎn)品；臨床普遍認為質(zhì)量較好質(zhì)

8、量較好的產(chǎn)品；具有可可比性比性的產(chǎn)品：方法學(xué)、預(yù)期用途、性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品溯源、推薦的陽性判斷值/參考區(qū)間、樣本類型等。IVDIVD臨床試驗設(shè)計舉例參參 照照 系系 統(tǒng)統(tǒng) 選選 擇擇病原體IgM、TORCH 類指導(dǎo)原則：除同類產(chǎn)品對比試驗外，還應(yīng)對急性期患者樣本進行考核試劑與參考方法的一致性研究，不少于30例，或采用血清轉(zhuǎn)化盤驗證。藥物濫用類指導(dǎo)原則：除同類產(chǎn)品對比試驗外，還需完成至少30例參考方法對比試驗。流感病毒核酸檢測：除同類產(chǎn)品對比試驗外，還需完成不少于30例病毒培養(yǎng)陽性樣本驗證。IVDIVD臨床試驗設(shè)計-已有同品種上市同同步步盲盲法法同步檢測盲法比較保證結(jié)果客觀、真實、可靠受試者入排標(biāo)

9、準(zhǔn)受試者入排標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)預(yù)期用途、適用人群確定入組、排除標(biāo)準(zhǔn)注重臨界值樣本或醫(yī)學(xué)決定水平樣本的選擇，量值覆蓋檢測范圍適當(dāng)納入干擾樣本IVDIVD臨床試驗設(shè)計-已有同品種上市受試者入排標(biāo)準(zhǔn)受試者入排標(biāo)準(zhǔn)例：腫瘤標(biāo)志物目標(biāo)器官/組織惡性疾病病例其他器官/組織惡性疾病病例相關(guān)良性疾病病例可能產(chǎn)生陽性結(jié)果的其他受試者群體（如孕婦等）正常健康人群（例數(shù)限制）干擾樣本IVDIVD臨床試驗設(shè)計-已有同品種上市樣樣本本量量同與“金標(biāo)準(zhǔn)”比較研究試驗IVDIVD臨床試驗設(shè)計舉例樣樣本本量量HIV臨床指導(dǎo)原則：方法方法例數(shù)例數(shù)陽性樣本陽性樣本干擾干擾。第三代發(fā)光類試劑至少1000HIV-1 400例對于我國流行的主要

10、基因型（至少3種）每種不少于10例。經(jīng)過全面驗證的陽轉(zhuǎn)血清至少5套。類風(fēng)濕因子（RF+）,HIV相關(guān)病毒，孕婦樣本等。第四代發(fā)光類試劑至少1000HIV-1 400例對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于10例。經(jīng)過全面驗證的陽轉(zhuǎn)血清盤至少10套。至少10份單獨抗原陽性樣本。類風(fēng)濕因子（RF+）, HIV相關(guān)病毒，孕婦樣本等。核酸檢測(NAT)（定量）至少500HIV-1 450例對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于30例，應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義?？共《局委熕幬?、HIV相關(guān)病毒。核酸檢測(NAT)（定性）至少500HIV-1 300例對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于3

11、0例，應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義?？共《局委熕幬?、HIV相關(guān)病毒。免疫印記（WB）至少1000HIV-1 400例對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于10例。類風(fēng)濕因子（RF+）, 相關(guān)病毒，孕婦樣本等?；蚰退幫蛔僅IV-1 450例對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于30例，應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義。蛋白酶基因區(qū)存在典型的耐藥突變的樣本至少100例。逆轉(zhuǎn)錄酶基因區(qū)存在典型的耐藥突變的樣本至少300例。抗病毒治療藥物、相關(guān)病毒至少500 樣樣 本本量量IVDIVD臨床試驗設(shè)計-已有同品種上市統(tǒng)統(tǒng)計計方方法法方案中明確統(tǒng)計方法及接受標(biāo)準(zhǔn)報告中應(yīng)與方案一致說明不一致樣本的復(fù)測、復(fù)核和原因分析參

