藥物化學(xué) 藥理學(xué) 循環(huán)系統(tǒng)藥物PPT精選文檔

1、12 循環(huán)系統(tǒng)藥物的分類： 根據(jù)其藥理作用不同，根據(jù)其藥理作用不同， 可分為：可分為： （一）抗心絞痛藥 （二）抗心率失常藥 （三）抗高血壓藥 (四）強心藥物 （五）調(diào)血脂藥物 （六）抗血栓藥物3 抗心絞痛藥物 I、概述 1、心絞痛的發(fā)病機理： 一般認為由于心肌急劇的暫時性 缺血和缺氧所引起。 2、治療途徑： A、 降低心肌耗氧量 B、增加供氧（但目前尚缺乏增加 供氧有效藥物）4： 一、-受體阻滯劑p121 二、鈣通道阻滯劑 p125 三、NO供體藥物 p1475第一節(jié)：-受體阻滯劑Sir James W. Black6-受體激動劑-受體拮抗劑-受體激動劑與-受體拮抗劑生理效應(yīng)比較與-受體結(jié)合

2、與-受體結(jié)合l興奮心臟興奮心臟l收縮血管收縮血管l松馳平滑肌松馳平滑肌l抑制心臟抑制心臟l擴張血管擴張血管l收縮平滑肌收縮平滑肌7OHOHNHOHHOHNHOHHOHONHOHHNHOONHOHHNHNOO2-受體激動劑 Salbutamol-受體拮抗劑 塞利洛爾異丙腎上腺素普拉洛爾8-受體阻滯劑的基本結(jié)構(gòu)芳基氧丙醇胺芳基氧丙醇胺結(jié)構(gòu) ArONHROHHAr = 苯、萘、芳雜環(huán)等R = 大多為異丙基或叔丁基抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑9 -受體阻滯劑分類p122根據(jù)對受體亞型的選擇性不同，可分為：u 非選擇性非選擇性 -受體阻滯劑受體阻滯劑u 選擇性選擇性 1-受體阻滯劑受體阻滯劑u 非典型非典

3、型 -受體阻滯劑受體阻滯劑抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑10學(xué)習(xí)兩個藥物學(xué)習(xí)兩個藥物u 鹽酸普萘洛爾p123u 酒石酸美托洛爾11ONHOHH1232-丙醇（母核）1-異丙氨基3-（1-萘氧基）S型（左旋體）(2S)-1-(isopropylamino)-3-(1-naphthyloxy)propan-2-olu 結(jié)構(gòu)與命名：鹽酸普萘洛爾（又名心得安）12ONHOHHPropranolol1、 13ONHOHHPropranolol： 14ONHOHHPropranolol：P124ONHO HHOO HO HHOO H15ONHOHHPropranololOH+SO3HN+NOHNNSO3H16

4、OHClO+OONH2ONHOHONHOHHClHCl17ONHOHHNHOHOH18ONHOHHNHOHOH19ONHOHHNHOHOHl l 20ONHOHHNHOHOH。21ONHOHPropranolol抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑22ONHOHAlprenolol23OONHOHOxprenalol抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑非選擇性-受體阻滯劑24普萘洛爾阿普洛爾氧烯洛爾納多洛爾噻嗎洛爾艾司洛爾氟司洛爾NHONHOHPindolol抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑25普萘洛爾阿普洛爾氧烯洛爾吲哚洛爾噻嗎洛爾艾司洛爾氟司洛爾ONHOHOHOHNadolol抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑非選擇性-受

5、體阻滯劑26普萘洛爾阿普洛爾氧烯洛爾吲哚洛爾納多洛爾艾司洛爾氟司洛爾NSNONHOHNOTimolol抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑27普萘洛爾阿普洛爾氧烯洛爾吲哚洛爾納多洛爾噻嗎洛爾氟司洛爾ONHOOO HEsmolol抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑28普萘洛爾阿普洛爾氧烯洛爾吲哚洛爾納多洛爾噻嗎洛爾艾司洛爾FONHNHNH2OOHOFlestolol抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑29比索洛爾醋丁洛爾阿替洛爾美托洛爾倍他洛爾抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑ONHNHOHO30普拉洛爾醋丁洛爾阿替洛爾美托洛爾倍他洛爾抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑ONHOOHO31普拉洛爾比索洛爾阿替洛爾美托洛爾倍他洛爾抗心絞痛藥物

6、 -受體阻滯劑ONHNHOHOO32普拉洛爾比索洛爾醋丁洛爾美托洛爾倍他洛爾抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑ONHNH2O HO33普拉洛爾比索洛爾醋丁洛爾阿替洛爾倍他洛爾抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑ONHOOHH34普拉洛爾比索洛爾醋丁洛爾阿替洛爾美托洛爾抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑ONHOOHH35NHOHNH2OOH抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑 塞利洛爾36 拉貝洛爾抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑ONHNHONOO H37抗心絞痛藥物 -受體阻滯劑在藥學(xué)領(lǐng)域作出杰出貢獻的藥物化學(xué)家 Sir James W. Black38第二節(jié)：鈣通道阻滯劑 1、什么是離子通道？什么是離子通道？ 39 40 ： 抗心絞

