第三章藥物效應動力學

1、第三章藥物效應動力學第三章藥物效應動力學2學習目標學習目標（Learning objectives）n1.掌握副作用、毒性反應、反跳現(xiàn)象、停藥反應、掌握副作用、毒性反應、反跳現(xiàn)象、停藥反應、治療量、極量、治療指數(shù)等概念及臨床意義。治療量、極量、治療指數(shù)等概念及臨床意義。n2.理解藥物作用的方式、兩重性；理解受體、激動理解藥物作用的方式、兩重性；理解受體、激動劑、部分激動劑、競爭性拮抗劑和非競爭性拮抗劑、部分激動劑、競爭性拮抗劑和非競爭性拮抗劑的概念、量效關系。劑的概念、量效關系。n3.了解藥物最小有效量、最小中毒量、致死量概念了解藥物最小有效量、最小中毒量、致死量概念第三章藥物效應動力學3學習

2、內(nèi)容學習內(nèi)容 Pharmacodynamics Drug actionMechanism of actionDose-effect relationship第1節(jié)藥物基本作用第三章藥物效應動力學4第一節(jié)第一節(jié) 藥物的基本作用藥物的基本作用Section 1 Basic Effects of Drugs 兩重性一、藥物作用和藥理效應一、藥物作用和藥理效應 (Drug action and Pharmacological effect)藥物作用藥物作用: 對機體細胞的初始作用對機體細胞的初始作用藥理效應：引起的機體反應藥理效應：引起的機體反應(結果結果)機體組織器官原有功能改變機體組織器官原有功能

3、改變功能增強功能增強 -RAD 血管收縮血管收縮 血壓升高血壓升高藥物的基本表現(xiàn)藥物的基本表現(xiàn)興奮興奮 (Excitation)抑制抑制(Inhibition)功能減弱功能減弱第三章藥物效應動力學5 阿托品阿托品 Ml Glandsl Eyel Smooth musclel Heartl Blood vessell CNS選擇性選擇性(Selectivity)(Atropine)只作用一種組織只作用一種組織器官，器官，選擇性選擇性高，針對性強高，針對性強作用多種組織器官，選擇性低作用多種組織器官，選擇性低二、治療效果block第三章藥物效應動力學6雙重性雙重性治療作用治療作用不良反應不良反應對

4、因治療對因治療:消除致病因素消除致病因素對癥治療：改善癥狀對癥治療：改善癥狀治本治本治標治標副作用副作用：治療量治療量、 選擇性低、選擇性低、 轉化、固有轉化、固有 毒性反應：毒性反應：過量、過量、危害大、危害大、可預知可預知變態(tài)反應：變態(tài)反應： 與劑量無關與劑量無關不易預知不易預知后遺效應：后遺效應： 閾濃度以下閾濃度以下繼發(fā)反應、停藥反應、特異質反應繼發(fā)反應、停藥反應、特異質反應二、治療效果二、治療效果(therapeutic effect)adverse reaction第三章藥物效應動力學7治療劑量出現(xiàn)的與治療無關的作用治療劑量出現(xiàn)的與治療無關的作用1. 副反應副反應* (Side r

5、eaction)特點：舉例說明特點：治療劑量下特點：治療劑量下藥物固有的藥理作用藥物固有的藥理作用藥物的選擇性低藥物的選擇性低治療作用與副反應可相互轉化治療作用與副反應可相互轉化對機體影響不大對機體影響不大第三章藥物效應動力學8口干唾液分泌唾液分泌 擴瞳抑制瞳孔括約肌心率解除迷走神經(jīng)對心臟解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制的抑制 解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受體阻斷藥(0.3mg)第三章藥物效應動力學92. 毒性反應毒性反應* (Toxic reaction)l急性毒性 (Acute toxicity)：損壞循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)等l慢性毒性 (Chronic toxicity)：損