12、考IVD產(chǎn)品指導(dǎo)原則要求IVDIVD臨床試驗設(shè)計統(tǒng)統(tǒng)計計方方法法定性檢測（與與“金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)”對比對比）評價指標(biāo)：靈敏度、特異度、預(yù)測值（報告報告95%置信區(qū)間）置信區(qū)間）假設(shè)檢驗： Kappa一致性檢驗、配對x2檢驗金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)被考核試劑陽性陰性合計陽性a（真陽性）b（假陽性）a+b陰性c（假陰性）d（真陰性）c+d合計a+cb+dn（a+b+c+d）IVDIVD臨床試驗設(shè)計統(tǒng)統(tǒng)計計方方法法定性檢測（與同類產(chǎn)品對比與同類產(chǎn)品對比）評價指標(biāo)：陽性/陰性符合率、總符合率（報告報告95%置信區(qū)間）置信區(qū)間）假設(shè)檢驗： Kappa一致性檢驗、配對x2檢驗同類產(chǎn)品同類產(chǎn)品被考核試劑陽性陰性合計陽性ab

13、a+b陰性cdc+d合計a+cb+dn（a+b+c+d）IVDIVD臨床試驗設(shè)計統(tǒng)統(tǒng)計計方方法法定量檢測 線性回歸（ 最小二乘法、Passing-Bablok 、Deming等） Bland-Altman分析 簡單相關(guān)性分析（Pearson、 Spearman 等） 配對t檢驗結(jié)果應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的檢測性能選擇回歸分析等適宜的統(tǒng)計分析方法，在合理的置信區(qū)間，考察兩種試劑結(jié)果是否呈顯著相關(guān)性，定量值結(jié)果應(yīng)無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。如有可能，建議應(yīng)考慮到在不同的樣本濃度區(qū)間試劑的性能可能存在的差異，對總體濃度范圍進行區(qū)間分層統(tǒng)計。實驗數(shù)據(jù)離群點的剔除須有依據(jù)IVDIVD臨床試驗設(shè)計-注冊變更試試驗驗方方法法對照

14、試驗對照試驗：變更后產(chǎn)品vs. 變更前產(chǎn)品/ 已上市同類產(chǎn)品；證明兩者等效樣樣本本量量最低樣本量要求：檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等：三類至少200例，二類至少100例。（至少兩家機構(gòu)）主要原材料供應(yīng)商變更、陽性判斷值或參考區(qū)間變化、增加臨床適應(yīng)癥：根據(jù)具體情況，酌情增加總樣本數(shù)。（至少兩家機構(gòu)）IVDIVD臨床試驗設(shè)計-進口產(chǎn)品臨臨 床床 試試 驗驗 關(guān)關(guān) 注注流行病學(xué)背景不同帶來的差異人種和地域差異可能造成陽性判斷值/參考區(qū)間的差異其他影響因素IVDIVD臨床試驗設(shè)計-患者自測產(chǎn)品臨臨 床床 試試 驗驗 關(guān)關(guān) 注注臨床試驗應(yīng)包含：無醫(yī)學(xué)背景的消費者對產(chǎn)品說明書認知

15、能力的評價。參考相關(guān)產(chǎn)品指導(dǎo)原則IVDIVD臨床試驗資料要求 倫理委員會審查意見（包括修訂案批準(zhǔn)） 批準(zhǔn)的方案版本號（及日期） 有關(guān)知情同意的認定結(jié)論及知情同意書版本 知情同意書（如有）倫理方案 簽名、簽章 主要研究者、試驗機構(gòu) 統(tǒng)計學(xué)負責(zé)人及單位 申請人 版本號、日期 各機構(gòu)方案一致報告 簽名、簽章符合指導(dǎo)原則要求 分報告、總報告 內(nèi)容、格式符合要求154號公告：號公告：機構(gòu)公章：機構(gòu)公章：封面和騎縫封面和騎縫129號公告號公告IVDIVD臨床試驗資料要求臨臨 床床 試試 驗驗 方方 案案1.一般信息（產(chǎn)品信息、臨床試驗開展時間和人員、申請人信息）IVDIVD臨床試驗資料要求臨臨 床床 試試

