肺癌靶向治療藥物按作用機(jī)制劃分知識講解

1、肺癌靶向藥物（靶點機(jī)制劃分）EGFR突變EGFF又叫HER1或者ErbBI,是ErbB受體家族四大成員之一。EGFR過分頻繁表達(dá)能激活下游重要的信號通路（如ALK）,從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖，存活，轉(zhuǎn)移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR宜是一個熱點。像吉非替尼和厄洛替尼這樣早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在剛問世時是面向所有既往接受過化療的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和達(dá)克替尼（dacomitinib）這樣新推出的EGFRTKI則在此基礎(chǔ)上有了長足的發(fā)展?；仡櫺匝芯匡@示，亞裔、女性、腺癌、既往少M/無吸煙史等臨床特點可以增加EGFRTKI治療的敏感率

2、。這個結(jié)論的分子基礎(chǔ)是，18-21號外顯子突變（最常見的是19號外顯子的缺失和21號外顯子上的L858R位點突變）能編碼出大iEGFR酪氨酸激酶，上述突變分別占總突變情況的45%和40%。另外還有18號外顯子的突變及20號外顯子的插入突變，占總突變情況的5%-10%。18號外顯子的突變能增加EGFRTKI的敏感性，而20號外顯子的突變卻會導(dǎo)致EGFFTKI原發(fā)耐藥。EGFR突變在擁有前述臨床特征的患者中更加常見。肺腺癌患者中，大約有15%的白種人和30-50%的東亞人擁有EGFR基因突變。而對于那些無吸煙史的東亞人，這項比例高達(dá)50-60%。多項研究表明，對于初發(fā)的敏感性EGFR突變的NSCL

3、C患者，應(yīng)用TKI治療在反應(yīng)率（ORR、無進(jìn)展生存期（PFS和生活質(zhì)M上均優(yōu)于化療。易瑞沙泛亞洲研究（IPASS）結(jié)果表明，對于經(jīng)選擇的NSCLC患者，吉非替尼效果優(yōu)于紫杉醇+卡鉗的化療。但對于EGFR野生型患者，TKI治療效果并不理想，1.5個月的PFS完敗于化療組的6.5個月。在其他隨機(jī)研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突變患者的ORR和PFS。這些研究為晚期NSCLC的合理治療提供了依據(jù)。因此，晚期NSCLC患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行EGFR基因檢測，并根據(jù)突變情況選擇是否行EGFRTKI一線治療。一般情況下患者對EGFRTKI耐受性良好。EGFRTKI常見的副作用包括座瘡形

4、式皮疹，皮膚瘙癢和腹瀉。相比化療，很少出現(xiàn)3級-4級不良反應(yīng)，故較少出現(xiàn)調(diào)整劑M和停藥。壞消息是，所有接受TKI治療的患者最終會出現(xiàn)耐藥，并最終導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展和死亡。好消息是，人們經(jīng)過反復(fù)活檢已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了TKI治療耐藥的部分分子機(jī)制。比如，大約有50%的獲得性耐藥患者身上出現(xiàn)了前文提及的20號外顯子（T790M變異。止匕外，MET擴(kuò)增（5%、HER-2擴(kuò)增（8%、PI3K突變（5%及NSCLC轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌（18%等也是常見的耐藥機(jī)制?；诖耍乱淮姆肿影邢蛑委熕幬镩_始針對上述獲得性耐藥的途徑，女口T790M、HER2MET及PI3KCA等。比如第二代的不可逆EGFRTKI阿法替尼和達(dá)克替尼是

5、泛ErbB抑制劑。這意味著他們能在抑制EGFR突變表達(dá)的同時還能抑制T790M耐藥變異。雖然臨床前研究顯示成果喜人，不過阿法替尼和達(dá)克替尼治療一代EGFRTKI耐藥的臨床研究卻并不盡如人意。一項隨機(jī)研究表明阿法替尼對經(jīng)一代EGFRTKI治療過的晚期非小細(xì)胞肺癌患者OS與安慰劑相當(dāng)。另一項研究證明達(dá)克替尼也一樣。但在最新的指南中，阿法替尼已被推薦作為EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌一線治療方案。第三代EGFRTKI（CO-1686和AZD9291）對T790M的選擇性更高，臨床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686和AZD9291對經(jīng)一代EGFRTKI治療過，且T790M變異的晚期非小細(xì)胞

