新化學(xué)物毒理學(xué)安全評(píng)價(jià)面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)

1、新化學(xué)物毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)Page 2目錄 毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的挑戰(zhàn)2毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的機(jī)遇3毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的概念1Page 3一、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的概念n安全性（safety）是指在規(guī)定的條件下暴露某種因素不產(chǎn)生損害作用的實(shí)際確定性，即實(shí)際無(wú)危險(xiǎn)或危險(xiǎn)度可為社會(huì)接受（可忽略），安全性是危險(xiǎn)的倒數(shù)。 在毒理學(xué)中，安全是指在控制到最小暴露的使用量和使用方式的規(guī)定條件下，不導(dǎo)致?lián)p傷的概率。 對(duì)于藥物或健康相關(guān)產(chǎn)品，安全是指可以應(yīng)用對(duì)預(yù)期治療目的必須而對(duì)健康損害效應(yīng)危險(xiǎn)最低的范圍。Page 4一、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的概念是管理毒理學(xué)的重要內(nèi)容，是利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評(píng)價(jià)化學(xué)物對(duì)機(jī)體

2、產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并外推在通常條件下暴露化學(xué)物對(duì)人體和人群的健康的安全性。安全性評(píng)價(jià)（safety eayluation）Page 5二、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的挑戰(zhàn)成千上萬(wàn)的新化學(xué)物需要進(jìn)行毒性評(píng)價(jià)1部分疑難問(wèn)題急待解決2如何評(píng)價(jià)新型產(chǎn)品的安全性3Page 61、成千上萬(wàn)的新化學(xué)物需要進(jìn)行毒性評(píng)價(jià) 目前全世界使用的化學(xué)物達(dá)4000多萬(wàn)種，每年投放市場(chǎng)的新化學(xué)品達(dá)1萬(wàn)種以上。按現(xiàn)行毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)方法遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足化學(xué)物快速增長(zhǎng)的需求。如果毒理學(xué)評(píng)價(jià)方法沒(méi)有明顯改變，就很難完成如此數(shù)量巨大的評(píng)價(jià)任務(wù)。從藥物研制開(kāi)發(fā)而言，毒理學(xué)評(píng)價(jià)是除臨床試驗(yàn)外耗時(shí)最長(zhǎng)的、耗費(fèi)最多一個(gè)環(huán)節(jié)。我國(guó)現(xiàn)階段大

3、部分毒理學(xué)評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)每年開(kāi)展毒性檢測(cè)評(píng)價(jià)的數(shù)量從幾十份到三、四百份不等，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足實(shí)際工作的需要Page 72、部分疑難問(wèn)題急待解決 毒理學(xué)研究主要是用動(dòng)物作為試驗(yàn)對(duì)象，但最終目的是評(píng)價(jià)有毒有害因素對(duì)人體健康的影響。如何外推動(dòng)物種屬之間的毒性問(wèn)題，特別是從動(dòng)物外推到人是一個(gè)非常復(fù)雜的技術(shù)問(wèn)題；如何確定化學(xué)物在長(zhǎng)時(shí)間低劑量下的毒性作用；如何研究幾種化學(xué)物混合后的毒性及其相互作用；如何確定環(huán)境因素和遺傳因素在某些疾病中的作用大小。這些問(wèn)題都是毒理學(xué)本身尚未解決的問(wèn)題，這在很大程度上影響了毒理學(xué)功能的發(fā)揮。Page 83、如何評(píng)價(jià)新型產(chǎn)品的安全性 新型產(chǎn)品不斷出現(xiàn)，既給人類社會(huì)帶來(lái)有益的方面，但同時(shí)

4、也給醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域帶來(lái)新的挑戰(zhàn)。因?yàn)檫@些產(chǎn)品在很大程度上不適合用現(xiàn)行方法進(jìn)行可靠的評(píng)價(jià)。轉(zhuǎn)基因食品和藥物、生物農(nóng)藥和新型生物制品（單克隆抗體、DNA疫苗、重組細(xì)胞因子、基因治療制品、反義藥物、克隆組織或器官、干細(xì)胞移植等）等將為農(nóng)業(yè)、醫(yī)療帶來(lái)革命性的變化，有廣闊的發(fā)展前景，但同時(shí)也帶來(lái)安全性評(píng)價(jià)的新問(wèn)題，因?yàn)檫@些產(chǎn)品無(wú)法用現(xiàn)行方法進(jìn)行可靠的評(píng)價(jià)。Page 93、如何評(píng)價(jià)新型產(chǎn)品的安全性 同樣，蛋白質(zhì)誘變劑、RNA突變和微量營(yíng)養(yǎng)物在缺乏或低于一定劑量下的遺傳毒性問(wèn)題在理論和方法上都還無(wú)法解決。因此對(duì)于這些新型產(chǎn)品的安全性評(píng)價(jià)問(wèn)題，也是毒理學(xué)面臨的挑戰(zhàn)。 總之化學(xué)產(chǎn)品急劇增加、某些方法和技術(shù)還有待改