16、 驗驗 報報 告告（一）首篇1.封面標(biāo)題；4.試驗研究人員IVDIVD臨床試驗資料要求臨臨 床床 試試 驗驗 報報 告告（二）正文內(nèi)容和報告格式引言研究目的試驗管理試驗設(shè)計試驗總體設(shè)計及方案的描述試驗設(shè)計及試驗方法選擇（1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)。（2）樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。（3）樣本采集、保存、運輸方法等。（4）“金標(biāo)準(zhǔn)”或?qū)Ρ仍噭┑拇_立。（5）臨床試驗用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。（6）質(zhì)量控制方法。對質(zhì)量控制方法進行簡要的闡述。（7）臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法。（8）試驗過程中方案的修改。臨床試驗結(jié)果及分析討論和結(jié)論 2.

17、有關(guān)臨床試驗中特別情況的說明IVDIVD臨床試驗資料要求臨臨 床床 試試 驗驗 報報 告告臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊批準(zhǔn)情況。臨床試驗中的所有試驗數(shù)據(jù)，需由臨床試驗操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗機構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎縫章）。主要參考文獻。主要研究者簡歷。1.申請人需要說明的其他情況等。IVDIVD臨床試驗資料要求臨臨 床床 試試 驗驗 報報 告告其他附件舉例：測序試驗（作為對比試劑）的相關(guān)資料：測序試驗（作為對比試劑）的相關(guān)資料：測序方法原理、測序儀型號、測序試劑及消耗品的相關(guān)信息。測序方法所用引物相關(guān)信息，如基因區(qū)

18、段選擇，分子量、純度、功能性實驗等資料。引物設(shè)計應(yīng)合理涵蓋考核試劑擴增的靶核酸區(qū)段、位點等。對所選測序方法的分析性能進行合理驗證，尤其是最低檢測限的確認，建議將所選測序方法與申報試劑的相關(guān)性能進行適當(dāng)比對分析。測序方法應(yīng)建立合理的陽性質(zhì)控品和陰性質(zhì)控品對臨床樣本的檢測結(jié)果進行質(zhì)量控制。提交有代表性的樣本測序圖譜及結(jié)果分析資料。*如為委托測序：應(yīng)提交醫(yī)療機構(gòu)的委托協(xié)議/合同IVDIVD臨床試驗資料要求臨臨 床床 試試 驗驗 報報 告告關(guān)鍵點：樣本入選、排除、剔除標(biāo)準(zhǔn)樣本量計算方法同步盲法試驗操作嚴格執(zhí)行說明書要求，從原始樣本開始數(shù)據(jù)統(tǒng)計和假設(shè)檢驗方案有否修訂結(jié)論和討論： 臨床試驗結(jié)果能否證明產(chǎn)品

19、的臨床性能滿足臨床需求，或與對比方法等效。 不符結(jié)果產(chǎn)生的原因，采取的措施（復(fù)測與否、或金標(biāo)準(zhǔn)驗證），驗證后的結(jié)果統(tǒng)計、仍然不符的原因等等。不要流于形式IVDIVD常見問題分析臨臨床床樣樣本本病例入組：適用人群樣本唯一且可溯源應(yīng)盡可能使用前瞻性樣本，可使用部分回顧性樣本，在臨床試驗方案中說明使用回顧性樣本的理由。原始樣本IVDIVD常見問題分析樣樣本本量量陽性樣本、陰性樣本應(yīng)能夠滿足各臨床機構(gòu)分別統(tǒng)計及總體統(tǒng)計的要求，能夠充分驗證產(chǎn)品的臨床性能和預(yù)期用途。對于多項聯(lián)檢產(chǎn)品、多位點基因突變檢測的產(chǎn)品，應(yīng)能充分驗證各項待測物、各突變位點檢測的臨床性能，以及聯(lián)合檢測意義。IVDIVD常見問題分析配配

