藥物新劑型和新技術(shù)呼吸道給藥教學(xué)內(nèi)容

1、藥物新劑型和新技術(shù)呼吸道給藥1.1概述n人體許多部位的黏膜可用于傳遞藥物，如鼻腔黏膜、口腔黏膜、直腸黏膜、陰道黏膜及眼黏膜等，其中鼻腔黏膜給藥是目前研究較多的全身用藥新途徑之一。n1985年美國新澤西洲羅杰大學(xué)出版了專題討論會資料，證明鼻腔給藥系統(tǒng)在臨床治療上和藥動學(xué)上具有明顯的優(yōu)點(diǎn)，是行之有效，很有發(fā)展?jié)摿Φ慕o藥系統(tǒng)。1.2經(jīng)鼻給藥的理論依據(jù)經(jīng)鼻給藥的理論依據(jù)n祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為,人體在結(jié)構(gòu)上是不可分割的,在功能上是相互為用的,在病機(jī)上是相互影響的。鼻是人體的官竅之一,位于頭面正中,與肺密切相關(guān);鼻又位于頭面部,而“頭為諸陽之會”;鼻與全身經(jīng)脈相通,即“鼻通十二經(jīng)脈和五臟六腑”。因此,通過經(jīng)絡(luò)的傳

2、導(dǎo)和調(diào)整作用,鼻腔給藥可治療全身病證。n現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,鼻黏膜是脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu),可以用流動鑲嵌模型解釋。n藥物可以有兩種方式穿過黏膜:一是通過黏膜中的脂質(zhì)載體通道;二是通過水溶性細(xì)胞間隙。n鼻黏膜表面積很大,鼻腔除鼻前庭、鼻腔嗅膜及鼻甲前一小區(qū)域外,均為具有纖毛上皮的黏膜,大大增加了藥物吸收的有效表面積。人體鼻黏膜總吸收面積約150 cm2 ,鼻黏膜下有豐富的毛細(xì)血管、靜脈竇、動靜脈吻合支以及淋巴網(wǎng)絡(luò)。n因此使血管與組織之間容易進(jìn)行體液及物質(zhì)交換,藥物吸收后可直接進(jìn)入體循環(huán)。n(1) 無胃腸道降解作用; n(2) 無肝臟首過效應(yīng); n(3) 藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán),可達(dá)到全身治療的目的;

3、 n(4) 藥物吸收迅速,給藥后起效時間快,生物利用度高,某些藥 物經(jīng)鼻給藥的生物利用度接近100 % ,大分子藥物的生物利用度可以通過吸收促進(jìn)劑或其他方法的應(yīng)用來提高;n (5) 一些胃腸道難以吸收的藥物經(jīng)鼻給藥效果較好; n(6)可避免長期皮下注射引起局部組織過敏、變性或壞死;n (7) 給藥方便,易于被患者接受。 解解剖剖學(xué)學(xué) 生生理理學(xué)學(xué) 藥藥物物及及劑劑型型 給給藥藥的的技技術(shù)術(shù)和和方方法法 1.鼻鼻腔腔容容積積和和長長度度 2.鼻鼻上上皮皮的的表表面面積積 3.從從鼻鼻孔孔到到鼻鼻腔腔的的彎彎曲曲角角度度 4.鼻鼻甲甲的的結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu) 5.“鼻鼻中中隔隔”的的存存在在 6.細(xì)細(xì)胞胞的的

4、結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu) 1. 粘粘 液液 的的流流動動速速度度 2. 粘粘 膜膜 的的酶酶及及組組分分 3. 纖纖 毛毛 運(yùn)運(yùn)動動的的頻頻率率 4. 大大 氣氣 的的條條件件 5. 病病 理理 的的狀狀況況 1.藥藥物物的的理理化化性性質(zhì)質(zhì) 2.藥藥物物的的濃濃度度 3.藥藥物物制制劑劑的的粘粘度度和和密密度度 4. 藥藥 物物 制制 劑劑 的的pH 值值 5.藥藥物物和和制制劑劑的的表表面面張張力力 6.吸吸收收促促進(jìn)進(jìn)劑劑 1.給給藥藥體體積積 2.液液滴滴的的大大小小或或固固體體顆顆粒粒的的大大小小 3.沉沉積積的的位位置置 4.給給藥藥裝裝置置的的特特性性 5.進(jìn)進(jìn)入入食食管管的的損損失失 1生理因

