腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)

1、 第第 十一十一 節(jié)節(jié) 腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ) 腫瘤本質(zhì)上是基因病腫瘤本質(zhì)上是基因病與腫瘤發(fā)生有關(guān)的基因有：與腫瘤發(fā)生有關(guān)的基因有： 原癌基因原癌基因 癌基因癌基因 腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因 凋亡調(diào)節(jié)基因凋亡調(diào)節(jié)基因 DNA DNA修復(fù)基因修復(fù)基因一、原癌基因一、原癌基因（proto-oncogene）（一）定義 是正常細(xì)胞所具有的基因，其表達(dá)的產(chǎn)物是細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖過程中不可缺少的重要物質(zhì)。 （二）原癌基因的產(chǎn)物和功能（二）原癌基因的產(chǎn)物和功能原癌基因編碼的蛋白質(zhì)有：原癌基因編碼的蛋白質(zhì)有： 生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子:如血小板源性生長(zhǎng)因子（如血小板源性生長(zhǎng)因子（SIS） 生長(zhǎng)因子受體生長(zhǎng)

2、因子受體:如如EGF受體家族（受體家族（ERB-B1） 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白:如如GTP結(jié)合蛋白（結(jié)合蛋白（RAS） 核調(diào)節(jié)蛋白核調(diào)節(jié)蛋白:如轉(zhuǎn)錄活化因子（如轉(zhuǎn)錄活化因子（MYC） 細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白：如周期素依賴激酶細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白：如周期素依賴激酶 （CDK4）（三）原癌基因的激活方式（三）原癌基因的激活方式 點(diǎn)突變點(diǎn)突變 染色體易位染色體易位 基因擴(kuò)增基因擴(kuò)增1、點(diǎn)突變、點(diǎn)突變?cè)┗蚪Y(jié)構(gòu)發(fā)生改變，引起編碼蛋白原癌基因結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，引起編碼蛋白的氨基酸序列改變，致功能異常的氨基酸序列改變，致功能異常 如：如： Ras Ras癌蛋白癌蛋白 原癌基因原癌基因12號(hào)密碼子GGC GTC2 2

3、、染色體易位、染色體易位（1）使原癌基因置于很強(qiáng)的啟動(dòng)子控制之下，轉(zhuǎn)錄增加，使 原癌基因過度表達(dá)（2）或形成新的雜合基因產(chǎn)生 致癌融合蛋白細(xì)胞轉(zhuǎn)化細(xì)胞轉(zhuǎn)化3、基因擴(kuò)增、基因擴(kuò)增：DNA序列的過度復(fù)制導(dǎo)致基因產(chǎn)物過量表達(dá)二、癌基因二、癌基因（oncogene）（一）定義（一）定義 惡性腫瘤細(xì)胞中能夠促進(jìn)細(xì)胞自主生惡性腫瘤細(xì)胞中能夠促進(jìn)細(xì)胞自主生長(zhǎng)的基因稱為癌基因。癌基因在正常細(xì)長(zhǎng)的基因稱為癌基因。癌基因在正常細(xì)胞內(nèi)的對(duì)應(yīng)基因稱為原癌基因。胞內(nèi)的對(duì)應(yīng)基因稱為原癌基因。（二）癌基因產(chǎn)物引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的機(jī)制癌基因產(chǎn)物引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的機(jī)制生長(zhǎng)因子增加生長(zhǎng)因子受體增加產(chǎn)生突變的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白轉(zhuǎn)錄因子增加細(xì)胞周期

4、調(diào)節(jié)因子的改變?nèi)?、腫瘤抑制基因三、腫瘤抑制基因 (tumor suppressor gene)（一）定義（一）定義 腫瘤抑制基因是正常細(xì)胞內(nèi)存在的基因，其產(chǎn)物能抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)，若其功能喪失則促進(jìn)細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化。 （二）（二）Rb基因基因人類發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)腫瘤抑制基因。 定位于13號(hào)染色體，編碼Rb蛋白。 在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中起重要作用。Rb基因基因作用作用細(xì)胞從細(xì)胞從G1轉(zhuǎn)到轉(zhuǎn)到S期，需要期，需要Rb蛋白的調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)特性特性與與E2F家族結(jié)合，家族結(jié)合，E2F失活，細(xì)胞停止在失活，細(xì)胞停止在G1期期與磷酸結(jié)合，與磷酸結(jié)合，E2F發(fā)揮作用，細(xì)胞轉(zhuǎn)到發(fā)揮作用，細(xì)胞轉(zhuǎn)到S期期Rb基因的純合性缺失見于