20、套套儀儀器器試劑臨床試驗時如其配套儀器尚未上市,可以作為試驗用配套儀器一同進行臨床試驗。但同步開展試驗應(yīng)注意試劑和儀器注冊申報臨床評價資料要求和臨床試驗具體要求的差異。IVDIVD常見問題分析數(shù)數(shù) 據(jù)據(jù) 統(tǒng)統(tǒng) 計計 分分 析析不同樣本類型分別統(tǒng)計多項聯(lián)檢、多基因型聯(lián)檢，不同檢測項目/基因型分別統(tǒng)計檢測范圍較寬時分段統(tǒng)計不同人群分層統(tǒng)計IVDIVD常見問題分析試 劑 批 次臨床試驗中試驗用體外診斷試劑與注冊檢測用體外診斷試劑可以為不同批次；整個臨床試驗過程中試驗用體外診斷試劑可以為不同的批次。IVDIVD常見問題分析資質(zhì)、簽字、簽章資質(zhì)、簽字、簽章臨床試驗報告及其附件的簽章應(yīng)遵循合法有效的原則，

21、簽章應(yīng)能體現(xiàn)各份資料的相關(guān)責(zé)任人，并能夠確保整份資料的每一頁的有效性。因此應(yīng)注意資料裝訂、騎縫章及簽字的有效性。統(tǒng)計學(xué)負責(zé)人及其單位資質(zhì)要求。IVDIVD常見問題分析方 案 的 執(zhí) 行 與 修 訂報告內(nèi)容應(yīng)與方案的規(guī)定一致。臨床試驗過程中根據(jù)需要可能出現(xiàn)增加機構(gòu)、病例數(shù)及方案調(diào)整等多種情況，需要進行方案修訂。對于臨床試驗機構(gòu)及方案內(nèi)容涉及調(diào)整的，應(yīng)再次提請倫理委員會進行方案修改并將變化內(nèi)容再次向省級藥監(jiān)部門備案。IVDIVD常見問題分析測序技術(shù)的應(yīng)用測序技術(shù)的應(yīng)用PCR類產(chǎn)品選擇測序方法作為對比方法應(yīng)慎重！測序數(shù)據(jù)應(yīng)由臨床試驗機構(gòu)負責(zé)，應(yīng)提交詳細的測序試驗方法學(xué)和檢測數(shù)據(jù)。如臨床機構(gòu)不能完成測

22、序?qū)嶒?，可委托有資質(zhì)和能力的第三方機構(gòu)，提交有關(guān)的委托協(xié)議/合同。IVDIVD常見問題分析對對 比比 試試 劑劑 選選 擇擇無已上市同類產(chǎn)品比對？待評價試劑較已有產(chǎn)品性能更優(yōu)，如靈敏度更高？采用公認方法/實驗室“金標(biāo)準(zhǔn)”方法作為對比方法？所選對比試劑在境外上市？已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品作為對照的意義：方法被確立、性能經(jīng)過充分驗證、臨床已應(yīng)用可以作為參照系。充分的證據(jù)，證明對照方法/試劑的科學(xué)嚴謹性（性能評價及確立、臨床認可度、對所檢標(biāo)志物的臨床用途成立）。這將是更加需要被充分驗證的IVDIVD常見問題分析變更注冊中的臨床變更注冊中的臨床什么情況需要臨床試驗？除法規(guī)列舉事項外其他情況是否需要臨床試驗？酌情

