高磷血癥的危害及藥物治療

1、高磷血癥的危害及藥物治療我國透析患者高磷血癥發(fā)病率居高不下我國透析患者高磷血癥發(fā)病率居高不下v 腎臟是磷排泄的主要器官。當(dāng)腎功能受損時(shí)，排泄磷的能力會(huì)逐漸腎臟是磷排泄的主要器官。當(dāng)腎功能受損時(shí)，排泄磷的能力會(huì)逐漸降低，血清中的磷就會(huì)逐漸增加，最終導(dǎo)致的發(fā)生。降低，血清中的磷就會(huì)逐漸增加，最終導(dǎo)致的發(fā)生。v 正常人體血磷濃度是相對(duì)穩(wěn)定的，即在之間。當(dāng)血清磷濃度超過時(shí)正常人體血磷濃度是相對(duì)穩(wěn)定的，即在之間。當(dāng)血清磷濃度超過時(shí)，即可診斷為。，即可診斷為。v 高磷血癥好發(fā)于透析患者，在西方發(fā)達(dá)國家，透析患者高磷血癥的高磷血癥好發(fā)于透析患者，在西方發(fā)達(dá)國家，透析患者高磷血癥的發(fā)生率在發(fā)生率在50%以上，

2、而我國患者更是以上，而我國患者更是78%！v 我國高磷血癥的治療和控制形勢嚴(yán)峻！我國高磷血癥的治療和控制形勢嚴(yán)峻！高磷血癥有哪些癥狀和體征？高磷血癥有哪些癥狀和體征？v 多數(shù)情況下，高磷血癥并無特異性癥狀，但對(duì)于透析多數(shù)情況下，高磷血癥并無特異性癥狀，但對(duì)于透析患者如出現(xiàn)下列癥狀或體征應(yīng)考慮高磷血癥的存在?；颊呷绯霈F(xiàn)下列癥狀或體征應(yīng)考慮高磷血癥的存在。骨折骨折心血管病變心血管病變肢體潰爛肢體潰爛皮膚瘙癢皮膚瘙癢骨痛骨痛抽搐抽搐透析患者血磷升高有哪些危害透析患者血磷升高有哪些危害礦物質(zhì)與骨代謝紊亂（礦物質(zhì)與骨代謝紊亂（CKD-MBDCKD-MBD）臨床危）臨床危害害鈣磷等指標(biāo)異常鈣磷等指標(biāo)異常血

3、管及軟組織鈣化血管及軟組織鈣化骨代謝異常骨代謝異常 骨痛 骨折 繼發(fā)性甲旁亢 心血管事件增加 住院率增加 死亡率增加臨床危害臨床危害1.National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201.2.Block GA, et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2208-2218.3.Kestenbaum B, et al. Eur J Clin Invest. 2007;37:607-622.4.Goodman WG, et al. Am J Kidney Dis. 2004;43:572

4、-579. 5.Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953.v CKD-MBDCKD-MBD是由是由CKDCKD引起的引起的礦物質(zhì)與骨代謝紊亂的系統(tǒng)性疾病礦物質(zhì)與骨代謝紊亂的系統(tǒng)性疾病，包括下列一個(gè)，包括下列一個(gè)或一個(gè)以上表現(xiàn)：或一個(gè)以上表現(xiàn)：v 普遍性普遍性v 全身性全身性v 致殘性致殘性v 間接致死性間接致死性-高磷與高死亡率相關(guān)高磷與高死亡率相關(guān) 礦物質(zhì)與骨代謝紊亂（礦物質(zhì)與骨代謝紊亂（CKD-MBDCKD-MBD）疾病特點(diǎn)）疾病特點(diǎn)高磷血癥是高磷血癥是CKD-MBDCKD-MBD鈣磷代謝失衡的鈣磷代謝失衡的中心環(huán)節(jié)！中心環(huán)節(jié)！v 高磷血癥危害