5、所有的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小細(xì)胞肺癌等。（三）（三）p53基因基因定位于17號(hào)染色體，編碼正常P53蛋白（野生型）?；罨腜53蛋白具 “分子警察”作用： 保證基因組的遺傳穩(wěn)定保證基因組的遺傳穩(wěn)定 和維持基因組正常維持基因組正常機(jī)制：機(jī)制：研究表明：人類腫瘤以上存在P53基因的突變，尤其在結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌的突變更為多見。四、凋亡調(diào)節(jié)基因和四、凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)基因修復(fù)基因（一）凋亡調(diào)節(jié)基因： 抑制凋亡基因bcl-2 促進(jìn)凋亡基因bax正常情況下，二者在細(xì)胞內(nèi)保持平衡（二）DNA修復(fù)：切除修復(fù)：核苷酸切除修復(fù) 堿基切除修復(fù) 錯(cuò)配修復(fù)在一些有遺傳性修復(fù)調(diào)節(jié)基因突變

6、或缺陷的人中，腫瘤的發(fā)病率極高。五、端粒、端粒酶和腫瘤五、端粒、端粒酶和腫瘤（一）端粒：端粒： 位于染色體末端的DNA重復(fù)序列。也稱為細(xì)胞的生命計(jì)時(shí)器。（二） 端粒酶端粒酶：可修復(fù)端粒，使其始終保持一定長(zhǎng)度，從而保持細(xì)胞強(qiáng)大的自我復(fù)制能力。 存在于生殖細(xì)胞和大多數(shù)惡性腫瘤中。使腫瘤細(xì)胞具有無限復(fù)制的能力。六、腫瘤發(fā)生是一個(gè)多步驟的過程六、腫瘤發(fā)生是一個(gè)多步驟的過程腫瘤的發(fā)生不是單個(gè)基因突變的結(jié)果，而是一個(gè)長(zhǎng)期的、分階段的、多種基因突變積累的過程。每次癌變都包含有每次癌變都包含有10次或更多次的次或更多次的 不同基因的突變，積累而完成不同基因的突變，積累而完成 多個(gè)原癌基因的激活多個(gè)原癌基因的激

7、活 多個(gè)腫瘤抑制基因的失活多個(gè)腫瘤抑制基因的失活 第十二節(jié)第十二節(jié) 環(huán)境致瘤因素環(huán)境致瘤因素一、化學(xué)致癌因素一、化學(xué)致癌因素（一）直接化學(xué)致癌物直接化學(xué)致癌物 這類化學(xué)致癌物不需要在體內(nèi)代謝活化即可致癌，一般為弱致癌劑，致癌時(shí)間長(zhǎng)。 較少 （二）間接化學(xué)致癌物（二）間接化學(xué)致癌物絕大多數(shù)化學(xué)致癌物質(zhì)在體（肝）進(jìn)行代謝，活化后才能致癌，稱為間接化學(xué)致癌物或前致癌物，其代謝活化產(chǎn)物稱終末致癌物終末致癌物。 如：3、4苯并芘是間接致癌物，其終末致癌物是環(huán)氧化物。1、多環(huán)芳烴多環(huán)芳烴： 存在于石油、煤焦油中。在肝內(nèi)氧化后形 成環(huán) 氧 化 物 致 癌 肺癌、胃癌等2、芳香胺類與氨基偶氮染料存在于染料、橡

