心衰時心臟的代謝特點—阜外醫(yī)院張健課件

1、阜外心血管病醫(yī)院阜外心血管病醫(yī)院 心力衰竭監(jiān)護(hù)心力衰竭監(jiān)護(hù)(jinh)(jinh)病房病房張張 健健 第一頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健心力衰竭心力衰竭(xn l shui ji)的流行特點的流行特點過去過去40年中，隨著血壓、血脂和多種危險因素的控制，年中，隨著血壓、血脂和多種危險因素的控制，冠心病治療水平冠心病治療水平(shupng)的提高，心血管病的患病率、的提高，心血管病的患病率、AMI的死亡率顯著下降的死亡率顯著下降然而，心血管病仍然是發(fā)達(dá)國家的首要死因，主要然而，心血管病仍然是發(fā)達(dá)國家的首要死因，主要?dú)w因于心力衰竭的患病率和死亡率增加歸因于心力衰竭的患病率和死亡率增

2、加心力衰竭的流行病學(xué)表現(xiàn)出：心力衰竭的流行病學(xué)表現(xiàn)出：1.患病率高患病率高2.致殘致死率高致殘致死率高3.醫(yī)療花費(fèi)巨大醫(yī)療花費(fèi)巨大第二頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健心力衰竭心力衰竭(xn l shui ji)的治療進(jìn)展和困惑的治療進(jìn)展和困惑 洋地黃洋地黃 200多年多年 改善癥狀改善癥狀 利尿劑利尿劑 半個多世紀(jì)半個多世紀(jì) 改善癥狀改善癥狀 血管活性藥物血管活性藥物 40年年 改善癥狀改善癥狀 ACEI、 -B和醛固酮受體抑制劑和醛固酮受體抑制劑 拮抗過度拮抗過度興奮興奮(xngfn)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，改善癥狀；長的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，改善癥狀；長期應(yīng)用逆轉(zhuǎn)重塑、提高生活質(zhì)量、延長

3、生命期應(yīng)用逆轉(zhuǎn)重塑、提高生活質(zhì)量、延長生命 然而，多數(shù)患者仍將走向終末期心衰，然而，多數(shù)患者仍將走向終末期心衰，如何進(jìn)一步提高和延緩病情發(fā)展？如何進(jìn)一步提高和延緩病情發(fā)展？第三頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健是否是否(sh fu)(sh fu)我們忽視了什么？我們忽視了什么？ew things in life are more irritating than failing to recognize the obvious. A case in point is energy substrate metabolism as a potential target of pharma

4、cological agents for improving function of the failing heart. The complexities of hemodynamics, coronary flow, and cardiac structure obscure the simple fact that the heart is an efficient converter of energy. 沒有什么比忽略顯沒有什么比忽略顯而易見而易見的事物更讓人惱火的事物更讓人惱火的的, ,比比如能量底物代如能量底物代謝謝, ,后后者 早 應(yīng) 作 為 改 善 衰 竭者 早 應(yīng) 作 為

5、改 善 衰 竭(shuiji)(shuiji)心臟心功能的潛在心臟心功能的潛在藥物治療藥物治療靶點。血流動力靶點。血流動力學(xué)學(xué)、冠脈血流以及心臟結(jié)、冠脈血流以及心臟結(jié)構(gòu)的復(fù)雜變化掩蓋了這一構(gòu)的復(fù)雜變化掩蓋了這一顯而易見的事顯而易見的事實實, ,即即心臟心臟是個高效的能量是個高效的能量轉(zhuǎn)換器轉(zhuǎn)換器Circulation. 2004;110:894-896 Heinrich Taegtmeyer 教授(jioshu)F第四頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健被忽視的被忽視的“能量能量(nngling)(nngling)饑餓饑餓”Braunwalds Heart Disease, 8th

6、edition, P558左室重構(gòu)左室重構(gòu)進(jìn)行性擴(kuò)張進(jìn)行性擴(kuò)張(kuzhng)凋亡凋亡(dio wn)壞死壞死心肌牽拉心肌牽拉適應(yīng)適應(yīng)不良不良性性肥厚肥厚生長因子生長因子細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)變性變性ATP合成減少合成減少能耗增加能耗增加能量饑餓能量饑餓Braunwald心臟病學(xué)第八版第五頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健心臟心臟(xnzng)的能量代謝的能量代謝 心臟耗能居全身器官之首，平均心臟耗能居全身器官之首，平均10-15秒整個心臟的秒整個心臟的ATP庫會更新一次，心臟通過能量代謝將儲存于脂肪酸和庫會更新一次，心臟通過能量代謝將儲存于脂肪酸和葡萄糖中的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能葡萄糖