5、嚴(yán)重！高磷血癥危害嚴(yán)重！死亡率增加死亡率增加磷排泄障礙腎功能下降骨化三醇繼發(fā)性甲旁亢骨代謝異常低鈣血癥心血管鈣化甲狀旁腺功能亢進(jìn)骨轉(zhuǎn)換異常血磷升高血磷升高血磷升高對(duì)人體的危害血磷升高對(duì)人體的危害導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，加重人體鈣磷失衡亢進(jìn)，加重人體鈣磷失衡1 1導(dǎo)致心血管鈣化，促進(jìn)心血導(dǎo)致心血管鈣化，促進(jìn)心血管疾病發(fā)生，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)管疾病發(fā)生，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)2 2血磷升高易造成皮膚瘙癢血磷升高易造成皮膚瘙癢3 3造成軟組織或關(guān)節(jié)鈣化造成軟組織或關(guān)節(jié)鈣化4 4患者骨質(zhì)脆弱，導(dǎo)致骨痛、患者骨質(zhì)脆弱，導(dǎo)致骨痛、骨折的發(fā)生骨折的發(fā)生5 5血磷每升高血磷每升高1mg/dL1mg/

6、dL即可對(duì)人體造成嚴(yán)重危害即可對(duì)人體造成嚴(yán)重危害血磷每升高血磷每升高1mg/dl死亡風(fēng)險(xiǎn)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加增加18%18%冠狀動(dòng)脈鈣化冠狀動(dòng)脈鈣化增加增加21%21%主動(dòng)脈鈣化主動(dòng)脈鈣化增加增加25%25%胸主動(dòng)脈鈣化胸主動(dòng)脈鈣化增加增加33%33%二尖瓣鈣化二尖瓣鈣化增加增加62%62%血磷每升高血磷每升高1mg/dl1mg/dl，對(duì)冠脈鈣化造成的危險(xiǎn)相當(dāng)于多透析對(duì)冠脈鈣化造成的危險(xiǎn)相當(dāng)于多透析2.52.5年年注：要將mmol/l 轉(zhuǎn)化為mg/dl，乘以血磷升高是導(dǎo)致血磷升高是導(dǎo)致血管和軟組織鈣化血管和軟組織鈣化的始動(dòng)因素的始動(dòng)因素血管鈣化病例血管鈣化病例組織鈣化病例組織鈣化病例血磷升高導(dǎo)致血管和

7、軟組織鈣化血磷升高導(dǎo)致血管和軟組織鈣化主動(dòng)脈瘤管壁鈣化主動(dòng)脈瘤管壁鈣化( (箭頭所示箭頭所示) )肩部和肘部軟組織鈣化肩部和肘部軟組織鈣化( (箭頭所示箭頭所示) )血磷升高導(dǎo)致軟組織鈣化血磷升高導(dǎo)致軟組織鈣化軟組織鈣化導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形軟組織鈣化導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形鈣化性尿毒癥動(dòng)脈病變（鈣化防御鈣化性尿毒癥動(dòng)脈病變（鈣化防御) )一一種種罕罕見見的的致致死死性性鈣鈣化化綜綜合合征征 高磷血癥被認(rèn)為是刺激高磷血癥被認(rèn)為是刺激PTHPTH分泌的主要原因分泌的主要原因v 高磷血癥刺激高磷血癥刺激甲狀旁腺激素甲狀旁腺激素(PTH)(PTH)分泌的機(jī)制如下：分泌的機(jī)制如下：v 高血磷可直接刺激甲狀旁腺分泌高血磷可直