7、痛藥物 鈣通道阻滯劑41離子 細胞內(nèi)液 細胞外液 內(nèi)/ 外比值 平衡電位（Mv） Na+ 30 140 1：4.6 + 40 K+ 140 4 35：1 -94 Ca 2+ 10-4 2 1：20000 + 32 Cl- 30 104 1：3.5 -3342（u 43 A、選擇性鈣離子通道阻滯劑 按其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同又可分為： 1、二氫吡啶類P126 2、苯烷胺類p126 3、苯駢硫氮卓類p126對心肌鈣離子通道有選擇性作用抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑 44 B、非選擇性鈣離子通道阻滯劑 1、二苯基哌嗪類P112 如氟桂利嗪 2、普尼拉明類即既有鈣拮抗作用，又有其他藥理作用45 阻止細胞外鈣離子內(nèi)流

8、，使心肌和血管平滑肌 細胞內(nèi)缺乏足夠的鈣離子，導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減慢，心輸出量減少，同時血管松馳，外周血管阻力降低，血壓下降，同時減少心肌作功量和耗氧量，使心絞痛得以緩解。 故這類藥物既有抗心絞痛，也有降壓作用。（三）、鈣離子通道阻滯劑作用機制 46 硝苯地平 Nifedipine NHOONO2OO 實例介紹 47NHOONO2OOdimethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylateu結(jié)構(gòu)與命名：結(jié)構(gòu)與命名：2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸二甲酯4

9、81、性狀：為黃色無臭無味的結(jié)晶粉末， 無吸濕性。2、溶解性： 易溶于丙酮、二氯甲烷、 可溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、 乙醇。不溶于水。3、穩(wěn)定性 在光照和氧化劑存在條件下， 易氧化降解。494、代謝途徑 P128 50 Nifedipine的構(gòu)效關(guān)系P113 NHNO2OOOO1、4-二氫吡啶環(huán)為活性必須，變成吡啶環(huán)或六氫吡啶環(huán)活性消失51NHNO2OOOO環(huán)上N原子不被取代時活性最佳 Nifedipine的構(gòu)效關(guān)系P113 52NHNO2OOOO為活性必須，若為乙酰基或氰基活性降低，若為硝基則激活鈣通道。 Nifedipine的構(gòu)效關(guān)系P113 53NHNO2OOOO鄰、間位有吸電子基團時活

10、性較佳，對位取代基活性下降。 Nifedipine的構(gòu)效關(guān)系P113 54NHNO2OOOO2，6位取代基應(yīng)為低級烷烴 Nifedipine的構(gòu)效關(guān)系P113 55NHNO2OOOO3，5-位取代酯基不同，為手性中心，酯基大小對活性影響不大，但不對稱酯基影響作用部位。 Nifedipine的構(gòu)效關(guān)系P113 56NHNO2OOOO4位取代基與活性關(guān)系依次為（增加）H、甲基、環(huán)烷基、苯基或取代苯基 Nifedipine的構(gòu)效關(guān)系P129 57 特點： 1、特異性高，具有L- 亞型鈣離子通道特殊選擇性，是目前臨床上特異性最高、作用最強的鈣離子通道阻滯劑。 2、擴張血管作用強，在整體條件下不抑制心臟

11、。58u NO2CHOOOO+CH3OHNH4OHNOOOONO2259OOOOOOCHONO2NH3工藝設(shè)計藝術(shù)60 新藥設(shè)計思想：61尼卡地平尼索地平尼群地平氨氯地平NHOOONO2OO同類藥物（二氫吡啶類二氫吡啶類鈣通道阻滯劑）鈣通道阻滯劑） Nimodipine抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑62尼莫地平尼索地平尼群地平氨氯地平NHONONO2OO特點：Nicardipine抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑同類藥物（63尼莫地平尼卡地平尼群地平氨氯地平NHOOOONO2Nisodipine特點：為第二代鈣通道阻滯劑冠脈擴張作用是硝苯地平一百倍，維持時間更長，耐受性更好。抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑同

12、類藥物64尼莫地平尼卡地平尼索地平氨氯地平NHOOOONO2Nitrendipine抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑同類藥物（65尼莫地平尼卡地平尼索地平尼群地平NHOOOOONH2Cl抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑同類藥物（66抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑苯烷胺類鈣通道阻滯劑： 噻帕米戈洛帕米NCNOOOO67抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑 維拉帕米 戈洛帕米NOOOOSS68抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑 維拉帕米 噻帕米NOOOOCNO69抗心絞痛藥物 鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑SNOOOONDiltiazem70 第五節(jié)：NO- 供體藥物71The Nobel Prize in Physiology or