6、壞肝、腎、骨髓內(nèi)分泌等 致畸胎 (Teratogenesis) 致癌 (Carcinogenesis) 致突變 (Mutagenesis)l劑量過大或過久對機體組織器官的危害性損害。劑量過大或過久對機體組織器官的危害性損害。l特點：劑量過大；藥理作用的延伸；可避免；對機特點：劑量過大；藥理作用的延伸；可避免；對機體危害大體危害大三三致致反反應應第三章藥物效應動力學103. 后遺效應后遺效應（residual effect）停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理殘留藥物引起的生物效應殘留藥物引起的生物效應l苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨頭暈、困倦次晨

7、頭暈、困倦4. 停藥反應停藥反應 (Withdrawal reaction)突然停藥后原有疾病加重或癥狀加劇突然停藥后原有疾病加重或癥狀加劇 也稱反跳也稱反跳 (Rebound reaction)l長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高第三章藥物效應動力學115.5.變態(tài)反應變態(tài)反應（Allergic reaction )屬于免疫反應，很小量即可引起，與劑量無關屬于免疫反應，很小量即可引起，與劑量無關機理機理 D + P DP （半抗原）（半抗原） （全抗原）（全抗原） 6. 6.特異質反應特異質反應（idiosyncrasy reaction ）特異質病人對

8、某種藥物反應異常增高特異質病人對某種藥物反應異常增高與藥物固有藥理作用基本一致，與劑量有關與藥物固有藥理作用基本一致，與劑量有關第三章藥物效應動力學12藥物即毒物，利弊并存，藥物即毒物，利弊并存，必須權衡，正確應用必須權衡，正確應用第2節(jié)量效比較副作用、毒性反比較副作用、毒性反應、變態(tài)反應、特異應、變態(tài)反應、特異質反應與劑量、藥理質反應與劑量、藥理作用的關系、對機體作用的關系、對機體危害程度危害程度小小 結結第三章藥物效應動力學13第二節(jié)第二節(jié) 藥物劑量與效應關系藥物劑量與效應關系 Section 2 Dose -effcet relationshipn一、劑量一、劑量-效應曲線效應曲線 一定

9、劑量范圍范圍：藥物效應強弱一定劑量范圍范圍：藥物效應強弱 劑量劑量n 量效曲線：藥物劑量為橫坐標、效應強度為縱坐標量效曲線：藥物劑量為橫坐標、效應強度為縱坐標n藥理效應按性質可分為藥理效應按性質可分為 量反應（個體、數(shù)量級）量反應（個體、數(shù)量級） 質反應（群體、百分率）質反應（群體、百分率） 量效關系第三章藥物效應動力學14量反應（量反應（graded response）效應的強弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大效應的強弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反應的百分率表示者稱為量反應反應的百分率表示者稱為量反應如：血壓的升降，心率、血糖、尿量等如：血壓的升降，心率、血糖、尿量等量量-效曲

10、線效曲線以藥物濃度（對數(shù)）為橫坐標，以藥物濃度（對數(shù)）為橫坐標，效應強度為縱坐標效應強度為縱坐標-對稱的對稱的S形曲線形曲線從量反應的量從量反應的量-效曲線可以看出幾個特定位點效曲線可以看出幾個特定位點最小有效量、最大效應、最小有效量、最大效應、EC50、效價強度、效價強度見下圖見下圖第三章藥物效應動力學15劑量達閾劑量達閾值方產(chǎn)生值方產(chǎn)生效應效應在一定劑量在一定劑量范圍內(nèi)，效范圍內(nèi)，效應與劑量成應與劑量成正比正比EC50最大效應最大效應(效能效能)藥物濃度（對數(shù)）藥物濃度（對數(shù)）效效應應強強度度第三章藥物效應動力學16效價強度效價強度50%效應量效應量值越小，值越小，強度越大強度越大比較效能

11、與效價強度比較效能與效價強度效價強度與效能之間無相關性，效價強度與效能之間無相關性，兩者反應藥物的不同性質兩者反應藥物的不同性質第三章藥物效應動力學17質反應質反應（quantal response or all-or- none response）如果藥理效應不是隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性如果藥理效應不是隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的變化，而是表現(xiàn)為反應性質的變化，則稱為質反應。量的變化，而是表現(xiàn)為反應性質的變化，則稱為質反應。質反應以陽性或陰性，全或無的方式表現(xiàn)，如死亡與質反應以陽性或陰性，全或無的方式表現(xiàn)，如死亡與生存、驚厥與驚厥等，其研究對象為一個群體。生存、驚厥與驚厥等，