23、增加臨床例數(shù)如何掌握？臨床試驗與變更前比較還是另選對比試劑比較？ 數(shù)據(jù)及病例的可溯源性 原始記錄：過程記錄（樣本、儀器、試劑的采集、儲存、運輸、使用等）數(shù)據(jù)記錄（原始性） 編盲問題 執(zhí)行方案的符合性 方案的修改、備案管理 數(shù)據(jù)表內(nèi)容缺失（樣本類型、診斷信息、人口學(xué)信息等）需注意的問題（臨床核查）IVDIVD需注意的問題（申報資料）IVDIVD 臨床常見發(fā)補內(nèi)容：發(fā)補內(nèi)容發(fā)補內(nèi)容主要問題主要問題臨床機構(gòu)樣本類型對比試劑選擇方案設(shè)計問題報告、附件病例選擇結(jié)果分析機構(gòu)資質(zhì)與聲稱不符、缺少同源比對無可比性或不合理未嚴格按照說明書聲稱人群、樣本類型及臨床意義等設(shè)計實驗；試驗操作與說明書不一致數(shù)據(jù)表內(nèi)容缺

24、失、信息與方案、說明書不符、無第三方確認、簽章缺失、相關(guān)試劑、儀器信息不全未合理分組、陽性樣本缺少確認信息、無干擾病例、罕見位點病例數(shù)太少、不能覆蓋檢測范圍、年齡、性別等多項結(jié)果未分別統(tǒng)計、統(tǒng)計分析方法不明確；檢測范圍較寬應(yīng)分段統(tǒng)計；不同人群分層統(tǒng)計已有指南品種未按照指南要求開展臨床試驗 基因多態(tài)性檢測產(chǎn)品重視臨床意義的驗證 伴隨診斷產(chǎn)品 重視用藥相關(guān)性的證據(jù)需注意的問題（特殊產(chǎn)品）IVDIVD臨床檢驗設(shè)備的臨床評價臨床檢驗設(shè)備的臨床評價臨檢臨檢設(shè)備設(shè)備臨床評價目的臨檢臨檢設(shè)備設(shè)備產(chǎn)品是否滿足產(chǎn)品是否滿足使用要求或者使用要求或者適用范圍適用范圍臨床文獻臨床文獻資料資料臨床試驗臨床試驗數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)臨

25、床經(jīng)驗臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)臨床評價途徑臨檢臨檢設(shè)備設(shè)備免臨床目錄同品種比對臨床試驗臨床臨床評價評價注冊 第二類、第三類醫(yī)療器械注冊。變更 涉及臨床評價的變更事項，如適用范圍變化。臨床評價的情形臨檢臨檢設(shè)備設(shè)備臨床評價基本要求 收集的臨床性能和安全性數(shù)據(jù)、有利和不利的數(shù)據(jù)均應(yīng)納入分析。全面客觀 需要的數(shù)據(jù)類型和數(shù)據(jù)量應(yīng)與產(chǎn)品的設(shè)計特征、關(guān)鍵技術(shù)、適用范圍和風(fēng)險程度相適應(yīng)。深度廣度 適用范圍（如適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應(yīng)癥、疾病程度和階段、使用要求、使用環(huán)境等）、使用方法、禁忌癥、防范措施、警告等。確認內(nèi)容 證明以下結(jié)論：在正常使用條件下，產(chǎn)品可達到預(yù)期性能；與預(yù)期收益相比，產(chǎn)品風(fēng)險可接

26、受。目的結(jié)論臨檢臨檢設(shè)備設(shè)備臨床評價要求免免 臨臨 床床 目目 錄錄目錄的制定（法規(guī)依據(jù)目錄的制定（法規(guī)依據(jù)條例條例）工作機理明確、設(shè)計定型，生產(chǎn)工藝成熟，已上市的工作機理明確、設(shè)計定型，生產(chǎn)工藝成熟，已上市的同品種醫(yī)療器械臨床應(yīng)用多年且無嚴重不良事件記錄，同品種醫(yī)療器械臨床應(yīng)用多年且無嚴重不良事件記錄，不改變常規(guī)用途的；不改變常規(guī)用途的；通過非臨床評價能夠證明該醫(yī)療器械安全、有效的。通過非臨床評價能夠證明該醫(yī)療器械安全、有效的。臨檢臨檢設(shè)備設(shè)備臨床評價要求免免 臨臨 床床 目目 錄錄資料要求資料要求申報產(chǎn)品相關(guān)信息與目錄所述內(nèi)容的對比資料；申報產(chǎn)品與目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械的對比說明（包