5、素n (1) 鼻黏液:鼻黏膜表面覆有一層黏液,稱為“黏液氈”,黏液氈由于纖毛運(yùn)動、自身牽引力及吞咽動作,使其不斷向下向后移動至鼻咽部。黏液氈約每10 min 更新一次,這將影響到藥物在鼻腔中的滯留情況。n ( 2) pH 值: 正常成人鼻腔的pH 值范圍在6. 67. 1之間,這是藥物經(jīng)鼻給藥的限制條件之一。n(3) 酶:鼻腔分泌物中有許多酶存在,參與藥物的代謝,鼻腔中的NADPH2細(xì)胞色素P2450 酶的含量較肝臟高34 倍,能產(chǎn)生一種“偽首過效應(yīng)”。n(4) 結(jié)構(gòu):鼻黏膜的厚度、脂質(zhì)雙分子層的結(jié)構(gòu)也是影響鼻黏膜吸收的重要因素。n(5) 其他疾病:當(dāng)感冒等疾病影響到鼻黏膜的生理功能時,鼻黏膜

6、纖毛的清除功能也會受到影響,進(jìn)而影響到藥物在鼻腔中的滯留時間和吸收情況.n藥物的p Kan藥物分子量的大小與其鼻內(nèi)的吸收程度有著密切的關(guān)系, 通常分子量小于1000的化合物鼻腔給藥后, 生物利用度較高, 但在有吸收促進(jìn)劑存在的情況下, 藥物的分子量大于6000, 也能獲得較好的吸收。n多肽類藥物通過鼻腔途徑的吸收機(jī)理目前尚未闡明, 許多藥物的生物利用度與分子量有密切關(guān)系(表1)注：注：-：4-氧-4氫-1-苯并吡喃-2-羧酸，Mr：190； -：對氨基馬尿酸，Mr：194； -：色氨酸鈉， Mr：512； -：胰島素， Mr：5200； -：葡聚糖， Mr：70000n藥物的p Ka 值也是影

7、響藥物鼻黏膜吸收的重要因素。n藥物在鼻黏膜內(nèi)的擴(kuò)散很大程度上受到藥物解離度的影響,分子在非離解pH 條件下吸收最好,部分解離時吸收較好,如果完全解離后,吸收最差。藥物非解離部分的多少,取決于藥物的解離常數(shù)( Ka) 和體液的pH。藥物的藥物的p Ka 值值n鼻黏膜與大多數(shù)生物膜一樣,具有“脂質(zhì)篩”特性脂溶性大的藥物容易通過,并且藥物的油(辛醇)-水分配系數(shù)與其吸收率常數(shù)之間存在良好的線性關(guān)系。油油-水分配系數(shù)水分配系數(shù)溶液溶液pH對大鼠鼻腔吸收生長激素后的血藥濃度影響（均為等滲）對大鼠鼻腔吸收生長激素后的血藥濃度影響（均為等滲） （-：pH=5；-：pH=6；-：pH=7）n多數(shù)藥物的鼻腔吸收

8、隨藥物的濃度增加而多數(shù)藥物的鼻腔吸收隨藥物的濃度增加而增大增大, 少數(shù)藥物例外。少數(shù)藥物例外。n增加藥物溶液的粘度，可以降低鼻纖毛清增加藥物溶液的粘度，可以降低鼻纖毛清除率，提高生物利用度。除率，提高生物利用度。2.4吸收促進(jìn)劑吸收促進(jìn)劑n吸收促進(jìn)劑可以促進(jìn)藥物的經(jīng)鼻吸收,常見的有:合成的表面活性劑、膽酸鈉類、環(huán)糊精類、脂肪酸類、磷脂類、環(huán)形肽類等。n吸收促進(jìn)劑對鼻纖毛有一定的毒性,有的損傷甚至是不可恢復(fù)的,因此要求人們使用對鼻纖毛毒性小的吸收促進(jìn)劑,并且在制劑研究時考察其對鼻纖毛擺動頻率及鼻黏膜上皮生理結(jié)構(gòu)的影響。類類 別別舉舉 例例膽酸鹽膽酸鹽 表面活性劑表面活性劑螯合劑螯合劑脂肪酸脂肪酸

