自身免疫性胰腺炎概述

1、湖南省馬王堆醫(yī)院 侯俊良自身免疫性胰腺炎自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis, AIP）是一種以自身免疫炎癥過(guò)程為特征的慢性胰腺炎，其病因尚不明確，目前已知自身免疫因素是該疾病發(fā)生的基礎(chǔ)自身免疫性胰腺炎根據(jù)病理學(xué)特征分為I型和II型自身免疫性胰腺炎在兩種類型的自身免疫性胰腺炎中，都顯著缺失胰腺導(dǎo)管內(nèi)蛋白栓子、胰管結(jié)石、鈣化和假性囊腫等其他類型慢性胰腺炎的通常特征 自身免疫性胰腺炎I 型AIP淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎 往往出現(xiàn)血清IgG4水平升高，并且常合并IgG4相關(guān)性自身免疫性疾?。↖gG4-related systemic disease, IgG4-RD），如原

2、發(fā)性硬化性膽管炎、自身免疫性唾液腺炎自身免疫性胰腺炎II型AIP粒細(xì)胞上皮損害（granulocytic epithelial lesions, GEL）性胰腺炎患者無(wú)明顯的血清IgG4水平升高，往往不并發(fā)IgG4相關(guān)性自身免疫性疾病自身免疫性胰腺炎發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)治療發(fā)病機(jī)制免疫因素基因因素感染因素 免疫因素免疫因素血清免疫球蛋白G（IgG）4乳鐵蛋白抗體(antilactoferrin antibody，ALF) 碳酸酐酶II抗體（anti-carbonic anhydrase II, ACA II）碳酸酐酶IV抗體（anti-carbonic anhydrase IV, ACA

3、IV）抗核抗體(antinuclear antibody, ANA) 類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor, RF) 核周抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody, p-ANCA）抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody, AMA）抗平滑肌抗體（anti-smooth muscle antibody, anti-SMA）抗甲狀腺球蛋白（anti-thyroglobulin antibodies, ATG）抗纖溶酶原結(jié)合蛋白（plasminogen-binding protein,

4、PBP）多肽抗體胰分泌性胰蛋白酶抑制劑（pancreatic secretory trypsin inhibitor, PSTI）抗體抗淀粉酶抗體（anti-amylase-alpha antibody）熱休克蛋白10抗體（anti- HSP-10 antibody） 基因因素基因因素HLA DRB1*0405-DQB1*0401 轉(zhuǎn)化生子因子-（TGF-） 絲氨酸蛋白酶抑制劑-1（SPINK1） 囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)基因（CFTR）細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA4） K-ras基因 Fc受體樣基因3（FCRL3） 核轉(zhuǎn)錄因子B（NF-B） 胰腺囊性纖維化基因PRSS1 KCNA3 感染

5、因素-HP幽門螺旋桿菌可能通過(guò)誘導(dǎo)自身免疫和凋亡而引發(fā)自身免疫性胰腺炎 幽門螺旋桿菌通過(guò)宿主結(jié)構(gòu)的分子模擬其成分，而與一些自身免疫性疾病相關(guān)，包括原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性唾液腺炎或丙型肝炎病毒相關(guān)性肝病 臨床表現(xiàn)AIP的分型的分型 胰腺表現(xiàn)胰腺表現(xiàn)胰腺外表現(xiàn)胰腺外表現(xiàn)影像學(xué)影像學(xué)血清學(xué)血清學(xué)AIPAIP的分型的分型I型型II型型流行性流行性亞洲美國(guó)、歐洲歐洲美國(guó)亞洲發(fā)病年齡發(fā)病年齡老年人較年輕性別性別男性多見(jiàn)男女無(wú)差別癥狀癥狀阻塞性黃疸75%阻塞性黃疸50%急性胰腺炎15%急性胰腺炎33%腹痛少見(jiàn)可見(jiàn)類似于急性胰腺炎的腹痛IgG4相關(guān)相關(guān)血清IgG4水