7、中的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能 脂肪酸供能脂肪酸供能60%-90%，為最優(yōu)底物，葡萄糖為次選底，為最優(yōu)底物，葡萄糖為次選底物，提供物，提供(tgng)10%-40%的能量的能量 正常能量代謝三步驟正常能量代謝三步驟 心肌細(xì)胞氧化代謝能量底物產(chǎn)生心肌細(xì)胞氧化代謝能量底物產(chǎn)生ATP； ATP儲存；儲存； ATP的利用。的利用。第六頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健CPT-I心臟的正常心臟的正常(zhngchng)代謝過程代謝過程第七頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健生命周期中的心臟生命周期中的心臟(xnzng)(xnzng)代謝代謝1. 在子宮內(nèi)，胎兒心臟依賴于碳水化合物作為底物產(chǎn)

8、生在子宮內(nèi)，胎兒心臟依賴于碳水化合物作為底物產(chǎn)生ATP (Fisher 1984)2. 隨著心臟的成熟，循環(huán)隨著心臟的成熟，循環(huán)(xnhun)脂肪酸成為主要的產(chǎn)生能量的底物脂肪酸成為主要的產(chǎn)生能量的底物(Lopaschuk et al. 1994)3. 在饑餓或糖尿病時，心臟的產(chǎn)能則更加依賴脂肪酸在饑餓或糖尿病時，心臟的產(chǎn)能則更加依賴脂肪酸 (Belke et al.2000, Mazumder et al. 2004)4. 缺氧或衰竭的心臟則主要依賴于碳水化合物，特別是葡萄糖缺氧或衰竭的心臟則主要依賴于碳水化合物，特別是葡萄糖 (Allard et al. 1997, Barger et a

9、l.1999, Tian 2003)5. 心臟代謝中不僅能利用葡萄糖和脂肪酸作為底物，它還能夠利用酮、乳心臟代謝中不僅能利用葡萄糖和脂肪酸作為底物，它還能夠利用酮、乳酸和內(nèi)源性物質(zhì)酸和內(nèi)源性物質(zhì)(如：糖原和甘油三酯如：糖原和甘油三酯)作為底物作為底物第八頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健衰竭心肌衰竭心肌(xnj)的代謝重塑的代謝重塑-1概念：指心力衰竭時，心肌糖類、脂肪代謝紊亂，引概念：指心力衰竭時，心肌糖類、脂肪代謝紊亂，引起心臟起心臟(xnzng)能量代謝途徑改變，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能能量代謝途徑改變，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常的現(xiàn)象異常的現(xiàn)象1.心臟底物利用的轉(zhuǎn)變心臟底物利用的轉(zhuǎn)變

10、 衰竭心肌利用葡萄糖產(chǎn)生衰竭心肌利用葡萄糖產(chǎn)生ATP的比例相對增加，脂肪酸氧化代謝比例下降，呈現(xiàn)出的比例相對增加，脂肪酸氧化代謝比例下降，呈現(xiàn)出胚胎能量代謝的特點胚胎能量代謝的特點可能與成年型基因葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子可能與成年型基因葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-4(GLUT-4)轉(zhuǎn)錄下調(diào)轉(zhuǎn)錄下調(diào)有關(guān)有關(guān)心衰時心衰時CPT-1的表達(dá)下調(diào)，活性下降，病變心肌利的表達(dá)下調(diào)，活性下降，病變心肌利用脂肪酸氧化的機(jī)能下降用脂肪酸氧化的機(jī)能下降第九頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健衰竭衰竭(shuiji)心肌的代謝重塑心肌的代謝重塑-22.線粒體功能障礙：心力衰竭時，心肌亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的線粒體功能障礙：心力衰竭時，心肌亞細(xì)

