有機(jī)合成的設(shè)計ppt課件

1、第六章第六章 有機(jī)合成的設(shè)計有機(jī)合成的設(shè)計本章主要內(nèi)容本章主要內(nèi)容 前言前言 逆合成分析的常用符號和術(shù)語逆合成分析的常用符號和術(shù)語 切斷與合成子切斷與合成子 有機(jī)合成設(shè)計中的戰(zhàn)略有機(jī)合成設(shè)計中的戰(zhàn)略 合成道路的優(yōu)選合成道路的優(yōu)選 有機(jī)合成設(shè)計例如有機(jī)合成設(shè)計例如6.1 前前 言言 有機(jī)合成有機(jī)合成利用化學(xué)反響從簡單利用化學(xué)反響從簡單化合物制取復(fù)雜分子的全過程?；衔镏迫?fù)雜分子的全過程。 有機(jī)合成設(shè)計有機(jī)合成設(shè)計根據(jù)目的分子的根據(jù)目的分子的構(gòu)造特點(diǎn)，選擇適當(dāng)?shù)脑?，適當(dāng)?shù)姆礃?gòu)造特點(diǎn)，選擇適當(dāng)?shù)脑希m當(dāng)?shù)姆错懡M合成的較為合理的合成道路。響組合成的較為合理的合成道路。1828 AD Wohler

2、 discovers ammonium cyanate can be converted into urea. 合成設(shè)計是有機(jī)合成的方法論合成設(shè)計是有機(jī)合成的方法論 1 1合成設(shè)計是對知合成方法的歸納、演合成設(shè)計是對知合成方法的歸納、演繹、分析和綜合；繹、分析和綜合； 2 2合成設(shè)計是發(fā)明性的任務(wù)，是培育學(xué)合成設(shè)計是發(fā)明性的任務(wù)，是培育學(xué)生發(fā)明性的必經(jīng)途徑；生發(fā)明性的必經(jīng)途徑； 3 3合成設(shè)計是綜合才干的表達(dá)。合成設(shè)計是綜合才干的表達(dá)。 合成設(shè)計正向合成設(shè)計原料反應(yīng)目標(biāo)分子優(yōu)點(diǎn)：原料充足 系列產(chǎn)品成功性大 設(shè)備通用缺點(diǎn)：設(shè)計的盲目性 產(chǎn)品篩選工作量大結(jié)論：不適合復(fù)雜分子的合成逆向合成設(shè)計采用結(jié)

3、構(gòu)分析方法，由目標(biāo)分子開始回推，將復(fù)雜分子逐漸簡化，從而得出由簡到繁的合成路線結(jié)論：適合復(fù)雜分子的合成設(shè)計起始原料起始原料反響反響目的分子目的分子在農(nóng)藥、藥物等的研討任務(wù)中，在農(nóng)藥、藥物等的研討任務(wù)中，需求制備一系列的同系物或合成一系列類需求制備一系列的同系物或合成一系列類似物，從中選出效果較好的化合物和有效似物，從中選出效果較好的化合物和有效根本構(gòu)造。根本構(gòu)造。NH2NNH2NSO2NH2百浪多息ProntosilH2NSO2NH2NHCH2NH2NSO2NH磺胺胍（SG）NH2NSO2NH磺胺吡啶NNH2NSO2NH磺胺嘧啶（SD）SNH2NSO2NH磺胺噻唑（ST）The logic o

4、f chemical synthesis 1990年, EJ.Corey, 創(chuàng)建了一種獨(dú)特的有機(jī)合成實際逆合成分分析實際 目的分子目的分子反響反響起始原料起始原料1990年諾貝爾化學(xué)獎獲得者科里年諾貝爾化學(xué)獎獲得者科里(圖圖) 大環(huán)構(gòu)造，如紅霉素大環(huán)內(nèi)酯；雜環(huán)構(gòu)造，如翼萼藤堿；倍半萜類化合物，如長葉烯；多環(huán)異戊二烯類化合物，如銀杏內(nèi)酯；前列腺素類化合物，如前列腺素E1；白三烯類化合物，如白三烯A等。科里不僅在有機(jī)合成研討方面顯示出他的天才，而且他還總結(jié)出重要實際。1967年他提出了具有嚴(yán)厲邏輯性的“逆合成分析原理，以及合成過程中的有關(guān)原那么和方法。按照他的原理，使很多合成難度較大的有機(jī)化合物，