9、磷脂類磷脂類甘草酸衍生物甘草酸衍生物梭鏈孢酸衍生梭鏈孢酸衍生物物O-?；鈮A?；鈮A環(huán)糊精環(huán)糊精陽離子化合物陽離子化合物膽酸鈉（膽酸鈉（C）、牛黃膽酸鈉（）、牛黃膽酸鈉（TC）、甘氨膽酸鈉（）、甘氨膽酸鈉（GC）、）、脫氧膽酸鈉（脫氧膽酸鈉（DC）、牛黃脫氧膽酸鈉（）、牛黃脫氧膽酸鈉（TDC）、甘氨脫）、甘氨脫氧膽酸鈉（氧膽酸鈉（GDC）；）；聚氧乙烯月桂醇醚（聚氧乙烯月桂醇醚（BL-9）、皂角苷；）、皂角苷；乙二胺四乙酸鈉（乙二胺四乙酸鈉（EDTA）、水楊酸鹽、枸櫞酸鹽、膠）、水楊酸鹽、枸櫞酸鹽、膠原原N-乙酰衍生物；乙酰衍生物；油酸、辛酸、癸酸、月桂酸、單油酸甘油酯；油酸、辛酸、癸酸、月桂

10、酸、單油酸甘油酯；溶血卵磷脂（溶血卵磷脂（LPC）、棕櫚酰溶血卵磷脂、硬脂酰溶血）、棕櫚酰溶血卵磷脂、硬脂酰溶血卵磷脂；卵磷脂；甘草酸鈉、甘草酸二鉀、碳烯氧代二鈉鹽；甘草酸鈉、甘草酸二鉀、碳烯氧代二鈉鹽；牛黃二氫甾酸霉素鈉（牛黃二氫甾酸霉素鈉（STDHF）、二氫甾酸霉素鈉；）、二氫甾酸霉素鈉；辛?；鈮A、月桂?；鈮A、月桂?；鈮A；辛?；鈮A、月桂?；鈮A、月桂?；鈮A；、-環(huán)糊精、二甲基環(huán)糊精、二甲基-環(huán)糊精（環(huán)糊精（DM-CYD）；）；殼聚糖（殼聚糖（Chitosan）、氯化十六烷基吡啶（）、氯化十六烷基吡啶（CPLP）、聚）、聚左旋精氨酸（左旋精氨酸（Poly-L-Arg）n抑制藥物作用

11、部位的蛋白酶水解的作用抑制藥物作用部位的蛋白酶水解的作用n與鼻粘膜的相結(jié)合，改變粘膜的結(jié)構(gòu)與鼻粘膜的相結(jié)合，改變粘膜的結(jié)構(gòu)n加速鼻粘膜處血流速度，提高膜兩側(cè)藥物加速鼻粘膜處血流速度，提高膜兩側(cè)藥物的濃度梯度的濃度梯度n在鼻粘膜的上皮細(xì)胞中形成暫時性的親水性的跨在鼻粘膜的上皮細(xì)胞中形成暫時性的親水性的跨細(xì)胞膜通道；細(xì)胞膜通道；n與多肽類藥物結(jié)構(gòu)中正電荷的殘基形成離子對，與多肽類藥物結(jié)構(gòu)中正電荷的殘基形成離子對，使得分子具有一定的脂溶性使得分子具有一定的脂溶性；n降低制劑和鼻腔粘液層的粘度；降低制劑和鼻腔粘液層的粘度；n抑制藥物作用部位的蛋白酶的水解抑制藥物作用部位的蛋白酶的水解胰島素制劑胰島素制

12、劑吸收促進(jìn)劑吸收促進(jìn)劑絕對生物利用絕對生物利用度度(%)受試人群受試人群噴霧劑噴霧劑滴鼻劑滴鼻劑噴霧劑噴霧劑噴霧劑噴霧劑1%DC1%GC4%GC1%STDHF201212.567.511.4健康志愿者健康志愿者II型糖尿病人型糖尿病人健康志愿者健康志愿者健康志愿者健康志愿者一種或一種以上的藥物，經(jīng)特殊的一種或一種以上的藥物，經(jīng)特殊的給藥裝置以微粉形式給藥后進(jìn)入呼吸道，給藥裝置以微粉形式給藥后進(jìn)入呼吸道，發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)，具發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特點(diǎn)有靶向、高效、速效、毒副作用小等特點(diǎn) 。經(jīng)鼻用粉霧劑經(jīng)鼻用粉霧劑 口腔肺吸入粉霧劑口腔