27、括：申報產(chǎn)品與目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械對比表和相應(yīng)支持性資料）。結(jié)論結(jié)論證明申報產(chǎn)品與目錄所述的產(chǎn)品具有等同性否則應(yīng)按照本指導(dǎo)原則其他要求開展相應(yīng)工作臨檢臨檢設(shè)備設(shè)備臨床評價要求臨檢臨檢設(shè)備設(shè)備對比項目目錄中醫(yī)療器械申報產(chǎn)品差異性支持性資料概述基本原理（工作原理/ 作用機理）結(jié)構(gòu)組成產(chǎn)品制造材料或與人體接觸部分的制造材料性能要求滅菌/ 消毒方式適用范圍使用方法申報產(chǎn)品與目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械對比表注：對比項目可根據(jù)實際情況予以增加。臨床評價要求臨檢臨檢設(shè)備設(shè)備例：全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀申報產(chǎn)品相關(guān)信息與申報產(chǎn)品相關(guān)信息與目錄目錄所述內(nèi)容對比表所述內(nèi)容對比表申報產(chǎn)品目錄描述結(jié)構(gòu)組成根

28、據(jù)申報產(chǎn)品具體情況，寫明組成模塊。通常由取樣中心、處理中心、廢液和供應(yīng)中心、系統(tǒng)控制中心等組成。反應(yīng)原理化學(xué)發(fā)光反應(yīng)類型。免疫反應(yīng)模式。1. 光信號與分析物濃度的關(guān)系。通過以抗原抗體相互結(jié)合的免疫學(xué)反應(yīng)為基礎(chǔ)，使用酶標(biāo)記或化學(xué)發(fā)光劑標(biāo)記抗原抗體，通過一系列級聯(lián)放大反應(yīng)，將光信號或電信號與分析物濃度等相聯(lián)系，分析人體樣本中的抗原/抗體。樣本類型血清、血漿、全血、尿液、腦脊液等（按申報產(chǎn)品具體情況寫明人類體液。被分析物腫瘤標(biāo)志物、激素、致病性病原體抗原/抗體等（按申報產(chǎn)品具體情況寫明）各種分析物，如腫瘤標(biāo)志物，病原體抗原抗體。臨床評價要求臨檢臨檢設(shè)備設(shè)備例：全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀申報產(chǎn)品與目錄中

29、已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械對比表申報產(chǎn)品與目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械對比表對比項目目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊同類產(chǎn)品申報產(chǎn)品差異性支持性資料概述工作原理1.化學(xué)發(fā)光反應(yīng)類型。2.免疫反應(yīng)模式。3.光信號與分析物濃度的關(guān)系。結(jié)構(gòu)組成根據(jù)申報產(chǎn)品具體情況，寫明組成模塊。性能要求參照行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1155的要求，逐項進行比較。軟件核心功能產(chǎn)品符合的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)適用范圍樣本類型、被分析物類型使用方法工作環(huán)境、操作人員要求等防范措施和警告標(biāo)簽臨床評價要求臨檢臨檢設(shè)備設(shè)備 證明差異性未對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響； 是證明產(chǎn)品安全有效、對產(chǎn)品進行風(fēng)險收益分析的重要證據(jù) 應(yīng)提供充分的數(shù)據(jù)同同 品品 種種 比