6、平升高與IgG4不相關(guān)組織染色I(xiàn)gG4陽(yáng)性自身抗體自身抗體陽(yáng)性陰性胰 腺 影 像胰 腺 影 像學(xué)學(xué)腫大（彌漫性/節(jié)段性/局灶性）/腫塊腫大（彌漫性/節(jié)段性/局灶性）/腫塊彌漫性腫脹40%局灶性病變85%局灶性病變60%AIPAIP的分型的分型I型型II型型組織學(xué)類型組織學(xué)類型淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎或粒細(xì)胞上皮損害其他器官受累其他器官受累多器官受累無(wú)與炎癥性腸病相關(guān)性與炎癥性腸病相關(guān)性2%-6%16%非侵入性診斷非侵入性診斷通過(guò)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診率70%目前必須依靠組織學(xué)確診激素治療激素治療有反應(yīng)有反應(yīng)復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)高比例罕見(jiàn)胰腺表現(xiàn)胰腺表現(xiàn)常見(jiàn)的癥狀為腹痛、黃疸和體重減輕 I型和II

7、型自身免疫性胰腺炎最常見(jiàn)的表現(xiàn)均為無(wú)痛性阻塞性黃疸 可出現(xiàn)胰管結(jié)石 胰腺外表現(xiàn)胰腺外表現(xiàn)多器官受累是I型AIP的特異性表現(xiàn) 胰腺外器官受累：膽管、腹膜后、淋巴結(jié)、腎臟、淚腺、唾液腺 與其他自身免疫性疾病共存：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎 這種與IgG4及多個(gè)胰腺外器官受累相關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)性疾病，已被稱為IgG4相關(guān)性疾病 I型AIP已被公認(rèn)為IgG4相關(guān)性疾病在胰腺的表現(xiàn) II型AIP不累及胰腺以外器官 胰腺外表現(xiàn)胰腺外表現(xiàn)CT、超聲和磁共振成像顯示胰腺?gòu)浡阅[大-“臘腸樣”表現(xiàn) 一旦炎癥和纖維化累及了胰腺周圍脂肪組織，胰腺周圍會(huì)出現(xiàn)膠囊樣邊緣 部分

8、患者可見(jiàn)到胰腺局限性腫大，與胰腺癌表現(xiàn)類似 影像學(xué)影像學(xué)ERCP顯示AIP的主要特征為：胰管長(zhǎng)段狹窄大于總胰管長(zhǎng)度1/3狹窄上游胰管無(wú)擴(kuò)張胰管狹窄段側(cè)枝出現(xiàn)胰管多段狹窄 影像學(xué)影像學(xué)IgG4 ：I型AIP中約有80%出現(xiàn)血清IgG4水平升高 自身抗體自身抗體 ：乳鐵蛋白抗體(antilactoferrin antibody，ALF)、碳酸酐酶II抗體（anti-carbonic anhydrase II, ACA II）、碳酸酐酶IV抗體（anti-carbonic anhydrase IV, ACA IV）、抗核抗體(antinuclear antibody, ANA)、類風(fēng)濕因子(rheu

9、matoid factor, RF)、核周抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody, p-ANCA）、抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody, AMA）、抗平滑肌抗體（anti-smooth muscle antibody, anti-SMA）、抗甲狀腺球蛋白（anti-thyroglobulin antibodies, ATG） 血清學(xué)血清學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷措施診斷措施 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) 非侵入性診斷 ：強(qiáng)烈支持的胰腺實(shí)質(zhì)影像學(xué) 侵入性診斷： 病理學(xué) ERCP：是診斷自身免疫性胰腺炎的有效方