6、肺癌患者，ORR分別達(dá)到58%和64%。這些結(jié)果進(jìn)一步證明了在疾病進(jìn)展階段及時的進(jìn)行分子分析以選擇最佳治療方案的重要性。棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4與間變淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK基因重組EML4和ALK兩個基因分別位于人類2號染色體的p21和p23上。這兩個基因片段的倒位融合能夠使得組織表達(dá)新的融合蛋白EML4-ALK這種融合基因能通過PI3K-AKT,MAPK和JAKSTAT途徑導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。因此，EML4-ALK是新發(fā)現(xiàn)的肺腺癌驅(qū)動基因。ALK基因重組并不多見，僅占非小細(xì)胞肺癌的4%-7%。它更容易出現(xiàn)在既往少M/無吸煙史和年輕的患者身上。具病理類型常常是腺癌，更具體而言是腺泡癌

7、和印戒細(xì)胞癌。約33%非EGFR和KRAS突變的NSCLC患者會出現(xiàn)EML4-ALK突變。而且，EML4-ALK突變有很強(qiáng)的排他性，即當(dāng)它突變時，其他驅(qū)動基因往往不會發(fā)生變異。ALK抑制劑包括克哇替尼（crizotinib）、色瑞替尼（ceritinib）和alectinib在一項III期研究中，與化療相比，克哇替尼用于初治的ALK基因突變的晚期NSCLC患者，其0R（45%74%和PFS（7個月：10.9個月）均有顯著提高。在另一項III期研究中，克哇替尼用于經(jīng)治的ALK基因突變的晚期NSCLC患者的臨床療效也明顯優(yōu)于單藥化療（ORR65%:20%;PFS7.7個月：3個月）?？送厶婺岬亩喾N

8、耐藥機(jī)制也慢慢被報道。如二次突變的ALK酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（最常見的是L1196M突變），ALK拷貝數(shù)增加，以及新的驅(qū)動基因出現(xiàn)（如EGFR和KRAS突變）等。對耐藥機(jī)制的理解決定著未來靶向藥物發(fā)展的方向。色瑞替尼是第二代的ALK抑制劑，可用于初治的或克哇替尼治療失敗的ALK陽性腫瘤。其對初治和克哇替尼治療失敗的患者的ORR分別為66%和55%。最近，美國藥品食品管理局（FDA批準(zhǔn)色瑞替尼用于ALK陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和克哇替尼治療失敗的非小細(xì)胞肺癌患者。在另一項臨床試驗里，alectinib治療ALK陽性的初治患者，ORR可達(dá)驚人的93.5%。ROS1染色體易位ROS1全稱c-ros原癌基

9、因，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。ROS1染色體的易位可以激活ROS1激酶活性。ROS1常常出現(xiàn)在從不吸煙的年輕人身上。通常的病理類型為腺癌。突變者約占NSCLC總數(shù)的3%。臨床研究顯示，克哇替尼對ROS1陽性的NSCLC有效，其ORR達(dá)56%。BRAFS因突變BRAFS因能編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一員。BRAF能通過磷酸化MEK和激活下游的ERK信號通路介導(dǎo)腫瘤發(fā)生。只有1%-3%的非小細(xì)胞肺癌會出現(xiàn)BRAF基因突變，這其中有50%是BRAFV600E位點突變。BRAF基因突變更容易出現(xiàn)腺癌中，而BRAFV600E在女性和不吸煙的患者中更常見。BRAF抑制劑有達(dá)拉菲尼（d