13、Medicine 1998for their discoveries concerning nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular systemRobert F. Furchgott 1/3 of the prize USA SUNY HealthScience Center Brooklyn, NY, USA b. 1916Louis J. Ignarro University of California School of Medicine Los Angeles, CA, USA b. 1941Ferid M

14、urad University of Texas Medical School at Houston Houston, TX, USA b. 1936 1/3 of the prize 1/3 of the prize USA USA 72 NO生物合成途徑： NO合成酶L-精氨酸 NO + L-瓜氨酸抗心絞痛藥物 NONO-供體藥物 P132 732、NO供體藥物抗心絞痛作用機制鳥苷酸鳥苷酸環(huán)化酶環(huán)化酶NONONO供體NO供體GTPGTPcGMPcGMPcGMPcGMP蛋白激酶蛋白激酶肌凝蛋白肌凝蛋白去磷酸輕鏈去磷酸輕鏈肌凝蛋白肌凝蛋白血管松馳擴張血管松馳擴張緩解心絞痛緩解心絞痛降低血壓降低

15、血壓激活NNHNNNH2OOOHOHOPOOHOPOOHOPOOHOHNNHNNNH2OOOHOOPOOH74 3、NO供體重要代表性藥物：P148 （1）、有機硝酸（或亞硝酸）酯類 這類藥物的作用特點是： A、吸收快、起效迅速 B、產(chǎn)生中樞性毒副作用； 如引起偏頭痛、眩暈等。 （2）其他結(jié)構(gòu)類型：如嗎多明等148抗心絞痛藥物 NONO-供體藥物 P147 75OOHHONO2O2NOOOHHONO2OHO2NOONO2ONO2N+ONN-OONO常用的NO-供體藥物 P148 硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯硝酸甘油嗎多明76N+ONN-OONO 嗎多明 Molstdomine 77N+ONN-O

16、ONON+ONNHNONONNOCNNNOCN+NO肝肝OH-O2 嗎多明在體內(nèi)釋放NO過程 78臨床應(yīng)用特點：（1 1）、具有擴張冠狀動脈及改善心肌血液）、具有擴張冠狀動脈及改善心肌血液 循環(huán)，增加運動耐受量循環(huán)，增加運動耐受量（2 2）、作用迅速持久，舌下給藥）、作用迅速持久，舌下給藥2-4min2-4min起起 效，持續(xù)時間為效，持續(xù)時間為6 7h6 7h79臨床應(yīng)用特點：（3 3）、生物利用度高）、生物利用度高（4 4）、無頭痛、眩暈等副作用）、無頭痛、眩暈等副作用（5 5）、具抗血小板聚集，可預(yù)防血栓形成）、具抗血小板聚集，可預(yù)防血栓形成 返回80 抗心率失常藥物 1、心率失常癥狀

17、（1）心動過速型 （2）心動過緩型81 2 2、抗心率失常藥物分類、抗心率失常藥物分類 u Vaughan Williams 分類法根據(jù)1971年 Vaughan Williams 對抗心率失常藥物的分類方法，分為四類： I 類類抗心率失常藥物抗心率失常藥物 鈉通道阻斷劑鈉通道阻斷劑p132 II類類抗心率失常藥物抗心率失常藥物 -受體阻滯劑P121 III類類抗心率失常藥物抗心率失常藥物 鉀通道阻斷劑鉀通道阻斷劑p132 IV類類抗心率失常藥物抗心率失常藥物 鈣通道阻斷藥鈣通道阻斷藥p125 抗心率失常藥物 82u 鈉離子通道阻滯劑 P132 根據(jù)其作用機理不同分為三個亞類 IaIa類鈉離子

18、通道阻滯劑類鈉離子通道阻滯劑 主要是與心肌細胞膜上鈉通道蛋白主要是與心肌細胞膜上鈉通道蛋白 結(jié)合，使鈉離通道狹窄或關(guān)閉，防止結(jié)合，使鈉離通道狹窄或關(guān)閉，防止 鈉內(nèi)流（又稱膜穩(wěn)定劑）鈉內(nèi)流（又稱膜穩(wěn)定劑） 抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑 83 抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑 常用藥物普魯卡因胺雙異丙吡胺緩脈靈丙苯唑啉吡美諾NNHOHOH從金雞鈉樹皮中提取獲得的生物堿Quinidine84 抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑 IaIa類鈉離子通道阻滯劑代表性藥物類鈉離子通道阻滯劑代表性藥物：常用藥物奎尼丁雙異丙吡胺緩脈靈丙苯唑啉吡美諾NH2NHNO作用與奎尼丁相似但更安全，可口服或注射Procainamia