5、得到較高的收率而獲得勝利?？评镞€開創(chuàng)了運(yùn)用計算機(jī)技術(shù)進(jìn)展有機(jī)合成設(shè)計。按照他的原理，他和他的學(xué)生衛(wèi)普克編制了第一個計算機(jī)輔助有機(jī)合成道路設(shè)計程序(DCSS)。由此程序為根底，還開發(fā)了許多新的程序。這實踐上是使他的“逆合成分析原理及有關(guān)原那么、方法數(shù)字化。由于科里提出有機(jī)合成的“逆合成分析方法并勝利地合成50多種藥劑和百余種天然化合物，對有機(jī)合成有艱苦奉獻(xiàn)，而獲得1990年諾貝爾化學(xué)獎。 科里(Elias James Corey)，美國有機(jī)化學(xué)家，生于1928年7月12日，科里從20世紀(jì)50年代后期開場從事有機(jī)合成的研討任務(wù)，30多年來他和他的同事們共同合成了幾百個重要天然化合物。這些天然化合物

6、的構(gòu)造都比較復(fù)雜，合成難度很大。他的合成任務(wù)主要包括：表示通過化學(xué)反應(yīng)由后者可以得到前者通過化學(xué)反應(yīng)，前者可得后者6.2 逆合成分析的常用符號和術(shù)語逆合成分析的常用符號和術(shù)語一一)切斷切斷 ( DIS: Disconnection ) 成鍵的逆過程成鍵的逆過程 一、切斷與合成子一、切斷與合成子1. 兩個成鍵電子的均裂二個電子平均分配給兩個碎片兩個成鍵電子的均裂二個電子平均分配給兩個碎片 C 1-+C2+C1C2DIS2. 二個電子的異裂即構(gòu)成一個碳正離子和一個碳負(fù)離子二個電子的異裂即構(gòu)成一個碳正離子和一個碳負(fù)離子 C1C2C 1+C2DIS二合成子二合成子C 1-+C2+C1C21)elect

7、ron donorelectro acceptorsynthonda2)C 1+C2C1C2radicalC-C 鍵的構(gòu)成可以有兩種方式：鍵的構(gòu)成可以有兩種方式：將切斷而得到的碎片稱為合成子，合成子可以是碳將切斷而得到的碎片稱為合成子，合成子可以是碳正離子、碳負(fù)離子或自在基。正離子、碳負(fù)離子或自在基。三電子接受體三電子接受體a合成子合成子 1、 鹵代烷和磺酸酯是最常用的烷基化電子接受體鹵代烷和磺酸酯是最常用的烷基化電子接受體 R+2、 a1合成子合成子 羰基那么作為經(jīng)典的羰基那么作為經(jīng)典的a1合成子運(yùn)用。合成子運(yùn)用。O-硅烷硅烷基化的半硫縮醛物和甲酸的原酸酯是運(yùn)用較少基化的半硫縮醛物和甲酸的原

8、酸酯是運(yùn)用較少的的a1合成子。合成子。3、 a2合成子合成子 羰基化合物的鹵代以及烯類的鹵代或氧化可以得到羰基化合物的鹵代以及烯類的鹵代或氧化可以得到a2試劑。試劑。4、 a3合成子合成子 與吸電子基共軛的與吸電子基共軛的cC雙鍵的親電性，雙鍵的親電性，將使這類化合物成為有用的將使這類化合物成為有用的a3合成合成子。這就是重要的插烯烯原理。：無子。這就是重要的插烯烯原理。：無論什么時候，當(dāng)極性官能團(tuán)與論什么時候，當(dāng)極性官能團(tuán)與CC雙雙鍵銜接時，它們的活性總是經(jīng)過雙鍵鍵銜接時，它們的活性總是經(jīng)過雙鍵極性交替地傳送。相應(yīng)的環(huán)丙烷衍生極性交替地傳送。相應(yīng)的環(huán)丙烷衍生物中也存在類似的極性交替?zhèn)魉偷囊?guī)物