12、其研究對象為一個群體。在實際工作中，常將實驗動物按用藥劑量分組，以陽性在實際工作中，常將實驗動物按用藥劑量分組，以陽性反應百分率為縱坐標，以劑量或濃度為橫坐標作圖，也反應百分率為縱坐標，以劑量或濃度為橫坐標作圖，也可得到典型的可得到典型的S形量效曲線。形量效曲線。見下圖第三章藥物效應動力學18按藥物濃度或劑量的區(qū)按藥物濃度或劑量的區(qū)段出現(xiàn)反應率作圖得到段出現(xiàn)反應率作圖得到的是常態(tài)分布曲線的是常態(tài)分布曲線區(qū)段反應率區(qū)段反應率按劑量增加的累計陽性按劑量增加的累計陽性反應百分率作圖，得到反應百分率作圖，得到的是典型的的是典型的S形量效曲形量效曲線線-累計反應率累計反應率圖：質反應的量效曲線第三章藥物

13、效應動力學19藥物濃度藥物濃度100%50%0最小有效最小有效濃度（閾濃度（閾濃度）濃度）半數(shù)有效量半數(shù)有效量(EC50或或ED50) 引起引起50%陽性反應陽性反應 50%最大效應的量最大效應的量半數(shù)致死量（半數(shù)致死量（LD50）治療指數(shù)（治療指數(shù)（LD50/ED50）表示藥物安全性表示藥物安全性反反應應率率質反應曲線上的幾個特點位點第三章藥物效應動力學20劑量劑量50100反反應應率率%-ED50-療效療效-ED99LD1-LD50死亡死亡圖：藥物效應和毒性的量效曲線TI=LD50/ED50 治療指數(shù)評價藥物的安全性并不完全可靠治療指數(shù)評價藥物的安全性并不完全可靠 !安全范圍：安全范圍：L

14、D1/ED99或或LD5與與ED95見下圖第三章藥物效應動力學210無無效效量量最小最小有效有效量量最小最小中毒中毒量量極極量量安全范圍安全范圍效應劑量量效曲線量效曲線（Dose response curve）治療量治療量常用量第三章藥物效應動力學22小小 結結量效關系是從量的角度闡明藥物作用的規(guī)律性。量效關系是從量的角度闡明藥物作用的規(guī)律性。藥理效應強弱與其劑量大小在一定范圍內(nèi)呈一定關藥理效應強弱與其劑量大小在一定范圍內(nèi)呈一定關系，即劑量系，即劑量-效應關系。效應關系。注意安全范圍不等于安全系數(shù)，安全系數(shù)注意安全范圍不等于安全系數(shù)，安全系數(shù)即治療指數(shù)，安全范圍是以治療指數(shù)為依即治療指數(shù)，安全

15、范圍是以治療指數(shù)為依據(jù)的。據(jù)的。明確基本概念：明確基本概念：極量、安全范圍、治療指數(shù)，效能、效價強度、常用量極量、安全范圍、治療指數(shù)，效能、效價強度、常用量第三章藥物效應動力學23 第三節(jié)第三節(jié) 藥物的作用機制藥物的作用機制 Section 3 Mechanism of actionn一、藥物作用機制分類一、藥物作用機制分類 1.理化性質的改變：酸堿中和、滲透壓理化性質的改變：酸堿中和、滲透壓 2.參與或干擾細胞代謝過程：補充療法、干擾代謝參與或干擾細胞代謝過程：補充療法、干擾代謝 3.影響自體活性物質的分泌與釋放影響自體活性物質的分泌與釋放 如：麻黃堿如：麻黃堿第三章藥物效應動力學24n5.