11、胞結(jié)構(gòu)的重塑，線粒體功能障礙，可能由于重塑，線粒體功能障礙，可能由于RAAS、NS系統(tǒng)系統(tǒng)持續(xù)過度激活持續(xù)過度激活(j hu)，氧化應(yīng)激增強(qiáng)等因素導(dǎo)致，氧化應(yīng)激增強(qiáng)等因素導(dǎo)致衰竭心肌中線粒體最大耗氧率顯著降低，衰竭心肌中線粒體最大耗氧率顯著降低，ATP酶活性酶活性降低約降低約20%-30%，ATP產(chǎn)生和儲備減少，利用障礙產(chǎn)生和儲備減少，利用障礙ROS增加，加重了線粒體的功能障礙，氧自由基增增加，加重了線粒體的功能障礙，氧自由基增加誘發(fā)了心肌細(xì)胞凋亡加誘發(fā)了心肌細(xì)胞凋亡ROS激活激活MMP，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、凋亡和間質(zhì)，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、凋亡和間質(zhì)纖維化纖維化第十頁，共三十頁。心衰時

12、心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健衰竭衰竭(shuiji)心肌的代謝重塑心肌的代謝重塑-3心肌高能磷酸鹽的改變心肌高能磷酸鹽的改變 研究表明，衰竭心肌中肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)體功能下調(diào)，導(dǎo)致研究表明，衰竭心肌中肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)體功能下調(diào)，導(dǎo)致心肌組織中總計算和磷酸肌酸下降，高能磷酸化合物減心肌組織中總計算和磷酸肌酸下降，高能磷酸化合物減少少缺血性心肌的代謝改變?nèi)毖孕募〉拇x改變中重度缺血導(dǎo)致心肌的糖氧化磷酸化抑制，脂肪酸氧中重度缺血導(dǎo)致心肌的糖氧化磷酸化抑制，脂肪酸氧化增強(qiáng)，游離脂肪酸堆積、細(xì)胞內(nèi)中毒化增強(qiáng)，游離脂肪酸堆積、細(xì)胞內(nèi)中毒迅速短期缺血導(dǎo)致線粒體缺氧，細(xì)胞內(nèi)酸中毒，高能迅速短期缺血導(dǎo)致線粒體缺氧，細(xì)胞內(nèi)酸中毒，

13、高能磷酸化合物降解，磷酸化合物降解，慢性慢性(mn xng)長期缺氧細(xì)胞內(nèi)酸中毒加重，乳酸、長期缺氧細(xì)胞內(nèi)酸中毒加重，乳酸、ATP、肌酸磷酸下降，線粒體功能抑制，導(dǎo)致細(xì)胞死、肌酸磷酸下降，線粒體功能抑制，導(dǎo)致細(xì)胞死亡亡第十一頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健第十二頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健 心力衰竭是一種慢性代謝病？底物心力衰竭是一種慢性代謝病？底物利用利用(lyng)障礙、能量物質(zhì)缺乏將促進(jìn)心障礙、能量物質(zhì)缺乏將促進(jìn)心肌重塑，促進(jìn)慢性心衰的進(jìn)展肌重塑，促進(jìn)慢性心衰的進(jìn)展第十三頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健心力衰竭心力衰竭(xn l shui j

14、i)治療的新靶點治療的新靶點拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌的治療拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌的治療 ACEI可以通過改善衰竭心臟的線粒體中脂肪酸的可以通過改善衰竭心臟的線粒體中脂肪酸的 氧化，氧化，極高直至產(chǎn)生的能量極高直至產(chǎn)生的能量 -B可以降低循環(huán)中的可以降低循環(huán)中的FFA，促進(jìn)，促進(jìn)(cjn)葡萄糖的攝取和葡萄糖的攝取和利用利用促進(jìn)葡萄糖的代謝促進(jìn)葡萄糖的代謝1.曲美他嗪：改善心肌代謝，保護(hù)內(nèi)皮功能，減少炎癥曲美他嗪：改善心肌代謝，保護(hù)內(nèi)皮功能，減少炎癥反應(yīng)，減少細(xì)胞凋亡和壞死，減少線粒體通透性等反應(yīng)，減少細(xì)胞凋亡和壞死，減少線粒體通透性等第十四頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健心力衰竭心力衰竭(xn l