8、膠、食用色素中，在肝內(nèi)經(jīng)代謝形成羥胺衍生物致癌。印染廠工人、橡膠廠工人膀胱癌高發(fā) 3、亞硝胺類存在于含亞硝胺的食物或細(xì)菌內(nèi)，在體內(nèi)經(jīng)羥化形成烷化碳離子致癌。 食物中亞硝胺含量高可致食管癌。4、真菌毒素存在于霉變食物中，黃曲霉毒素的致癌作用很強(qiáng)，比奶油黃大900倍，比二甲基亞硝胺大75倍。 黃曲霉毒素B1在肝細(xì)胞內(nèi)氧化成環(huán)氧化物致P53點(diǎn)突變。二、物理致癌因素二、物理致癌因素電離輻射：斷裂 易位 點(diǎn)突變 熱輻射的促癌作用 慢性炎癥刺激 異物 創(chuàng)傷三、生物因素三、生物因素主要是病毒主要是病毒導(dǎo)致導(dǎo)致腫瘤形成的病毒稱為腫瘤病毒（一）一）RNA腫瘤病毒：腫瘤病毒：1、急性轉(zhuǎn)化病毒 含有病毒癌基因，以病

9、毒RNA為模板合成DNA，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化。 2、慢性轉(zhuǎn)化病毒 不含癌基因，可使原癌基因激活和過度表達(dá)，使宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)化。（二）（二）DNA腫瘤病毒：腫瘤病毒：人類乳頭瘤病毒（HPV）：乳頭狀瘤 宮頸癌Epstein-Barr病毒（EBV）：鼻咽癌 Burkitt淋巴瘤乙型肝炎病毒（HBV）肝癌（三）細(xì)菌幽門螺桿菌（H.pilori）： 革蘭陰性桿菌 與胃腺癌有關(guān) 主要是胃炎和胃潰瘍的重要病原因素 第十三節(jié)第十三節(jié) 腫腫 瘤瘤 與與 遺遺 傳傳腫瘤發(fā)生的內(nèi)在因素腫瘤發(fā)生的內(nèi)在因素 一、常染色體顯性遺傳一、常染色體顯性遺傳 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 家族性腺瘤性息肉病家族性腺瘤性息肉病二、常染色體

10、隱性遺傳二、常染色體隱性遺傳 遺傳綜合征：遺傳綜合征： 著色性干皮病著色性干皮病 皮膚癌皮膚癌 BloomBloom綜合癥綜合癥 白血病白血病 遺傳因素在大多數(shù)腫瘤發(fā)生中的作用是對(duì)致癌因子的易感性或傾向性。 Knudson(1974)提出二次突變假說：解釋遺傳性損害在腫瘤發(fā)生中的作用 三、遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生三、遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生 中起協(xié)同作用中起協(xié)同作用 第十四節(jié)第十四節(jié) 腫腫 瘤瘤 免免 疫疫 腫瘤發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化后產(chǎn)生腫瘤發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化后產(chǎn)生特殊的特殊的抗原抗原，引起機(jī)體的免疫反應(yīng)。，引起機(jī)體的免疫反應(yīng)。一、腫瘤抗原、腫瘤抗原（一）腫瘤特異性抗原（一）腫瘤特異性抗原 只存在于腫瘤細(xì)胞意義意義：腫瘤特異性抗原是個(gè)體獨(dú)特的，目前不存在將這類抗體用于診斷或治療的可能性。 （二）腫瘤相關(guān)抗原（二）腫瘤相關(guān)抗原存在于腫瘤細(xì)胞和某些正常細(xì)胞 1、分類、分類 （1）腫瘤胚胎抗原腫瘤胚胎抗原 見于發(fā)育中的胚胎組織和癌變組織例如：甲胎蛋白（AFP）：胚胎肝細(xì)胞 肝癌 癌胚抗原（CEA）：胚胎組織 結(jié)腸癌（2）腫瘤分化抗原腫瘤分化抗原是正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都具有的與分化程度有關(guān)的某些抗原 。 如如：酪氨酸酶： 正常黑色素細(xì)胞 黑色素瘤2、意義意義：在有關(guān)腫瘤的診斷和病情監(jiān)測(cè)上是有用的標(biāo)記；可用此制備活性T細(xì)胞或抗體可用于腫瘤的免疫治療二、抗腫瘤的免疫效應(yīng)