16、影響細胞膜離子通道影響細胞膜離子通道 如局麻藥、抗心律失常藥如局麻藥、抗心律失常藥n6. 影響免疫功能：影響免疫功能： 如免疫增強藥和抑制藥如免疫增強藥和抑制藥n 7.作用于受體作用于受體 4.對體內(nèi)某些酶活性的影響對體內(nèi)某些酶活性的影響如新斯的明、阿司匹林如新斯的明、阿司匹林圖Ca2+對細胞功能的調(diào)節(jié)作用第三章藥物效應動力學25二、藥物與受體的相互作用二、藥物與受體的相互作用n1.受體的概念（受體的概念（Definition of Receptor ）是一類能介導細胞信是一類能介導細胞信號轉導的功能蛋白質號轉導的功能蛋白質l 功能蛋白,細胞膜或細胞內(nèi)l 可識別微量化學物質l 介導細胞信號傳導

17、內(nèi)源性配體內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)信息放大系統(tǒng)生理、藥理學反應生理、藥理學反應Receptor 藥物藥物第一信使第一信使第三章藥物效應動力學262.受體的特性（受體的特性（Characteristics of receptor）靈敏性靈敏性（Sensitivity）：受體分子含量極微：受體分子含量極微特異性特異性（Specificity）：）：特定配體與特定受體特定配體與特定受體多樣性多樣性(Multiple variation)：有：有多種亞型多種亞型飽和性飽和性 (Saturable): 與受體數(shù)量有限有關與受體數(shù)量有限有關可逆性可逆性 (Reversible)：結合后可解離；可置換結合后可

18、解離；可置換可調(diào)節(jié)性可調(diào)節(jié)性 (Regulativety)：向上、下調(diào)節(jié)向上、下調(diào)節(jié)受體脫敏受體脫敏受體增敏受體增敏n受體處于不斷代謝的動態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力和反受體處于不斷代謝的動態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力和反應性經(jīng)常受各種生理及藥理因素的影響而向上、下調(diào)節(jié)。應性經(jīng)常受各種生理及藥理因素的影響而向上、下調(diào)節(jié)。n調(diào)節(jié)方式調(diào)節(jié)方式n受體脫敏受體脫敏(receptor desensitization)(receptor desensitization)：長期使用一種激：長期使用一種激動劑后，組織或細胞對其動劑后，組織或細胞對其敏感性和反應性下降敏感性和反應性下降的現(xiàn)象。的現(xiàn)象。n受體增敏受體

19、增敏(receptor hypersensitization)(receptor hypersensitization)：與受體脫敏：與受體脫敏相反的一種現(xiàn)象，可因受體激動劑水平降低或長期使用拮相反的一種現(xiàn)象，可因受體激動劑水平降低或長期使用拮抗劑而造成。抗劑而造成。第三章藥物效應動力學27受體受體 配體配體生物效應生物效應大分子物質大分子物質神經(jīng)遞質、激素、自體活性物質、藥物神經(jīng)遞質、激素、自體活性物質、藥物條件條件親和力親和力內(nèi)在活性內(nèi)在活性激動藥激動藥親和力親和力內(nèi)在活性內(nèi)在活性拮抗藥拮抗藥親和力親和力 部分受體激動藥部分受體激動藥3.3.藥物與受體相互作用藥物與受體相互作用弱內(nèi)在活性弱

20、內(nèi)在活性親和力親和力無內(nèi)在活性無內(nèi)在活性競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥第三章藥物效應動力學28競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥(Competitive antagonist)與激動藥競爭同一受體，可逆性結合與激動藥競爭同一受體，可逆性結合Agonist aloneIncreased agonist antagonist第三章藥物效應動力學29Competitive antagonistCompetitive antagonistn其作用強度：拮抗參數(shù)（其作用強度：拮抗參數(shù)（pA2）n含義：當激動藥與拮抗藥合用時，若兩倍濃度激動藥所含義：當激動藥與拮抗藥合用時，若兩倍濃度激動藥所產(chǎn)