19、e85 抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑 Ia類鈉離子通道阻滯劑代表性藥物：常用藥物奎尼丁普魯卡因胺緩脈靈丙苯唑啉吡美諾NNNH2ODisopyramide86 抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑 Ia類鈉離子通道阻滯劑代表性藥物：常用藥物奎尼丁普魯卡因胺雙異丙吡胺丙苯唑啉吡美諾87 抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑 Ia類鈉離子通道阻滯劑代表性藥物：常用藥物奎尼丁普魯卡因胺雙異丙吡胺緩脈靈吡美諾88 抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑 IaIa類類常用藥物奎尼丁普魯卡因胺雙異丙吡胺緩脈靈丙苯唑啉89 ：利多卡因妥卡尼ONH2抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑90IbIb類類鈉通道阻滯劑鈉通道阻滯劑 主要縮短復(fù)極化，提

20、高顫動閾值代表性藥物有：美西津妥卡尼NHNO抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑91IbIb類類鈉通道阻滯劑鈉通道阻滯劑 主要縮短復(fù)極化，提高顫動閾值代表性藥物有：美西津利多卡因NHNH2O抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑92 氟卡尼OONHOH抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑93 IcIc類類鈉通道阻滯劑鈉通道阻滯劑 普羅帕酮 NHNHOOOFFFFFF抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑94一、概述 抗高血壓藥物 95 緊張或剌激腦中樞神經(jīng)節(jié)神經(jīng)沖動傳遞腎上腺素受體激活腎臟分泌腎素血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素II醛固酮增大血容量血壓升高血管收縮外周阻力增加血流量增加心輸出量增加心率加快交感神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)N

21、EACE中樞降壓藥神經(jīng)節(jié)阻斷劑腎上腺素受體阻斷劑擴張血管藥物ACE酶抑制劑利尿藥高血壓形成生理過程及藥物作用部位和機理（水解蛋白酶）腎素抑制劑96 二、抗高血壓藥物的分類： 根據(jù)藥物的作用部位和機理不同，分為根據(jù)藥物的作用部位和機理不同，分為 （一）、中樞性降壓藥 （二）、 - -受體阻斷劑受體阻斷劑 P121P121 （三）、作用于交感神經(jīng)末梢降壓藥 （四）、-受體阻斷劑 （五）、直接松馳血管平滑肌降壓藥（六）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 （七）、血管緊張素II受體拮抗劑 （八）、其他類97NNHNHClClNNNNHNHClONONHOOHNH2OHOH可樂定Clonidine利美尼定Rilm

22、inidine莫索尼定Moxonidine甲基多巴Methydopa 常用的中樞性降壓藥 P152 98 60年代上市 作用機理： 最新藥理研究認為：其降壓機制是通 過興奮中樞側(cè)網(wǎng)狀核的咪唑啉I1亞型 受體而發(fā)揮作用。 可 樂 定99 應(yīng)用特點： 1、降壓作用強，不引起體位性低血壓 2、選擇性不高，除了作用于咪唑啉受體外 對-受體、膽堿受體、阿片受體、多巴胺 受體也有一定的作用。 故有口干、鎮(zhèn)靜催眠等副作用 主要是激活了突觸前膜2-受體100 （二）、-受體阻斷劑（P121）根據(jù)藥物對-受體亞型的親和力不同，又分為：1、非選擇性-受體阻斷劑 如：鹽酸普萘洛爾2、選擇性1-受體阻斷劑： 如：美托

23、洛爾酒石酸鹽3、非典型-受體阻斷劑 如：拉貝洛爾 101（三）作用于交感神經(jīng)末梢的降壓藥： 1、代表性藥物P169 利血平 胍乙啶及其類似物 此類藥物降壓作用弱，不良反應(yīng)較多，現(xiàn)已少用不良反應(yīng)有：頭痛、惡心、臉潮紅、低血壓、心悸、心動過速、心絞痛，引起紅斑狼瘡綜合癥及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病。第九節(jié)：其它心血管系統(tǒng)藥物 102 2、作用機理： 通過抑制轉(zhuǎn)運Mg-ATP酶的活性以影 響去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺和 5-羥基色胺進入神經(jīng)細胞內(nèi)泡囊中貯存， 使這些神經(jīng) 遞質(zhì)不能被重新吸收、貯存 和再次利用， 并迅速被細胞內(nèi)的單胺氧 化酶破壞失活， 最后導(dǎo)致神經(jīng)未梢遞質(zhì) 耗竭，引起溫和 而持久的降