8、接刺激甲狀旁腺分泌PTHPTHv 磷與鈣結(jié)合形成磷酸鈣，導(dǎo)致低鈣血癥，刺激磷與鈣結(jié)合形成磷酸鈣，導(dǎo)致低鈣血癥，刺激PTHPTH分泌增多分泌增多v 高血磷能抑制維生素高血磷能抑制維生素D D的作用，降低其對(duì)甲狀旁腺的負(fù)反饋抑制的作用，降低其對(duì)甲狀旁腺的負(fù)反饋抑制效應(yīng)，導(dǎo)致效應(yīng)，導(dǎo)致PTHPTH的分泌增多的分泌增多血磷升高通過三種方式刺激血磷升高通過三種方式刺激PTHPTH分泌增多分泌增多血磷升高會(huì)促進(jìn)血磷升高會(huì)促進(jìn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)生發(fā)展的發(fā)生發(fā)展骨溶解病例骨溶解病例骨折病例骨折病例血磷升高易導(dǎo)致骨溶解和骨折血磷升高易導(dǎo)致骨溶解和骨折血磷升高直接或間接引起或加重血磷

9、升高直接或間接引起或加重骨代謝異常骨代謝異常指骨溶解指骨溶解( (箭頭所示箭頭所示) )股骨骨折股骨骨折 脛腓骨骨折脛腓骨骨折 椎體骨折椎體骨折CKD-MBDCKD-MBD患者骨骼病變患者骨骼病變v 中輕度沒有癥狀中輕度沒有癥狀v 重度可以出現(xiàn)：重度可以出現(xiàn)： 退縮人綜合征退縮人綜合征 面部畸形面部畸形 骨痛、關(guān)節(jié)不適、瘙癢、骨痛、關(guān)節(jié)不適、瘙癢、骨骼畸形骨骼畸形v 體征：體征： 骨骼觸痛骨骼觸痛透析患者高磷血癥需綜合手段治療透析患者高磷血癥需綜合手段治療有人認(rèn)為：“透析治療能清除體內(nèi)多余的廢棄物，同時(shí)也能清除磷，因此，透析可以完全治療高磷血癥。”錯(cuò)錯(cuò) 誤誤 觀觀 點(diǎn)！點(diǎn)！單純透析治療不足以保

10、持血磷平衡單純透析治療不足以保持血磷平衡v 食物是磷的主要來源，每餐都會(huì)有一定量的磷被人體吸收。食物是磷的主要來源，每餐都會(huì)有一定量的磷被人體吸收。v 雖然透析治療在一定程度上能代替正常腎功能的作用，但由于血液透雖然透析治療在一定程度上能代替正常腎功能的作用，但由于血液透析次數(shù)有限，腹膜透析清除磷的能力也有限，因此不能充分排出被人析次數(shù)有限，腹膜透析清除磷的能力也有限，因此不能充分排出被人體吸收的磷，最終使血磷濃度不斷升高，導(dǎo)致高磷血癥的發(fā)生。體吸收的磷，最終使血磷濃度不斷升高，導(dǎo)致高磷血癥的發(fā)生。透析治療不能完全透析治療不能完全替代正常腎功能替代正常腎功能單純透析治療不足以保持血磷平衡單純透

11、析治療不足以保持血磷平衡每日經(jīng)食物攝入磷每日經(jīng)食物攝入磷900mg900mg( (指南：指南：800-1000mg)800-1000mg)經(jīng)胃腸道吸收經(jīng)胃腸道吸收（吸收率（吸收率60-86%60-86%）600mg600mg腎功能正常人每日腎功能正常人每日經(jīng)腎排出磷約經(jīng)腎排出磷約600mg600mg血液透析平均每日清除血液透析平均每日清除血磷血磷343mg343mg( (按每周共透析按每周共透析3 3次計(jì)算次計(jì)算) )腹膜透析平均每日腹膜透析平均每日清除血磷清除血磷315mg315mg每日磷蓄積量每日磷蓄積量血液透析患者血液透析患者257mg257mg腎功能正常人群腎功能正常人群0mg0mg腹