5、進(jìn)，不能適應(yīng)發(fā)展需求。Page 10三、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的機(jī)遇毒理學(xué)正在經(jīng)歷一次重要的變革由低通量測(cè)試向高通量測(cè)試(high throughput testing)發(fā)展新理論、新技術(shù)和新方法為毒理學(xué)發(fā)展提供良好的機(jī)遇新技術(shù)、新方法為毒理學(xué)的發(fā)展提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支持由單一用途向多用途、多領(lǐng)域發(fā)展Page 111、毒理學(xué)正在經(jīng)歷一次重要的變革 近年來(lái)，生命科學(xué)在新理論和新技術(shù)上有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，以基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和組合化學(xué)三個(gè)大規(guī)?？茖W(xué)為代表的新學(xué)科不斷涌現(xiàn)。使人們對(duì)基因和基因組的認(rèn)識(shí)，對(duì)生命本質(zhì)的認(rèn)識(shí)和認(rèn)識(shí)生命、健康的手段取得了重要的進(jìn)展。可認(rèn)為毒理學(xué)正在經(jīng)歷一次從理論到實(shí)踐的重要變革。

6、Page 122、新技術(shù)、新方法為毒理學(xué)的發(fā)展提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支持 近年來(lái)，新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn)。如包括基因芯片或DNA微陣列或芯片實(shí)驗(yàn)室、蛋白芯片、組織芯片、細(xì)胞芯片、表型芯片等的生物芯片技術(shù)；轉(zhuǎn)基因和knockout技術(shù)、報(bào)告基因技術(shù)、干細(xì)胞技術(shù)、基因或蛋白質(zhì)差異表達(dá)檢測(cè)技術(shù)、實(shí)時(shí)定量PCR(real -time and quantitative PCR)技術(shù)、蛋白質(zhì)組技術(shù)平臺(tái)、代謝組技術(shù)平臺(tái)、發(fā)光技術(shù)、熒光/比色、干細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)等等。這些新技術(shù)已經(jīng)在毒理學(xué)研究中得到成功應(yīng)用，成為毒理學(xué)研究的重要手段，并根據(jù)這些方法或技術(shù)建立了一些新的毒性測(cè)試方法、評(píng)價(jià)模型。Page 133、新理論、

7、新技術(shù)和新方法為毒理學(xué)發(fā)展提供良好的機(jī)遇 人體和其他生物的基因組計(jì)劃、乙基亞硝基脲小鼠突變篩選計(jì)劃、環(huán)境基因組計(jì)劃等的完成或進(jìn)展，細(xì)胞凋亡和細(xì)胞脹亡等細(xì)胞死亡模式、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞分化機(jī)制等的研究進(jìn)展，為毒理學(xué)的發(fā)展提供了理論指導(dǎo)。在已進(jìn)行的所有研究中，毒作用都有直接或間接的基因改變，由于DNA的表達(dá)可作為毒性高度敏感的信息化標(biāo)志物，這為解決低劑量的毒性評(píng)價(jià)提供了可能；由于基因的同源性（人的基因數(shù)為39000條，鼠僅比人少300條，約1差異），這為從基因水平解決毒作用的種屬差異提供了可能，如現(xiàn)正在研究的橋式生物標(biāo)志物(bridging biomarker)；生物芯片技術(shù)可用

8、于篩選毒性相關(guān)基因、揭示毒作用的基因表達(dá)譜、快速篩選毒物、篩選和檢測(cè)基因多態(tài)性、檢測(cè)基因突變、進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)等，從而為解決化學(xué)物的聯(lián)合作用、高通量的篩選化學(xué)物、闡明毒作用機(jī)制等長(zhǎng)期困擾毒理學(xué)的難題提供了可能。Page 144、由低通量測(cè)試向高通量測(cè)試(high throughput testing)發(fā)展 現(xiàn)行毒性試驗(yàn)均為低通量方法，今后將建立大量中、高通量的毒性試驗(yàn)方法，以滿足快速、早期測(cè)試新產(chǎn)品的需求，目前已建立了某些細(xì)胞毒性、遺傳毒性、胚胎毒性和致畸性的高通量方法。如96孔和384孔板的高通量彗星試驗(yàn)和利用胚胎干細(xì)胞的體外模型系統(tǒng)檢測(cè)遺傳毒性等方法。Page 155、由單一用途向多用途、多領(lǐng)域發(fā)展 目前毒理學(xué)存在的一個(gè)重要問(wèn)題是功能單一，今后將進(jìn)一步拓展研究領(lǐng)域，特別是功能基因組學(xué)、疾病基因組學(xué)、藥物發(fā)現(xiàn)等領(lǐng)域。因?yàn)楝F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明,人類疾病都直接或間接地與基因有關(guān)。從這個(gè)意義上，人類所有疾病都可視為“基因病”。Page 16 綜上所述，毒理學(xué)面臨來(lái)自社會(huì)、自身理論和方法不能適應(yīng)發(fā)展需求的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，必需在理論和方法上進(jìn)行創(chuàng)新。同時(shí)我們也有理由相信毒理學(xué)正面臨重要的發(fā)展機(jī)遇，社會(huì)的需求作為毒理學(xué)發(fā)展的推動(dòng)力，物理、化學(xué)、