24、壓作用。103第九節(jié)：其它心血管系統(tǒng)藥物 一、作用于-腎上腺素受體的藥物P167 根據(jù)藥物對-受體亞型的親和力不同，分為 1、非選擇性-受體拮抗劑 如：酚妥拉明 2、選擇性1-受體拮抗劑 如：哌唑嗪104常用的-受體拮抗劑 見P167表4-16u非選擇性-受體拮抗劑酚妥拉明妥拉唑啉酚芐明NOHNNH105常用的-受體拮抗劑 見P167表4-16u非選擇性-受體拮抗劑酚妥拉明妥拉唑啉酚芐明NNH106常用的-受體拮抗劑 見P167表4-16u非選擇性-受體拮抗劑酚妥拉明妥拉唑啉酚芐明NClO107常用的-受體拮抗劑 見P167表4-16u選擇性1-受體拮抗劑哌唑嗪特拉唑嗪多沙唑嗪吲哚拉明 NNN

25、NNH2OOOO108常用的-受體拮抗劑 見P167表4-16u選擇性1-受體拮抗劑哌唑嗪特拉唑嗪多沙唑嗪吲哚拉明 NNNNNH2OOOO109常用的-受體拮抗劑 見P167表4-16u選擇性1-受體拮抗劑哌唑嗪特拉唑嗪多沙唑嗪吲哚拉明 NNNNNH2OOOOO110常用的-受體拮抗劑 見P167表4-16u選擇性1-受體拮抗劑哌唑嗪特拉唑嗪多沙唑嗪吲哚拉明 NHNNHO111二、直接作用于血管平滑肌的降壓藥物 1 1、代表性藥物、代表性藥物 P169 P169 表表4-204-20 如：肼屈嗪如：肼屈嗪第九節(jié)：其它心血管系統(tǒng)藥物 112NNNHNH2NNNHNH2NHNH2NNNHNNNHN

26、HSNClOO直接松馳血管平滑肌的降壓藥物 P153 肼屈嗪 雙肼屈嗪 布屈肼地巴唑二氮嗪113 第四節(jié)：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素II受體拮抗劑 二、血管緊張素II受體拮抗劑 如：洛（氯）沙坦等見 P145114NNClOHNNNNH抗高血壓藥物 血管緊張素II受體拮抗劑 氯沙坦坎地沙坦厄貝沙坦纈沙坦依普沙坦替米沙坦常用藥物聯(lián)苯四氮唑結(jié)構(gòu)115抗高血壓藥物 血管緊張素II受體拮抗劑 氯沙坦坎地沙坦厄貝沙坦纈沙坦依普沙坦替米沙坦常用藥物NNNNHNNOOOOOO聯(lián)苯四氮唑結(jié)構(gòu)116抗高血壓藥物 血管緊張素II受體拮抗劑 氯沙坦坎地沙坦厄貝沙坦纈沙坦依普沙坦替米沙坦常用藥物NNNNHNN

27、O聯(lián)苯四氮唑結(jié)構(gòu)117抗高血壓藥物 血管緊張素II受體拮抗劑 氯沙坦坎地沙坦厄貝沙坦纈沙坦依普沙坦替米沙坦常用藥物NNNNHNOHOO聯(lián)苯四氮唑結(jié)構(gòu)118抗高血壓藥物 血管緊張素II受體拮抗劑 氯沙坦坎地沙坦厄貝沙坦纈沙坦依普沙坦替米沙坦常用藥物NNOHOOHOS119抗高血壓藥物 血管緊張素II受體拮抗劑 氯沙坦坎地沙坦厄貝沙坦纈沙坦依普沙坦替米沙坦常用藥物NNNN120 一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 ACE 抑制劑 A Angiotensin C Converting E Enzyme I Inhibitor（ACEI）P1251、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶 對血壓的調(diào)節(jié)作用 第四節(jié)：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制

28、劑 及血管緊張素II受體拮抗劑 121 血管緊張素原Angiotensinogen緩激肽緩激肽降解失活血管收縮醛固酮分泌血壓上升腎素間接引起血壓上升血管擴張血管緊張素IAng.I血管緊張素IIAng.II血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE血管緊張素轉(zhuǎn)化酶對血壓的調(diào)節(jié)作用血管緊張素原是一種糖蛋白，由453個氨基酸組成： 天-精-纈-酪-異亮-組-脯-苯-組-亮-纈-protein122 血管緊張素原Angiotensinogen緩激肽緩激肽降解失活血管收縮醛固酮分泌血壓上升腎素間接引起血壓上升血管擴張血管緊張素IAng.I血管緊張素IIAng.II血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE血管緊張素轉(zhuǎn)化酶對血壓的調(diào)節(jié)作用 An