13、肺吸入粉霧劑粉霧劑是在氣霧劑的基礎(chǔ)上，為克服氣霧劑的不氣霧劑的不足足，綜合粉體工學(xué)的知識而發(fā)展起來的一種新劑型，其使用方便，不含拋射劑，藥物呈粉狀，穩(wěn)定性好，干擾因素少。n粉霧劑的最大優(yōu)點(diǎn)最大優(yōu)點(diǎn)在于使用時，病人的吸氣氣流是粉末進(jìn)入體內(nèi)的唯一動力，故不存在協(xié)同困難，降低了藥物副作用的發(fā)生率，尤其適合老人和兒童使用，而氣霧劑吸入給藥時，即使經(jīng)過指導(dǎo)，也約有30的病人不能正確使用。粉霧劑中的藥物通過呼吸道粘膜下豐富的毛細(xì)血管吸收，因而粉霧劑中的藥物通過呼吸道粘膜下豐富的毛細(xì)血管吸收，因而作為呼吸道粘膜吸收制劑，具有以下一些特點(diǎn)：作為呼吸道粘膜吸收制劑，具有以下一些特點(diǎn)：n無胃腸道降解作用，無肝臟首

14、過效應(yīng)，藥物吸收迅速，給藥無胃腸道降解作用，無肝臟首過效應(yīng)，藥物吸收迅速，給藥后起效快。后起效快。n大分子藥物的生物利用度可以通過吸收促進(jìn)劑或其它方法的大分子藥物的生物利用度可以通過吸收促進(jìn)劑或其它方法的應(yīng)用來高，應(yīng)用來高，n藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，達(dá)到全身治療的目的；藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，達(dá)到全身治療的目的；n患者順應(yīng)性好，特別適用于原需進(jìn)行長期注射治療的病人患者順應(yīng)性好，特別適用于原需進(jìn)行長期注射治療的病人鼻用粉霧劑n是一個具有巨大發(fā)展?jié)摿Φ男聞┬?。它采用生物粘附技術(shù)，將主藥與生物粘附物質(zhì)制成含藥微球，經(jīng)特殊的裝置將藥物釋放至鼻腔內(nèi)，微球吸水膨脹，粘附于鼻粘膜上，可長時間釋放藥物，提

15、高生物利用度。鼻用粉霧劑上市品種很少，僅在80代初期，英國和日本曾開發(fā)了鼻用粉末噴霧裝置（Taissi），用于色甘酸鈉和偏頭痛藥物雙氫麥角胺的鼻腔噴入給藥，可能是由于給藥裝置的缺陷，該產(chǎn)品一直未能擴(kuò)大其應(yīng)用。90年代中期，世界著名的藥用噴霧泵生產(chǎn)廠-德國的Pfeiffer公司和法國的Valios公司，均開發(fā)成功鼻用單劑量粉末吸入裝置，裝置簡單、可靠，易于使用，但至目前為止，采用上述裝置進(jìn)行鼻內(nèi)給藥的產(chǎn)品尚未上市。影響粉霧劑療效的因素影響粉霧劑療效的因素1.粉霧劑劑本身的因素粉霧劑劑本身的因素粒子的初速度粒子的初速度粒徑粒徑粒度分布粒度分布形態(tài)形態(tài)初速度越大粒子慣性撞擊咽喉部的概率越大，在初速度

16、越大粒子慣性撞擊咽喉部的概率越大，在咽喉部的截留越多咽喉部的截留越多細(xì)的藥物粒子易于向肺泡分布細(xì)的藥物粒子易于向肺泡分布由于微分化不完善，往往有少量的大粒子，由于微分化不完善，往往有少量的大粒子，大粒子易被截留在口腔及上呼吸道大粒子易被截留在口腔及上呼吸道一般認(rèn)為球形的粒子較好，也有發(fā)現(xiàn)一般認(rèn)為球形的粒子較好，也有發(fā)現(xiàn)細(xì)長的粒子更易在肺部被截留細(xì)長的粒子更易在肺部被截留2.肺部的生理、狀病理狀態(tài)肺部的生理、狀病理狀態(tài)n肺本身對外來的異物有防御功能：肺本身對外來的異物有防御功能： 藥物進(jìn)入肺泡部位后，一部分藥物由于咳嗽藥物進(jìn)入肺泡部位后，一部分藥物由于咳嗽被清除，一部分藥物被吞噬入淋巴系統(tǒng)，一部