12、膜透析患者腹膜透析患者285mg285mg透析清除血磷為透析清除血磷為“一過性的一過性的”v 一次透析治療只能清除大約一次透析治療只能清除大約60%60%的磷，并且在透析結(jié)的磷，并且在透析結(jié)束后很短的時(shí)間束后很短的時(shí)間內(nèi)細(xì)胞內(nèi)的磷就會(huì)迅速轉(zhuǎn)移至血液中內(nèi)細(xì)胞內(nèi)的磷就會(huì)迅速轉(zhuǎn)移至血液中，使血磷水平恢復(fù)至透析前水平。，使血磷水平恢復(fù)至透析前水平。國內(nèi)外權(quán)威指南建議使用磷結(jié)合劑治療國內(nèi)外權(quán)威指南建議使用磷結(jié)合劑治療高磷血癥高磷血癥 對(duì)于通過限制飲食中磷對(duì)于通過限制飲食中磷的攝入和充分透析仍不的攝入和充分透析仍不能控制血磷水平的患者，能控制血磷水平的患者，權(quán)威指南均建議使用磷權(quán)威指南均建議使用磷結(jié)合劑治

13、療。結(jié)合劑治療。磷結(jié)合劑治療能顯著增加透析患者生存磷結(jié)合劑治療能顯著增加透析患者生存+25%接受磷結(jié)合劑治療的透析患者生接受磷結(jié)合劑治療的透析患者生存率增加存率增加25%25%未接受磷結(jié)合劑治療患者未接受磷結(jié)合劑治療患者Isakova T, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:388-396.磷結(jié)合劑作用原理磷結(jié)合劑作用原理磷結(jié)合劑像磁鐵一樣在胃腸道將磷吸附住，再經(jīng)糞便排磷結(jié)合劑像磁鐵一樣在胃腸道將磷吸附住，再經(jīng)糞便排出體外，從而減少人體對(duì)磷的吸收，起到降低血磷的目的。出體外，從而減少人體對(duì)磷的吸收，起到降低血磷的目的。磷結(jié)合劑發(fā)揮作用的時(shí)機(jī)依藥物種類及胃腸道磷結(jié)

14、合劑發(fā)揮作用的時(shí)機(jī)依藥物種類及胃腸道pHpH值不同值不同而各異。而各異。 磷普遍存在于食磷普遍存在于食物中，當(dāng)食物被攝入物中，當(dāng)食物被攝入時(shí)，在胃部或腸道食時(shí)，在胃部或腸道食物中的磷被釋放出來，物中的磷被釋放出來，在小腸會(huì)被人體吸收在小腸會(huì)被人體吸收進(jìn)入血液。進(jìn)入血液。磷結(jié)合劑磷結(jié)合劑的的研發(fā)進(jìn)展研發(fā)進(jìn)展v 磷結(jié)合劑磷結(jié)合劑的研發(fā)的研發(fā)漸進(jìn)演變過程：自漸進(jìn)演變過程：自2020世紀(jì)世紀(jì)7070年代早期開始使用鋁制年代早期開始使用鋁制劑，繼之為鈣制劑，隨后是更新的制劑，如司維拉姆和劑，繼之為鈣制劑，隨后是更新的制劑，如司維拉姆和碳酸鑭碳酸鑭1 11.Hutchison AJ. Oral phosp

15、hate binders. Kidney Int 2009;75:906914;2.Bellinghieri G, et al. Expert Opin Emerg Drugs 2007;12:355365;3.Spiegel M. Semin Dial 2007;20:333336;4.Brancaccio D, Cozzolino M. Kidney Int 2007;71:190-192.2020世紀(jì)世紀(jì)7070年代年代2020世紀(jì)世紀(jì)8080年代年代2020世紀(jì)世紀(jì)9090年代年代2121世紀(jì)世紀(jì)含鋁磷結(jié)合劑： 氫氧化鋁 碳酸鋁非鈣非鋁樹脂類結(jié)合劑：司維拉姆含鈣結(jié)合劑磷： 碳酸鈣 醋酸