10、abrafenib）和威羅菲尼（vemurafenib）,他們對BRAFV600E突變的NSCLC患者有效。在1/11期研究中，達(dá)拉菲尼用于經(jīng)治的BRAFV600E基因突變的NSCLC患者可以有40%的反應(yīng)率和60%的疾病控制率?；谌绱肆钊苏痼@的結(jié)果，F(xiàn)DA授予達(dá)拉菲尼突破性療法認(rèn)定，用于既往接受過至少一次含鉗化療方案的BRAFV600E突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。MET過表達(dá)MET是一種絡(luò)氨酸激酶受體，它的過度激活與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后與轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，酪氨酸激酶的過度激活，導(dǎo)致其下游信號途徑的激活，最終導(dǎo)致細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、增殖和抵抗細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞生存、引起腫瘤轉(zhuǎn)移、血管生成及上皮-間充

11、質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT等。大約7%的NSCLC患者可出現(xiàn)MET的過表達(dá)。初步數(shù)據(jù)表明，克哇替尼治療MET過表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌可有33%的反應(yīng)率。而對于那些MET高度過表達(dá)的患者，反應(yīng)率為67%。KRAS基因突變KRAS是RAS家族的一員。KRAS的突變會持續(xù)刺激細(xì)胞生長，并阻止細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。伴有KRAS基因突變的NSCLC患者會有更高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移幾率。腺癌、吸煙史及白色人種是KRAS突變的危險因素。目前并沒有治療KRAS基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌藥物，各大公司的研究重點也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK在一項隨機(jī)研究中，口服的MEK抑制劑司美替尼（selumetinib）聯(lián)合化療

12、用于經(jīng)治的KRAS突變非小細(xì)胞肺癌患者。與單純化療相比，具ORR（37%:0%）、PFS（5.3個月：2.1個月）、OS（9.4個月：5.2個月）均有了長足的進(jìn)步。HER-2基因突變HER-2（又名ErbB2）和EGFR一樣，也是ErbB受體家族四大成員之一。HER-2是一個增殖驅(qū)動，它在NSCLC中的異常表現(xiàn)為擴(kuò)增、過表達(dá)和突變。在NSCLC中，HER-2擴(kuò)增和HER-2過表達(dá)大約占20%和6%-35%HER-2突變占1%-2%大部分出現(xiàn)HER-2基因突變的NSCLC患者是女性、不吸煙者和腺癌患者。雖然在乳腺癌中，HER-2抑制劑（如曲妥珠單抗、帕托珠單抗和拉帕替尼等）對于HER-2陽性的患

13、者有效，但是這并不適用于肺癌。一項研究對比了單獨化療與化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER-2陽性的非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果差異并沒有統(tǒng)計學(xué)意義。目前仍有曲妥珠單抗和阿法替尼治療HER-2陽性非小細(xì)胞肺癌患者的研究在進(jìn)行，我們只能拭目以待。RET易位RET基因可以與CCDC6KIF5B,NCOA4和TRIM33等易位融合。這種現(xiàn)象可以在1%的腺癌患者中發(fā)生。但對于年輕的，不吸煙的患者來說，概率可以提升到7%-17%?？ú┨婺幔╟abozantinib）、凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）和普納替尼（ponatinib）等酪氨酸激酶抑制劑早已被批準(zhǔn)應(yīng)用于RET陽性的其他腫瘤。而對

14、于非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗也正在緊鑼密鼓的進(jìn)行當(dāng)中。另外，瑞戈非尼（regorafenib）和lenvatinib也是RET抑制劑。NTRK1（神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸激酶1型受體）基因融合NTRK1基因能編碼高親和力的神經(jīng)生長因子受體（TRKA,從而促進(jìn)細(xì)胞分化。MRRIP-NTRK及CD74-NTRK1融合都可以導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性的TRKA激酶活性的改變，從而發(fā)揮癌基因的作用。據(jù)報道，約有3%的沒有其他已知癌基因突變的NSCLC患者腫瘤中可以發(fā)現(xiàn)NTRK1基因融合現(xiàn)象。NTRK1抑制劑正在臨床試驗階段，如克哇替尼、ARRY-470和來他替尼（lestaurtinib）FGFR1（成纖維生長因子受體1）擴(kuò)增FG