9、中也存在類似的極性交替?zhèn)魉偷囊?guī)律。律。 O123123PPh3SR123RO123OROCN123X123X= Cl; Br; I , OTos, OMes, OTfmesPPh3SR123aaaaa四電子給予體四電子給予體Electron Doner1、烷基或、烷基或d1合成子合成子R1)Br+ MgMgBrBr+ LiLi2)炔 負(fù) 離 子R+ NaNH2RMgBrRRMgBr2、 d2合成子合成子C-H鍵連到不包合取代基上，鍵連到不包合取代基上，C-H被極化。被極化。H3CB uL iPka=35C H3B uL iPka=35C H2OPka=20L D AH2COOOPka=9K2C

10、 O3OO二、有關(guān)官能團(tuán)方面的轉(zhuǎn)換二、有關(guān)官能團(tuán)方面的轉(zhuǎn)換逆向官能團(tuán)方面的轉(zhuǎn)換：在不改動目的分子逆向官能團(tuán)方面的轉(zhuǎn)換：在不改動目的分子根本碳鏈架構(gòu)的前提下改動官能團(tuán)的性質(zhì)或根本碳鏈架構(gòu)的前提下改動官能團(tuán)的性質(zhì)或位置，包括三種變化：位置，包括三種變化： 官能團(tuán)轉(zhuǎn)換官能團(tuán)轉(zhuǎn)換 Functional Group Interconversion FGI將目的分子中的一種官能團(tuán)逆向變化為另一種官能團(tuán)，將目的分子中的一種官能團(tuán)逆向變化為另一種官能團(tuán)，而具此官能團(tuán)的化合物本身就是原料或制備較容易。而具此官能團(tuán)的化合物本身就是原料或制備較容易。NH2FGINO2CH2OHFGICH2Cl 官能團(tuán)的除去官能團(tuán)的

11、除去 Functional Group Removal FGR在目的分子中有選擇的除去一個或幾個官能團(tuán)，在目的分子中有選擇的除去一個或幾個官能團(tuán)，使分子簡化，這是逆向分析常用的方法。使分子簡化，這是逆向分析常用的方法。SO3HFGIH3CH3COBrFGIO 官能團(tuán)的添加官能團(tuán)的添加 ( Functional Group Additional FGA)在目的分子的一適當(dāng)位置添加一官能團(tuán)稱為官能團(tuán)添加。在目的分子的一適當(dāng)位置添加一官能團(tuán)稱為官能團(tuán)添加。官能團(tuán)添加兩種情況分子中特定位置不含官能團(tuán)當(dāng)反應(yīng)需要進(jìn)行選擇性控制（合成時引入活化基或保護(hù)基）（對應(yīng)于官能團(tuán)轉(zhuǎn)化）1.2.OOOD-ARobins

12、on環(huán)合OOOO+FGAFGAFGIBrBrNH2BrBrBrBr例：例：12三、有關(guān)碳鏈部分的逆向分析三、有關(guān)碳鏈部分的逆向分析1. 碳鏈的切斷碳鏈的切斷Disconnection DIS選擇一適宜位置，將目的分子的碳鏈切斷，把目的選擇一適宜位置，將目的分子的碳鏈切斷，把目的分子分割成兩個不同部分，稱為切斷。切斷是縮短分子分割成兩個不同部分，稱為切斷。切斷是縮短化合物碳鏈長度，簡化其碳鏈構(gòu)造的主要手段?；衔锾兼滈L度，簡化其碳鏈構(gòu)造的主要手段。CH3CCHCOEtC2H5OODISCH3CCH2COEtOO+ C2H5BrCOOEtDISCOOEt+2. 碳鏈的銜接碳鏈的銜接 (Connec

13、tion CON)碳鏈的銜接是將目的分子中的合成碳原子用新的碳碳碳鏈的銜接是將目的分子中的合成碳原子用新的碳碳鍵把它們銜接起來，目的是尋覓一易得的化合物。鍵把它們銜接起來，目的是尋覓一易得的化合物。OCHOCONCH33. 碳鏈的重排碳鏈的重排 (Rearrangement REARR)把目的分子的碳鏈進(jìn)展部分的重新組合，那么為碳把目的分子的碳鏈進(jìn)展部分的重新組合，那么為碳鏈的重排。鏈的重排。OHO-CH2-CH=CH2CH2-CH=CH2REARRPhPhOHOFGI1)DIS+ PhMgBrPhCH3OHOHPhOHOPhCHOOFGI2)+DISPhCOOHOPh-COOHO+PhMgB