30、比 對對通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價析評價申報產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)申報產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)企業(yè)設(shè)計開發(fā)時應(yīng)搜集的數(shù)據(jù)； 法規(guī)依據(jù)（條例規(guī)定“通過對同品種醫(yī)療器械臨床試驗或者臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，證明申報產(chǎn)品安全、有效”） 目的是識別臨床風(fēng)險并進行合理控制 應(yīng)全面收集臨床文獻，臨床研究數(shù)據(jù)、不良事件數(shù)據(jù)、糾正措施數(shù)據(jù)臨床評價要求同同 品品 種種 比比 對對通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價同品種醫(yī)療器械的定義和判定評價路徑同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用

31、獲得的數(shù)據(jù)的收集同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)分析評價臨床評價報告臨檢臨檢設(shè)備設(shè)備臨床評價要求臨檢臨檢設(shè)備設(shè)備同同 品品 種種 比比 對對同品種醫(yī)療器械定義：與申報產(chǎn)品在基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料（有源類產(chǎn)品為與人體接觸部分的制造材料）、生產(chǎn)工藝、性能要求、安全性評價、符合的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)期用途等方面基本等同基本等同的已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊境內(nèi)注冊的產(chǎn)品。差異不對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響差異不對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響臨床評價要求同同品品 種種 比比 對對同品種醫(yī)療器械判定：申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的對比項目（有源醫(yī)療器械）包括但不限于臨檢臨檢設(shè)備設(shè)備對比項目1.基本原理（1）工作原理（2）作用

32、機理2.結(jié)構(gòu)組成（1）產(chǎn)品組成（2）核心部件3.生產(chǎn)工藝4.制造材料（如材料牌號、動物源性材料、同種異體材料、成分、藥物成分、生物活性物質(zhì)、符合的標(biāo)準(zhǔn)等信息）5.性能要求（1）性能參數(shù)（2）功能參數(shù)6.安全性評價（如生物相容性、生物安全性、電氣安全性、輻射安全性等）7.軟件核心功能8.產(chǎn)品符合的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)9.適用范圍：（1）適用人群（2）適用部位（3）與人體接觸方式（4）適應(yīng)癥（5）適用的疾病階段和程度（6）使用環(huán)境10.使用方法11.禁忌癥12.防范措施和警告13.滅菌/消毒方式14.包裝臨床評價要求同同 品品 種種 比比 對對同品種醫(yī)療器械判定：申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械對比表的格式 *

33、不適用項說明理由臨檢臨檢設(shè)備設(shè)備對比項目同品種醫(yī)療器械 申報產(chǎn)品差異性支持性資料概述基本原理結(jié)構(gòu)組成臨床評價要求同同 品品 種種 比比 對對同品種醫(yī)療器械 判定差異性驗證：是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響；通過申報產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進行驗證和/或確認，如申報產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、針對差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗的數(shù)據(jù)。臨檢臨檢設(shè)備設(shè)備臨床評價要求同同 品品 種種 比比 對對評價路徑臨檢臨檢設(shè)備設(shè)備醫(yī)療器械與同品種醫(yī)療器械是否存在差異性？是否可通過申報產(chǎn)品的非臨床研究資料、和或臨床文獻數(shù)據(jù)、和或臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、和或針對差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗資料證明差異性對產(chǎn)品的安全有效性未產(chǎn)生不利影響對同品種醫(yī)療器械臨床文獻和/或臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)進行收集、分析不能通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價。注冊申請人需按照規(guī)定提交相應(yīng)臨床試驗資料。是否否是形成臨床評價報告，完成臨床評價臨床評價要求同同 品品 種種 比比 對對同品種同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)的收集臨床文獻數(shù)據(jù)（要求查準(zhǔn)、查全、可重復(fù)）檢索和篩選要素：數(shù)據(jù)庫、檢索途徑、檢索詞、檢索詞的邏輯關(guān)系、篩選流程和標(biāo)準(zhǔn)、篩選結(jié)果的輸出檢索和篩選方案、報告臨檢臨檢設(shè)備設(shè)備臨床評價要求同同