21、生的效應恰好等于未加入拮抗藥時激動藥所產(chǎn)生的效產(chǎn)生的效應恰好等于未加入拮抗藥時激動藥所產(chǎn)生的效應，則所加入拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)值為應，則所加入拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)值為pA2。n 意義：意義：n2值越大，拮抗作用越強。值越大，拮抗作用越強。n 2. pA2判斷激動藥的性質，如兩種激動藥被同一拮抗藥判斷激動藥的性質，如兩種激動藥被同一拮抗藥拮抗，且兩者拮抗，且兩者pA2相近，說明兩種激動藥是作用于同一相近，說明兩種激動藥是作用于同一受體。受體。第三章藥物效應動力學31 非競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥 (Noncompetitive antagonist)與受體結合是相對不可逆的與受體結合是相

22、對不可逆的, ,共價鍵結合共價鍵結合在拮抗藥作用下，激動藥的親和力和內(nèi)在活性均降低，在拮抗藥作用下，激動藥的親和力和內(nèi)在活性均降低，增加劑量也不能恢復到無拮抗藥時的增加劑量也不能恢復到無拮抗藥時的Emax Emax DRD+R第三章藥物效應動力學32激動藥激動藥藥物的對數(shù)濃度藥物的對數(shù)濃度最大效應（最大效應（% %）競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥第三章藥物效應動力學33小結小結 競爭性拮抗劑競爭性拮抗劑是與激動劑互相競爭受體，可逆性結合的拮抗劑是與激動劑互相競爭受體，可逆性結合的拮抗劑使激動劑的量效曲線平行右移，使激動劑的量效曲線平行右移，EmaxEmax不變不變強度表示

23、：強度表示：pApA2 2( (拮抗指數(shù)，實驗求得）拮抗指數(shù)，實驗求得）為為K KD D負對數(shù)，表示親和力，值大，拮抗強負對數(shù)，表示親和力，值大，拮抗強非競爭性拮抗劑非競爭性拮抗劑使激動劑的量效曲線右移，使激動劑的量效曲線右移，EmaxEmax壓低壓低第三章藥物效應動力學344.受體的類型受體的類型(Receptor classes )nG- 蛋白耦聯(lián)受體蛋白耦聯(lián)受體n配體門控離子通道受體配體門控離子通道受體n酪氨酸激酶活性受體酪氨酸激酶活性受體n細胞內(nèi)受體細胞內(nèi)受體n 其他酶類受體其他酶類受體第三章藥物效應動力學35=肽鏈，肽鏈，7 7個個 - -螺旋反復穿過細胞膜螺旋反復穿過細胞膜=氨基酸

24、組成不同導致配體特異性氨基酸組成不同導致配體特異性=細胞內(nèi)部分有細胞內(nèi)部分有GPGP結合區(qū)結合區(qū),1. G-G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor)最多，其作用需最多，其作用需G-蛋白參與蛋白參與（GP:鳥苷酸結合調(diào)節(jié)蛋白簡稱，兩類：GS;GI ）AD,5-HT,M-Ach,DA,PG第三章藥物效應動力學36 l GS ：lGi：G-G-蛋白蛋白 ( (鳥苷酸結合調(diào)節(jié)蛋白鳥苷酸結合調(diào)節(jié)蛋白) )ATPcAMP ATP cAMPGP、受體類型及效應 兩兩 類類細胞膜內(nèi)側，由細胞膜內(nèi)側，由 、 、 亞單位組成亞單位組成激活激活AC 抑制抑制AC第三章藥物效應動力學37G蛋白蛋白受體受體效應效應/信號途徑信號途徑Gs腎上腺素能受體腎上腺素能受體胰高血糖胰高血糖組胺組胺5-HT激活腺苷酸環(huán)化酶（激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）使使cAMP增多增多Gi1Gi2Gi3腎上腺素能腎上腺素能Ach(M受體受體)阿片受體阿片受體5-HT抑制腺苷酸環(huán)化酶抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC)使使cAMP減少減少開放心肌鉀通道開放心肌鉀通道第三章藥物效應動力學382.配體門控離子通道受體配體門控離子通道受體（Ligand-Gated Channels）受體：單一肽鏈反復受體：單一肽鏈反復4次穿過細胞膜次穿過細胞膜-亞單位亞單位4-5個亞單位組成。個亞單位組成。受體活化受體