29、g.I為十肽化合物,無生物活性。Asp-Arg-Val-Tyr-Ileu-His-Pro-Phe-His-Leu.123 血管緊張素原Angiotensinogen緩激肽緩激肽降解失活血管收縮醛固酮分泌血壓上升腎素間接引起血壓上升血管擴張血管緊張素IAng.I血管緊張素IIAng.II血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE血管緊張素轉(zhuǎn)化酶對血壓的調(diào)節(jié)作用 AngII為八肽類化合物Asp-Arg-Val-Tyr-Ileu-His-Pro-Phe.血管緊張素轉(zhuǎn) 化酶抑制劑124u血管緊張素II （AngII）生理效應(yīng)u 具有強烈收縮外周小動脈的作用具有強烈收縮外周小動脈的作用u 促進腎上腺皮質(zhì)激素合成和分泌促進腎

30、上腺皮質(zhì)激素合成和分泌醛固酮醛固酮 進進 一步引發(fā)重吸收鈉離子和水，增加血容量，一步引發(fā)重吸收鈉離子和水，增加血容量，導(dǎo)致血壓升高導(dǎo)致血壓升高u AngII 是已知最強升壓物質(zhì)，是是已知最強升壓物質(zhì)，是NE的的40-50倍。倍。u 千萬分之一的稀釋濃度仍有收縮血管作用。千萬分之一的稀釋濃度仍有收縮血管作用。125 2、ACEI發(fā)展簡介 （1）第一個臨床試用的ACEITeprotide 替普羅肽（ Squibb公司開發(fā)研制 ） SQ 20881 有抗高血壓作用 1971年從一種巴西毒蛇的蛇毒中分離 純化獲得的九肽類化合物。 谷-色-脯-精-脯-谷-異亮-脯-脯 但因價格昂貴、來源困難、且口服無效

31、 無法推廣抗高血壓藥物 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑126抗高血壓藥物 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 2、ACEI發(fā)展簡介 u 模仿SQ 20881，合成2000多個化合物， 但只有少數(shù)有抑制作用。u 從羧肽酶抑制劑的研究成果得到啟示， 該酶活性中心含有Zn2+，附近有 一正電荷。127CarboxypeptidaseSubstrate抗高血壓藥物 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑128抗高血壓藥物 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 2、ACEI發(fā)展簡介 u 合成雙電荷酶抑制劑及其構(gòu)效關(guān)系研究u 發(fā)現(xiàn)Captopril 其活性超過替普羅肽 其結(jié)構(gòu)從九肽變成類似二肽化合物 并能口服。 是上個世紀(jì)70年代末80年代初，藥 化領(lǐng)域

32、取得重大科研成果。 本類藥物已成為治療高血壓一線藥物129抗高血壓藥物 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑Captopril 結(jié)構(gòu)剖析NOHOSHHOAmino acid moietyAlkanoxyl moietyAmide moietyZinic Binding moietyCationic Binding moiety130 3、常用的ACE抑制劑 P139 脯氨酸的衍生物基本結(jié)構(gòu)：NHCOOH131 卡托普利 (開博通) Captopril NSHOOHO 實例介紹 132u 結(jié)構(gòu)與命名：N12SHOOHO2N1COOHCCCH2SHHCH3O123化學(xué)名稱：1-（2S）-2-甲基-3-巰基-1-

33、氧代丙基-L-脯氨酸1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoylpyrrolidine-2-carboxylic acid1331、性狀:為雙熔點結(jié)晶性粉末 mp 87 - 88（不穩(wěn)定） mp 105.2 - 105.9 （穩(wěn)定）u 理化性質(zhì)：N12SHOOHO1342、溶解性3、酸性：pKa = 3.7 （-COOH） pKa = 9.8 （-SH）4、水解性：結(jié)構(gòu)中酰胺鍵易水解u 理化性質(zhì)：N12SHOOHO1355、穩(wěn)定性穩(wěn)定性： 結(jié)晶固體穩(wěn)定性好 在5 、33 、50 條件下貯存6個 月或暴露在光照下30天，未發(fā)現(xiàn)分解。u 理化性質(zhì)：N12SHOOHO136

34、5、穩(wěn)定性穩(wěn)定性： 其水溶液在其水溶液在pH3.5，濃度較高時較穩(wěn)定，濃度較高時較穩(wěn)定 pH3.5濃度較低時易產(chǎn)生氧化，濃度較低時易產(chǎn)生氧化， 尤其有尤其有Ca+、Fe+存在情況下催化氧化很強。存在情況下催化氧化很強。u 理化性質(zhì)：N12SHOOHO137 構(gòu)效關(guān)系 NSHOOOHH酯化后活性更高，減少不良反應(yīng)，可用羧基替代138 構(gòu)效關(guān)系 NSHOOOHHL-構(gòu)型活性高，D-構(gòu)型活性低，為丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高139 構(gòu)效關(guān)系 NSHOOOHH4、5位引入雙鍵后，成平面環(huán)，保持活性140 構(gòu)效關(guān)系 NSHOOOHH3位引入親脂性基團，增強活性，延長作用時間141NSHOOOHH換成換