14、rOOODISPhFGAPhOHDISPhMgBrO+OCHOCONCON “合成等效劑是指那些與本身合成等效劑是指那些與本身(常因其太不常因其太不穩(wěn)定穩(wěn)定)無法運(yùn)用的合成子有著等同效能無法運(yùn)用的合成子有著等同效能 (功能功能)的試劑。的試劑。 例如，試劑例如，試劑C2H5MgX，就是，就是C2H5合成子的合成子的合成等效劑。如今很多人主張用合成等效劑。如今很多人主張用Synthon替替代代“Synthetic equivalent 四、合成等效試劑四、合成等效試劑合成等效試劑合成等效試劑COHPrH3CCNCPrH3CO+H+CN-合成子CPrH3CONaCN等效試劑DISPhOHPhCH2

15、+HOPhCH2+HOPhCH2MgBrOPhCH2BrDISDIS等價試劑PhOHDISDISPhOHPhOHPhCHOCH3CH2MgBr等效試劑等效試劑6.3 逆合成分析步驟及指南逆合成分析步驟及指南一、逆合成分析步驟一、逆合成分析步驟逆合成分析步驟包括以下三個根本步驟逆合成分析步驟包括以下三個根本步驟1根據(jù)構(gòu)造特點(diǎn)對某一化學(xué)鍵進(jìn)展切斷產(chǎn)根據(jù)構(gòu)造特點(diǎn)對某一化學(xué)鍵進(jìn)展切斷產(chǎn)生合成子生合成子2找出對應(yīng)于合成子的試劑或合成等效試找出對應(yīng)于合成子的試劑或合成等效試劑。劑。3按照逆合成分析寫出合成道路及各步的按照逆合成分析寫出合成道路及各步的反響條件反響條件二、二、 指點(diǎn)切斷的指南指點(diǎn)切斷的指南

16、合理的切斷：合理的切斷：1 導(dǎo)向最大程度的簡化。導(dǎo)向最大程度的簡化。2 導(dǎo)向具有合理反響性的合成子，以便找到導(dǎo)向具有合理反響性的合成子，以便找到相應(yīng)的試劑和等效試劑。相應(yīng)的試劑和等效試劑。3 對應(yīng)于知的合成反響。對應(yīng)于知的合成反響。4 導(dǎo)向更簡單，更易得的前體。導(dǎo)向更簡單，更易得的前體。 切斷技巧：切斷技巧：1 從官能團(tuán)處切斷，以利用特殊的反響。從官能團(tuán)處切斷，以利用特殊的反響。2 利用分子內(nèi)在對稱性或潛在的對稱性利用分子內(nèi)在對稱性或潛在的對稱性切斷。切斷。3) 利用碳雜鍵易于構(gòu)成的特點(diǎn)進(jìn)展切斷。利用碳雜鍵易于構(gòu)成的特點(diǎn)進(jìn)展切斷。4 在支鏈最多的碳原子處切斷。在支鏈最多的碳原子處切斷。A. 導(dǎo)

17、向更簡單，更易得的前體導(dǎo)向更簡單，更易得的前體例例1：合成：合成逆合成分析逆合成分析1：繁瑣的切斷：繁瑣的切斷MeMeBrFGIMeMeOHDISMeMe+CH2OHHCHOMeMgClMeFGIMeClMeFGIMeClMeClFGIMeCHOMeMeMeBrMeMeBrFGIMeMeOHFGIMeMeOHFGIMeOMeHH+逆合成分析逆合成分析2：MeOMeHH+NaNH2MeMeOHH2 , Pd-CBaSO4MeMeOHHBrMeMeBr按照逆合成分析按照逆合成分析2 2的合成道路：的合成道路： B. 從官能團(tuán)處切斷，以利用特殊的反響從官能團(tuán)處切斷，以利用特殊的反響OO+CHOOOD