10、法，并有助于自身免疫性胰腺炎與慢性胰腺炎、胰腺癌的鑒別 對(duì)于特定患者的試驗(yàn)性類固醇激素診斷 診斷措施診斷措施自身免疫性胰腺炎的診斷在臨床上是一個(gè)挑戰(zhàn)自身免疫性胰腺炎是一個(gè)近來(lái)才逐漸被認(rèn)識(shí)的疾病，其發(fā)病率低，而最需要與其鑒別的胰腺癌，其發(fā)病更為常見(jiàn)盡管自身免疫性胰腺炎可以類似于所有已知的胰腺疾病，但在實(shí)踐中，主要需要鑒別的是胰腺癌 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)日本胰腺協(xié)會(huì)協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)（日本胰腺協(xié)會(huì)協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)（2002） 韓國(guó)韓國(guó)Kim標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)（2006） 美國(guó)美國(guó)Mayo醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)中心HISORt標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)（2006） 意大利意大利Verona標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) 亞洲共識(shí)診斷標(biāo)（亞洲共識(shí)診斷標(biāo)（2008） 國(guó)際共識(shí)診斷

11、標(biāo)準(zhǔn)（國(guó)際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)（2011） 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)I型型AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)1級(jí)級(jí)2級(jí)級(jí)P（Parenchymal imaging）胰腺實(shí)質(zhì)影像）胰腺實(shí)質(zhì)影像胰腺?gòu)浡阅[大伴增強(qiáng)延遲胰腺局部或局灶腫大伴增強(qiáng)延遲D（Ductal imaging）胰）胰腺導(dǎo)管影像腺導(dǎo)管影像彌漫性（1/3主胰管長(zhǎng)度）或多發(fā)主胰管狹窄，無(wú)上游胰管明顯擴(kuò)張胰腺局部或局灶主胰管擴(kuò)張，無(wú)上游胰管明顯擴(kuò)張（內(nèi)徑10/HPF） 閉塞性靜脈炎B. 查體或影像學(xué)具備以下至少1項(xiàng) 大量IgG4陽(yáng)性細(xì)胞（10/HPF） 對(duì)稱性唾液腺或淚腺腫大B. 典型的影像學(xué)具備以下至少1項(xiàng) 與自身免疫性胰腺炎相關(guān)的腎臟影像學(xué)描述 局部/多發(fā)高位

12、膽管或合并遠(yuǎn)端膽管的狹窄 腹膜后纖維化H（Histology of the pancreas）胰腺組織病理）胰腺組織病理淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎表現(xiàn)（活檢或手術(shù)）具備以下至少3條淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎表現(xiàn)具備以下任何2條 導(dǎo)管周圍淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化，無(wú)粒細(xì)胞浸潤(rùn) 導(dǎo)管周圍淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化，無(wú)粒細(xì)胞浸潤(rùn) 席紋樣纖維化 席紋樣纖維化 閉塞性靜脈炎 閉塞性靜脈炎 大量IgG4陽(yáng)性細(xì)胞（10/HPF） 大量IgG4陽(yáng)性細(xì)胞（10/HPF）Rt（Response to steroid）對(duì)類固醇激素反）對(duì)類固醇激素反應(yīng)性應(yīng)性胰腺或胰腺外表現(xiàn)短期內(nèi)（1/3主胰管長(zhǎng)度）或多發(fā)主胰管狹窄，無(wú)上游胰管明顯

13、擴(kuò)張胰腺局部或局灶主胰管擴(kuò)張，無(wú)上游胰管明顯擴(kuò)張（內(nèi)徑5mm）O（Other organ involvement）胰腺外表現(xiàn)胰腺外表現(xiàn)炎癥性腸病H（Histology of the pancreas）胰腺組織病理胰腺組織病理特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎具備以下2條具備以下2條 導(dǎo)管壁粒細(xì)胞浸潤(rùn)伴或不伴腺泡粒細(xì)胞浸潤(rùn) 粒細(xì)胞及淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn) 少量或無(wú)IgG4陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)（0-10/HPF） 少量或無(wú)IgG4陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)（0-10/HPF）Rt（Response to steroid）對(duì)）對(duì)類固醇激素反應(yīng)性類固醇激素反應(yīng)性胰腺或胰腺外表現(xiàn)短期內(nèi)（2周）消退或明顯改善診斷條件診斷條件確診：P + D +H