35、成-PO3H2-PO3H2、-CONHOH-CONHOH等基等基團，活性有所減弱，酯化后，團，活性有所減弱，酯化后，脂溶性增加，有利于吸收脂溶性增加，有利于吸收142OHOOHOSOClOSONHCOOH+NCOOHOSONHOH-NOHOSHOHu 合 成 路 線 （S）（R、S）（R、S）（R、S）SOCl2CH3COSH143卡托普利卡托普利 Captopril依那普利依那普利 Enalapril賴諾普利賴諾普利 Lisinopril福辛普利福辛普利 FosinprilNSHOOHO應(yīng)用及其特點:抑制ACE活性強，可口服。用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等，少數(shù)病人出現(xiàn)皮疹和

36、味覺消失。 研究發(fā)現(xiàn)其副作用與-SH有關(guān)。 常用的ACE抑制劑 P139 144應(yīng)用及其特點:為不含巰基ACE抑制劑，活性比卡托普利強作用時間長，皮疹和味覺發(fā)生率低，副作用小，但起效較慢卡托普利卡托普利 Captopril依那普利依那普利 Enalapril賴諾普利賴諾普利 Lisinopril福辛普利福辛普利 FosinprilNNHOOHOOO 常用的ACE抑制劑 P139 145應(yīng)用及其特點:具有長效抗高血壓作用，每日一次給藥20mg可在24h內(nèi)控制血壓?？ㄍ衅绽ㄍ衅绽?Captopril依那普利依那普利 Enalapril 賴諾普利賴諾普利 Lisinopril福辛普利福辛普利 Fo

37、sinprilNNHOOHOOHONH2 常用的ACE抑制劑 P139 146應(yīng)用及其特點:為含磷酰結(jié)構(gòu)的ACE抑制劑，可在體內(nèi)經(jīng)肝或腎雙向通道代謝而無蓄積毒性，適用于肝或腎功能不良病人卡托普利卡托普利 Captopril依那普利依那普利 Enalapril賴諾普利賴諾普利 Lisinopril 福辛普利福辛普利 Fosinpril 常用的ACE抑制劑 P139 NPOOHOOOOO147 八、其他類降壓藥物： 1、鉀通道開放劑P. 2、NO-供體藥物P.132 3、利尿藥P. 4、神經(jīng)節(jié)阻斷劑148 1、根據(jù)高血壓程度選用藥物： 高血壓的藥物治療主要選用- 利尿藥 腎上腺素受體拮抗劑、鈣通道

38、阻滯劑和ACEI 四大類。并根據(jù)高血壓程度不同選用藥物。 抗高血壓藥物的應(yīng)用原則149 2、根據(jù)并發(fā)癥選用藥物： 抗高血壓藥物的應(yīng)用原則150 3、個體化治療： 目前主張采用個體化治療，即根據(jù)患者的年齡、性別、種族、患有的疾病和接受的治療等，使治療個體化，以便患者能得到最佳的治療。 抗高血壓藥物的應(yīng)用原則151 第七節(jié)：調(diào)血脂藥物 一、概述 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 又稱為抗動脈粥樣硬化藥。又稱為抗動脈粥樣硬化藥。動脈粥樣硬化及冠心病人的血脂較正常人高動脈粥樣硬化及冠心病人的血脂較正常人高。 血脂血脂 即血漿中的脂質(zhì)即血漿中的脂質(zhì)。主要是： 膽固醇、甘油三酯、磷酯。 通常與蛋白質(zhì)結(jié)合，以脂蛋白形式存在

39、。通常與蛋白質(zhì)結(jié)合，以脂蛋白形式存在。152 人體血漿中的脂蛋白分為四種：（1）乳糜微粒CM容度最?。?）極低密度脂蛋白VLDL（3）低密度脂蛋白LDL（4）高密度脂蛋白HDL153各種脂蛋白與心血管疾病的關(guān)系 各種脂質(zhì)、脂蛋白有基本恒定濃度各種脂質(zhì)、脂蛋白有基本恒定濃度 比例失調(diào)，表示脂質(zhì)代謝紊亂比例失調(diào)，表示脂質(zhì)代謝紊亂 VLDL、LDL升高、導(dǎo)致動脈粥樣硬化升高、導(dǎo)致動脈粥樣硬化 HDL的含量與心血管疾病的發(fā)生呈負相關(guān)的含量與心血管疾病的發(fā)生呈負相關(guān) 即水平升高有助于防止動脈粥樣硬化發(fā)生即水平升高有助于防止動脈粥樣硬化發(fā)生154各種脂蛋白與心血管疾病的關(guān)系故 調(diào)整血液中脂蛋白的比例，調(diào)整