15、 shui ji)治療的新靶點治療的新靶點2.肉堿?；D(zhuǎn)移酶肉堿酰基轉(zhuǎn)移酶(CPT-I)抑制劑：阻止抑制劑：阻止FFA進(jìn)入線粒體的進(jìn)入線粒體的關(guān)鍵酶，減輕脂肪酸對關(guān)鍵酶，減輕脂肪酸對PDH的抑制，增加的抑制，增加(zngji)葡萄糖和葡萄糖和乳酸的氧化乳酸的氧化增強(qiáng)脂肪酸氧化增強(qiáng)脂肪酸氧化1.L-卡尼汀：卡尼?。涸鰪?qiáng)呼吸鏈功能增強(qiáng)呼吸鏈功能1.輔酶輔酶Q10：補(bǔ)充磷酸肌酸補(bǔ)充磷酸肌酸1.肌酸磷酸鈉肌酸磷酸鈉第十五頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健左卡尼汀的作用左卡尼汀的作用(zuyng)機(jī)理機(jī)理 心肌缺血缺氧時，細(xì)胞心肌缺血缺氧時，細(xì)胞(xbo)內(nèi)長鏈酯酰內(nèi)長鏈酯酰CoA堆積，線粒

16、體內(nèi)的長鏈酯酰堆積，線粒體內(nèi)的長鏈酯酰L-卡尼汀和游離卡尼汀和游離的的L-卡尼汀減少卡尼汀減少 L-卡尼汀促進(jìn)堆積的卡尼汀促進(jìn)堆積的CoA進(jìn)入線粒體，減少進(jìn)入線粒體，減少七對腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶的抑制，使心臟從七對腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶的抑制，使心臟從無氧酵解為主重新回到以脂肪酸氧化為主無氧酵解為主重新回到以脂肪酸氧化為主 減少游離脂肪酸、減少長鏈酯酰減少游離脂肪酸、減少長鏈酯酰CoA、長、長鏈脂酰鏈脂酰-卡尼汀等有害物質(zhì)堆積卡尼汀等有害物質(zhì)堆積第十六頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健聯(lián)聯(lián)合曲美他嗪合曲美他嗪 全面全面(qunmin)(qunmin)優(yōu)化優(yōu)化心功能不全治療心功能不全治療曲

17、美他嗪曲美他嗪傳統(tǒng)傳統(tǒng)(chuntng)(chuntng)抗抗心功能不全藥物心功能不全藥物心肌心肌(xnj)(xnj)能量代謝途徑能量代謝途徑改善左心功能改善預(yù)后延緩LVD進(jìn)展神經(jīng)神經(jīng)- -體液途徑體液途徑左心功能不全患者左心功能不全患者獲益更大獲益更大化化改善癥狀、提高生活質(zhì)量第十七頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健曲美他曲美他嗪改善嗪改善(gishn)(gishn)左心功能的證據(jù)左心功能的證據(jù)HEART. 2010. 12月在線(zi xin)版Clin Cardiol. 2011 Apr 27 在線(zi xin)版均證實曲美他嗪均證實曲美他嗪顯著提高顯著提高LVD患患者左室

18、射血分?jǐn)?shù)者左室射血分?jǐn)?shù)2011年4月2012年3月2010年12月迄今為止，已有迄今為止，已有發(fā)表發(fā)表十余篇曲美他嗪治療十余篇曲美他嗪治療心功能不全的研究：心功能不全的研究：Brottier et al., 1990Rosano et al., 2003 Vitale et al., 2004 Thrainsdottir et al., 2004 Di Napoli et al., 2005El-Kady et al., 2005 Fragasso et al., 2006Di Napoli et al., 2007 Sisakian et al., 2007 Belardinelli et

19、al., 2007 Tuunanen et al., 2008 Gunes et al., 2009 Cera et al., 2010Zemljic et al., 2010 匯總第十八頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健曲美他嗪顯著提高曲美他嗪顯著提高(t go)(t go)LVDLVD患者心功能患者心功能16項隨機(jī)對照研究，n=884，慢性(mn xng)心力衰竭患者J Am Coll Cardiol 2012;59:91322曲美他嗪與安慰劑左室射血分?jǐn)?shù)(fnsh)絕對值平均差研究名稱Meta分析第十九頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健曲美他嗪顯著曲美他嗪顯著(x