18、ISOHOHDISOHCHOOH+CH3COOH例例1例例 2C. 利用分子內(nèi)在對稱性或潛在的對稱性切斷利用分子內(nèi)在對稱性或潛在的對稱性切斷NOMeDISCHOCHO+H2NMe+OOCH3H3COH3COBrH3COBrOCH3H3COFe80-90度D. 從雜原子處斷裂從雜原子處斷裂OOOHHOOHOHOHOOHCHO+ HCN+ HCHONCH3OONOHCH3OOHClOOHOHFGIDISDISCOOC2H5COOC2H5O+E. 在支鏈最多處斷裂在支鏈最多處斷裂O2NCH3OHO2N+OHNO2OO2NO+ BrMgCH2CH3NO2+ CH3COOEt12l比2好OOCH3OOO

19、EtabCH3OOH3CH3COEt+H3COOEtH3COCH32abCH3O+H3COCH3+H3COOEtOH3CH3COEtH3COCH3CH3OOOEtabCH3OOOEt12345EtO2CCH3OOOEt12345EtO2CCH3OC2H5OOC2H5OO45321CH3H3CCH3C2H5OOO12OC2H5O345H3CH3CH3COCH32OHCH3OH3CH3COHCH3OH3CH3CNaOEtCH3OOH3CH3COEtEtO2CCH2(CO2Et)2OOH3CH3CEtO2CNaOEtOH稀稀H+OOH3CH3CI2 合成道路合成道路1OH3CH3CH3COBrCH2

20、OOEtCH3OOH3CH3CEtO2COH稀稀H+OOH3CH3CBrZnCH2OOEtZnOH3CH3COEtOH3CH3COEtOHCO2EtNaOEtOEtCO2EtOOH3CH3CAl2O3NaOEt 三 常見幾類化合物的逆向切斷技巧1.烯、炔從雙鍵或叁鍵處切斷，相應(yīng)的等價劑思索1 witting反響 ,2醇脫水例：合成CH2CH3Ph3PCH3CH3BrCH2CH3Ph3P+NaOEtTHFOtargetCH2CH3+ Ph3PBrCH2CH3OCH2CH3例.2CHO+BrCH2CH2BrDIS例. 22. 氰醇，氰醇， 羥基酸，羥基酸， 醛酸醛酸 R1OHR2COOHFGAR1

21、OHR2CNDISR1R2O+ HCNCOOHCOOHOHCOOHCOOHOHFGICNCOOHOHDISHCOOHOCOOHDISBr+COOEtCOOEtDIS3. 3. 鄰二醇鄰二醇1 1對稱鄰二醇對稱鄰二醇 用羰基偶聯(lián)用羰基偶聯(lián)OH OHO2O21.TiCl4 /Mg-Hg / THF2. K2CO3 /H2OOH OHDISPhOH OHDISFGIPhOPh3PCHCH2Ph+2不對稱二醇不對稱二醇4.,不飽和羰基化合物或不飽和羰基化合物或 羥基羰基羥基羰基化合物化合物經(jīng)過羥醛縮合，安息香縮合經(jīng)過羥醛縮合，安息香縮合FGIOCHO+OOOHOOOHC6H5CHOCN -OOH2OO

22、OOEtONa1，3二羰基化合物用碳負(fù)離子縮合反響COOEtCOOEtCH2COOEt+EtOOEtODIS可否用可否用COOEtCOOEt+Br1，4 二羰基化合物 鹵代酮酯與碳負(fù)離子縮合反響R1R2OOR1COOEtO+R2CH2BrODIS7.1，5 二羰基化合物OOOO+普統(tǒng)統(tǒng)過Michael反響合成1,57.5 合成道路的優(yōu)選合成道路的優(yōu)選一、根本原那么一、根本原那么一最大勝利率一最大勝利率二最經(jīng)濟(jì)的道路二最經(jīng)濟(jì)的道路1. 最大勝利率的根本條件最大勝利率的根本條件1 各部反響可靠，產(chǎn)率高，操作簡各部反響可靠，產(chǎn)率高，操作簡單易行單易行植物激素植物激素Strigo合成合成2比比1操作簡單操作簡單Om-CPBAOO9