15、FR1是一種受體型酪氨酸激酶，它通過MAPK和PI3K通路介導(dǎo)腫瘤發(fā)生。13%-25%的肺鱗癌可以檢測出該種突變，肺腺癌中罕見。吸煙史FGFR1突變的危險因素。FGFR1突變對預(yù)后的影響仍不可知，因為各項報道的結(jié)論并不一致。用FGFR抑制劑來治療肺鱗癌的研究剛剛起步。初步研究的數(shù)據(jù)表明，用BGJ398（一種廣泛的FGFR抑制劑）來治療FGFR1陽性的肺鱗癌，反應(yīng)率為11.7%。DDR2（盤狀死亡受體2）基因突變DDR2是一種只能被膠原激活而非肽類生長因子激活的酪氨酸激酶受體，它能促進(jìn)細(xì)胞遷移、增殖和存活。4%-5%的肺鱗狀細(xì)胞癌中可以出現(xiàn)DDR2突變。達(dá)沙替尼(dasatinib)是一種酪氨酸

16、激酶抑制劑，曾經(jīng)被用于慢性粒細(xì)胞性白血病。最新研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)沙替尼治療DDR2突變的肺鱗癌同步慢性粒細(xì)胞性白血病有效。而達(dá)沙替尼治療DDR2突變的肺鱗癌的臨床研究仍在進(jìn)行中。PI3K信號通路異常PI3K信號通路是腫瘤存活和增殖的核心通路。PI3KCA和AKT1基因功能的放大、PTEN基因功能的喪失都會引起PI3K信號通路的改變。據(jù)報道，PI3KCA擴(kuò)增和突變分別占非小細(xì)胞肺癌的37%和9%。PI3KCA突變是肺鱗狀細(xì)胞癌的不良預(yù)后因素。PI3KCA抑制劑Buparlisib(BKM120、GDC-0941臺療晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞癌癥已進(jìn)入II期臨床試驗。重組人源化抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF單克隆

17、抗體貝伐單抗(bevacizumab)是一種重組人源化抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF單克隆抗體。它能與VEG受體1和受體2特異性結(jié)合，阻礙VEG生物活性形式產(chǎn)生，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成。其最常見的不良反應(yīng)是高血壓、蛋白尿、血栓癥、鼻出血，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是腫瘤相關(guān)性出血，如咯血和嘔血。研究顯示，鱗型細(xì)胞癌最易發(fā)生嚴(yán)重出血。最近一項關(guān)于貝伐單抗聯(lián)合化療的大樣本多中心川期臨床試驗ECOG-E4599結(jié)果已公布，878例晚期NSCL(不含鱗癌)患者入組，在卡銷+紫杉醇治療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐單抗或安慰劑臺療組的中位生存期分別是12.5個月和10.2個月，緩解率分別為27唏口10%(P值均<0.001)o

18、最嚴(yán)重的不良事件是肺部致命性大出血，發(fā)生率為1.2%。本研究結(jié)果可能改變目前NSCL一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，意義深遠(yuǎn)，因而引起廣泛關(guān)注。另一項U期臨床研究中，Herbst等報告了40例治療后復(fù)發(fā)的NSCL病人接受厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗的研究結(jié)果，8例(20%)部分緩解，26例(65%)疾病穩(wěn)定，中位生存期12.6個月，無疾病進(jìn)展生存期6.2個月。這項研究提示，貝伐單抗和厄洛替尼兩種不同作用機(jī)制的靶向藥物聯(lián)合，用于難治性晚期NSCL安全有效，但需更大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實。本研究也是兩種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用在肺癌中的首個成功報道。雷莫蘆單抗(Ramucirumab)是一種完全的人源性單克隆抗體，主要用于治療實體瘤。它是一種血管內(nèi)皮生長因子2(VEGFR)的抑制劑，可特異性地與受體結(jié)合并阻止受體活化。最初Ramucirumab被美國FDA批準(zhǔn)用于治療胃癌，可單獨或與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用。后來被擴(kuò)大Ramucirumab(Cyram