40、血液中脂蛋白的比例， 維持相對恒定濃度維持相對恒定濃度是預(yù)防和消除動脈粥樣硬化的關(guān)鍵！155 膽固醇在人體內(nèi)的重要作用：u 1、參與血漿脂蛋白的合成、參與血漿脂蛋白的合成u 2、是細胞的重要結(jié)構(gòu)成分、是細胞的重要結(jié)構(gòu)成分u 3、可轉(zhuǎn)化成膽汁酸、腎上腺皮質(zhì)激素、可轉(zhuǎn)化成膽汁酸、腎上腺皮質(zhì)激素、 性激素、維生素性激素、維生素D等等OH膽固醇156u 1、一部分來自食物；如動物內(nèi)臟、一部分來自食物；如動物內(nèi)臟u 2、大部分來自體內(nèi)肝臟合成、大部分來自體內(nèi)肝臟合成人體含膽固醇為：人體含膽固醇為： 2克克/ kg 體重體重OH 膽固醇的來源：157 高血脂癥的臨床指標(biāo)： 血漿膽固醇 230mg / 10

41、0ml 甘油三脂 140mg / 100ml 血脂含量過高，血脂及其分解產(chǎn)物將漸沉積 于血管壁上，并伴有纖維組織生成，使血管 通道變窄，彈性減小，最后可導(dǎo)致血管堵塞。158 二、降血脂藥物的發(fā)展 生理生化學(xué)的研究表明，膽固醇在體內(nèi) 的生物合成是以乙酸為原料，因此，在降 血脂藥物的開發(fā)研制過程中，以干擾膽固 醇的生物合成為靶點，進行新藥設(shè)計。159The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1964for their discoveries concerning the mechanism and regulation of the cholesterol

42、 and fatty acid metabolismKonrad Bloch Feodor Lynen 1/2 of the prize USA Federal Republic of Germany Harvard University Cambridge, MA, USA Max-Planck-Institut fr Zellchemie Munich, Federal Republic of Germany 1/2 of the prize b. 1912(in Neisse, Germany)d. 2000b. 1911d. 1979160 三、降血脂藥物的分類：（一）羥甲戊二酰輔酶A

43、 還原酶抑制劑（二）苯氧乙酸類 P159（三）煙酸類 P159返回161苯氧乙酸酯類降血脂藥物1、基本結(jié)構(gòu)OCCOR2R1RO162 2、常用藥物及其特點 藥物名稱用 途 及 特 點 氯貝丁酯 Clofibrate 1962年發(fā)現(xiàn)具有降血脂作用，是臨床上使用最早的降血脂藥。70年代經(jīng)長期臨床應(yīng)用觀察發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)較多。長期用藥后因膽結(jié)石造成的死亡率較高。現(xiàn)已少使用。 OOClO163藥物名稱用 途 及 特 點 降脂鋁 是氯貝丁酯在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物。具有類似的藥理作用，其鋁鹽無特殊氣味對胃無剌激性為其優(yōu)點。但吸收效果不如氯貝丁酯。 OOClOAlOH2 2、常用藥物及其特點 164藥物名稱用 途

44、及 特 點 芐氯貝特 Beclobrate由于與甲狀腺分子更加相似，故競爭性地與白蛋白結(jié)合的部位釋放出甲狀腺素，可顯著增加降血膽固醇作用，并使VLDL和LDL降低，增高HDL水平，是比氯貝丁酯更優(yōu)的降血藥物 OOOCl 2、常用藥物及其特點 165藥物名稱用 途 及 特 點 普拉貝尿 Plafibride降血作用較氯貝丁酯強，還有抑制血小板聚集作用。 ONHNHOONOCl 2、常用藥物及其特點 166藥物名稱用 途 及 特 點 吉非貝齊 Gemfibrozil 是近年來最旨人注目的非鹵代苯氧戊酸類降血脂藥物。其特點是降低甘油三酯作用顯著，平均下降達40-50%且長期使用可持續(xù)下降。可降低VLDL及LDL和增高HDL達20%，吸收完全 OOHO 2、常用藥物及其特點 167 3、苯氧乙酸酯類的構(gòu)效關(guān)系 OOOCl并非活性必需，可延長作用時間，若以烷基、烷氧基或三氟甲基取代，活性不變。若以環(huán)烷基取代則活性增強168OOOCl活性必需 3、苯氧乙酸酯類的構(gòu)效關(guān)系 169OOOCl保證分子的親脂性，增加苯基數(shù)目，活性增強 3、苯氧乙酸酯類的構(gòu)效關(guān)系 170影響膽固醇和甘油三脂代謝藥物煙酸類：煙酸5-F煙酸煙醇阿苷莫司NOHO 煙酸Nicotinic acid171影響膽固醇和甘油三脂代謝藥物煙酸類：煙酸5-F