16、鈣非鈣非鋁非樹脂類磷結(jié)合劑：碳酸鑭磷結(jié)合劑的進(jìn)化演變1-4目前磷結(jié)合劑分為兩大類：目前磷結(jié)合劑分為兩大類：q 傳統(tǒng)磷結(jié)合劑：傳統(tǒng)磷結(jié)合劑：o含鈣含鈣磷結(jié)合劑磷結(jié)合劑( (碳酸鈣、醋酸鈣碳酸鈣、醋酸鈣) )：長期服用有導(dǎo)致體內(nèi)鈣濃度升高、增加血管鈣化、抑制PTH的風(fēng)險(xiǎn)，使用受限制。o含鋁含鋁磷結(jié)合劑磷結(jié)合劑( (氫氧化鋁氫氧化鋁) )：由于易導(dǎo)致鋁中毒，因此氫氧化鋁目前已很少使用。q 新一代新一代不含鈣鋁不含鈣鋁的磷結(jié)合劑：的磷結(jié)合劑：o碳酸鑭碳酸鑭o鹽酸鹽酸/ /碳酸司維拉姆碳酸司維拉姆下列四類患者應(yīng)限制使用含鈣磷結(jié)合劑下列四類患者應(yīng)限制使用含鈣磷結(jié)合劑國內(nèi)外權(quán)威指南建議國內(nèi)外權(quán)威指南建議持續(xù)

17、或反復(fù)發(fā)作持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的高鈣血癥患者的高鈣血癥患者甲狀旁腺激素甲狀旁腺激素(PTH)(PTH)水平持續(xù)過水平持續(xù)過低患者低患者無動(dòng)力性骨無動(dòng)力性骨病病患者患者動(dòng)脈鈣化患者動(dòng)脈鈣化患者含鋁的磷結(jié)合劑含鋁的磷結(jié)合劑v 優(yōu)點(diǎn)：有效、短期迅速降磷優(yōu)點(diǎn)：有效、短期迅速降磷v 缺點(diǎn)：鋁中毒：貧血、骨病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害缺點(diǎn)：鋁中毒：貧血、骨病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害v 僅作短期治療僅作短期治療腦部病變&癡呆小細(xì)胞性貧血軟骨病非鈣非鋁樹脂非鈣非鋁樹脂類磷結(jié)合劑類磷結(jié)合劑v 樹脂類磷結(jié)合劑（司維拉姆）是一種不含鈣鋁的磷結(jié)樹脂類磷結(jié)合劑（司維拉姆）是一種不含鈣鋁的磷結(jié)合劑，其磷結(jié)合力較弱，通常需要大劑量才能

18、發(fā)揮降合劑，其磷結(jié)合力較弱，通常需要大劑量才能發(fā)揮降磷作用，藥片負(fù)荷較高磷作用，藥片負(fù)荷較高v 司維拉姆是一種大分子物質(zhì)，不會(huì)被胃腸道吸收，最司維拉姆是一種大分子物質(zhì)，不會(huì)被胃腸道吸收，最常見的不良反應(yīng)為便秘，因此對(duì)便秘患者應(yīng)慎用。常見的不良反應(yīng)為便秘，因此對(duì)便秘患者應(yīng)慎用。v 司維拉姆還可抑制脂溶性維生素的吸收，如維生素司維拉姆還可抑制脂溶性維生素的吸收，如維生素A A、D D、E E等。等。非鈣非鋁非樹脂類磷結(jié)合劑非鈣非鋁非樹脂類磷結(jié)合劑-碳酸碳酸鑭鑭v 碳酸鑭是新一代不含鈣鋁的強(qiáng)效磷結(jié)合劑，在體內(nèi)與磷碳酸鑭是新一代不含鈣鋁的強(qiáng)效磷結(jié)合劑，在體內(nèi)與磷有高度的親和力，降磷效果顯著、快速。有高度的親和力，降磷效果顯著、快速。v 碳酸鑭藥片負(fù)荷小，輕松降磷。碳酸鑭藥片負(fù)荷小，輕松降磷。v 常見的不良反應(yīng)為胃腸