14、1或P + D + H2 + O + Rt疑診：P + D + H2 + Rt或P + D + O + Rt國(guó)際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)（國(guó)際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)（2011）國(guó)際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)很明晰地把自身免疫性胰腺炎區(qū)分為2個(gè)亞型其診斷標(biāo)準(zhǔn)均包括5個(gè)方面：胰腺實(shí)質(zhì)和胰管成像、血清學(xué)、其他器官受累、胰腺組織病理學(xué)和對(duì)類固醇激素治療的反應(yīng)該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于促進(jìn)全球范圍內(nèi)對(duì)自身免疫性胰腺炎的統(tǒng)一認(rèn)識(shí)有著重要意義。 治療治療目標(biāo)治療目標(biāo) 治療方案治療方案 療效評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià) AIP的治療目標(biāo)是獲得疾病的緩解 緩解分為5個(gè)方面 癥狀 血清學(xué) 放射影像學(xué) 組織病理學(xué) 功能 治療目標(biāo)治療目標(biāo)急性期的類固醇激素治療類固醇激素維持治療和其他

15、免疫抑制藥物治療 自身免疫性胰腺炎其他治療藥物 膽管狹窄的內(nèi)鏡治療 手術(shù)治療 治療方案治療方案急性期的類固醇激素治療急性期的類固醇激素治療目前通常的方案是強(qiáng)的松30-40mg/天，持續(xù)4周，然后每周減量5mg，總共治療12周 類固醇激素30-40mg/天持續(xù)使用1月已經(jīng)成為自身免疫性胰腺炎誘導(dǎo)緩解治療的標(biāo)準(zhǔn)方案 每個(gè)醫(yī)療中心有著各自的類固醇激素減量方案，但是每周5mg的減量方案已經(jīng)被普遍應(yīng)用 類固醇激素維持治療類固醇激素維持治療長(zhǎng)期小劑量強(qiáng)的松維持治療（2.5-10mg/天）被推薦為防止自身免疫性胰腺炎復(fù)發(fā)的療法 然而，對(duì)于低劑量類固醇激素的維持治療的價(jià)值，卻很少有證據(jù)支持 近70%的患者通過(guò)

16、皮質(zhì)類固醇激素治療后并不會(huì)復(fù)發(fā) ，因而，對(duì)于大部分患者，低劑量維持治療并非必要 其他免疫抑制藥物治療其他免疫抑制藥物治療有報(bào)道采用非甾體類免疫調(diào)節(jié)藥物維持治療以防止類固醇激素停藥后復(fù)發(fā)，使用的藥物有硫唑嘌呤、霉酚酸酯等 免疫抑制劑用于自身免疫性胰腺炎誘導(dǎo)緩解僅見(jiàn)于零星的病例報(bào)道 目前為止，免疫抑制藥物對(duì)于自身免疫性胰腺炎的作用還未被闡明 免疫抑制藥物可能對(duì)類固醇激素存在耐受或者在類固醇激素治療過(guò)程中出現(xiàn)并發(fā)癥（比如骨質(zhì)疏松、庫(kù)欣綜合征）的患者有利 自身免疫性胰腺炎其他治療藥物自身免疫性胰腺炎其他治療藥物熊去氧膽酸：對(duì)于原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎有治療效果，治療機(jī)理是促進(jìn)膽汁分泌和免疫調(diào)節(jié)活性熊去氧膽酸有可能成為類固醇激素療法的替代療法 膽管狹窄的內(nèi)鏡治療膽管狹窄的內(nèi)鏡治療AIP并發(fā)阻塞性黃疸，可通過(guò)膽管支架治療胰腺內(nèi)的膽總管狹窄對(duì)于類固醇激素治療的自身免疫性胰腺炎患者，膽管狹窄通常在2-3個(gè)月內(nèi)得到緩解，然后膽道支架可以移除 臨床上通常采用塑料支架 手術(shù)治療手術(shù)治療外科手術(shù)