20、inzh)(xinzh)改善心衰癥狀改善心衰癥狀Cera 2010Di Napoli 2005Di Napoli 2007Fragasso 2006Gunes 2009Sisakian 2007Vitate 2004匯總匯總(huzng)P = 0.0003NYHA分級分級(fn j)有利于曲美他嗪有利于安慰劑-0.500.51.0-1.0NYHA評級平均差評級平均差亞組分析表明，對基線LVEF 30% 的缺血性CHF 患者，曲美他嗪治療可使運(yùn)動耐量獲益更多16項隨機(jī)對照研究，n=884，慢性心力衰竭患者J Am Coll Cardiol 2012;59:91322第二十頁，共三十頁。心衰時心

21、臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健曲美他嗪顯著曲美他嗪顯著(xinzh)(xinzh)提高運(yùn)動耐量提高運(yùn)動耐量p 0.0001總運(yùn)動總運(yùn)動(yndng)時間時間*運(yùn)動(yndng)心電圖檢查Belardinelli 2008El-Kady 2005Fragasso 2006匯總匯總有利于曲美他嗪有利于安慰劑-1000100200-200總總運(yùn)動時間運(yùn)動時間平均差平均差16項隨機(jī)對照研究，n=884，慢性心力衰竭患者J Am Coll Cardiol 2012;59:91322第二十一頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健曲美他嗪改善(gishn)心衰患者生活質(zhì)量J Am Coll Cardiol

22、. 2006;48:992-998. n=55，心衰患者隨機(jī)(su j)分為傳統(tǒng)治療+曲美他嗪組（20mg，t.i.d.）和傳統(tǒng)治療組，平均隨訪133個月。曲美他嗪對照(duzho)905085807570656055基線隨訪結(jié)束時P0.04生活質(zhì)量評分*患者使用左心室功能障礙問卷（LVD-36）,評價左室功能障礙對日常生活的影響第二十二頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健曲美他嗪延緩曲美他嗪延緩(ynhun)(ynhun)心衰左室重構(gòu)進(jìn)程心衰左室重構(gòu)進(jìn)程Rosano 2003Tuunanen 2008Vitale 2004匯總匯總(huzng)有利于曲美他嗪有利于安慰劑左室左室收縮

23、收縮末期末期(mq)直徑直徑 絕對值變化絕對值變化P 0.0001左室收縮左室收縮末期直徑末期直徑-50510-10有利于曲美他嗪有利于安慰劑左左室室舒張舒張末期直徑末期直徑 絕對值變化絕對值變化P 0.0001左室舒張左室舒張末期直徑末期直徑-50510-1016項隨機(jī)對照研究，n=884，慢性心力衰竭患者J Am Coll Cardiol 2012;59:91322第二十三頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健曲美他嗪顯著曲美他嗪顯著(xinzh)(xinzh)降低心源性住院風(fēng)險降低心源性住院風(fēng)險Fragasso 2006Rosano 2003Tuunanen 2008Vitale

24、 2004匯總匯總(huzng)有利于曲美他嗪有利于安慰劑危險危險(wixin)比比P = 0.0002心源心源性性住院住院0.10101000.0116項隨機(jī)對照研究，n=884，慢性心力衰竭患者J Am Coll Cardiol 2012;59:91322第二十四頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健曲美他嗪改善曲美他嗪改善(gishn)(gishn)DMDM IDCMIDCM心功能和重構(gòu)心功能和重構(gòu)心臟(xnzng)收縮功能基線(jxin)6個月時p0.050102030405036383646EF,%曲美他嗪組安慰劑組Life Sciences. 2012年3月27日在線版21%53485032左室收縮末期直徑，mm曲美他嗪組安慰劑組010203040506033%左室收縮末期直徑縮窄p0.05n=80，糖尿病合并特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病患者，隨機(jī)分為曲美他嗪（20 mg tid）或安慰劑2組治療6個月，分別在基線和研究結(jié)束時行超聲心動檢查以評價曲美他嗪療效第二十五頁，共三十頁。心衰時心臟的代謝特點阜外醫(yī)院張健CHFCHF患者長期聯(lián)合患者長期聯(lián)合(linh)(linh)曲美他嗪改善曲美他嗪改善CHFCHF預(yù)預(yù)后后Journal of Cardiac Failure, Volume