17、分被清除，一部分藥物被吞噬入淋巴系統(tǒng)，一部分藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)，一部分藥物被酶代謝激藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)，一部分藥物被酶代謝激活或失活，一部分藥物留在肺泡中活或失活，一部分藥物留在肺泡中n肺部存在大量的酶，對給入肺部的藥物有代謝作肺部存在大量的酶，對給入肺部的藥物有代謝作用。用。影響粉霧劑療效的因素影響粉霧劑療效的因素粉霧劑的處方組成：粉霧劑的處方組成：主藥主藥載體載體潤滑劑潤滑劑分散劑等分散劑等主藥粒子的粒徑很大程度上影響所主藥粒子的粒徑很大程度上影響所制備粉霧劑的療效制備粉霧劑的療效n一般認(rèn)為理想的藥物粒徑為一般認(rèn)為理想的藥物粒徑為057mn大于此范圍的粒子不能進(jìn)入細(xì)支氣管內(nèi)，而更小的粒

18、子則易隨呼吸呼出載體要求是無毒惰性能為人體接受的可溶載體要求是無毒惰性能為人體接受的可溶性物質(zhì)，載體的最佳粒徑為性物質(zhì)，載體的最佳粒徑為70100m。n常見的載體有：乳糖常見的載體有：乳糖葡萄糖葡萄糖木糖醇木糖醇阿拉伯膠阿拉伯膠等，其中乳糖用的較多。等，其中乳糖用的較多。n當(dāng)藥物劑量很少時，載體還起著稀釋劑的作用當(dāng)藥物劑量很少時，載體還起著稀釋劑的作用碾磨粉碎法：碾磨粉碎法：超臨界分散技術(shù)超臨界分散技術(shù):冷凍干燥技術(shù)：冷凍干燥技術(shù)：球磨機(jī)產(chǎn)生的粉體分散度大、休止角大，多球磨機(jī)產(chǎn)生的粉體分散度大、休止角大，多數(shù)藥物流動性不好；數(shù)藥物流動性不好；粉碎工藝粉碎工藝溶解分散效果較好，但成本較高；溶解分

19、散效果較好，但成本較高；粉體的形狀不好且容易附著粉體的形狀不好且容易附著目前來看，噴霧干燥法是制備藥物粉體最好的技術(shù)與方法目前來看，噴霧干燥法是制備藥物粉體最好的技術(shù)與方法 n近十年來，粉霧劑迅速發(fā)展，除粉末吸入近十年來，粉霧劑迅速發(fā)展，除粉末吸入裝置日益增多外，品種也從單一的哮喘治裝置日益增多外，品種也從單一的哮喘治療藥向抗生素（如妥布霉素）、生化藥物療藥向抗生素（如妥布霉素）、生化藥物及基因藥物發(fā)展，并有多種復(fù)方粉霧劑上及基因藥物發(fā)展，并有多種復(fù)方粉霧劑上市，有望在將來大展身手。市，有望在將來大展身手。2.6經(jīng)鼻給藥的研究方法n1 鼻粘膜透過性研究如用透皮吸收類似的方法測得滲透系數(shù)Pm11

20、 。n2 藥物在鼻粘膜的分配系數(shù)將離體鼻粘膜碎片與藥物(氫化可的松、黃體酮) 于等滲磷酸鹽緩沖液(pH = 8 ,36C) 混合4 h ,測得藥物在鼻粘膜分配系數(shù),以絕對生物利用度對鼻粘膜分配系數(shù)作圖,結(jié)果兩者有較好的相關(guān)性( r = 0. 995) 。n3 藥物對鼻粘膜纖毛毒性研究n(1) 離體法:可用蛙和蟾蜍上腭的新鮮粘膜進(jìn)行。以生理氯化鈉溶液作為對照,以對照塊作為100 ,實(shí)驗(yàn)塊纖毛的運(yùn)動持續(xù)時間相對于對照塊的百分率即可求出。n(2) 在體法:即對活體動物進(jìn)行纖毛毒性研究。n4 藥物吸收研究其他方法除人體生物利用度研究外,還有n(1) 動物在體吸收研究:將大鼠麻醉后于食管開一小口,由此插

21、入一小管直通后鼻部。封閉鼻腭通道,以防藥液流失。將實(shí)驗(yàn)藥物溶液以一定速度流入鼻腔并向?qū)嶒?yàn)池循環(huán)。藥液的實(shí)驗(yàn)池中濃度下降即為被吸收的藥物量。n(2) 標(biāo)記藥物吸收研究:可用碘標(biāo)記藥物進(jìn)行人體滴鼻藥物吸收研究,利用照相技術(shù),可獲得藥物從人體鼻粘膜所吸收的整個過程。5 藥物吸收測定方法 n(1) 化學(xué)法:直接測定粘膜給藥后體液中不同時間的藥物含量,通常是血中藥物濃度。此法適用于體液中藥物達(dá)到一定量且具有一定穩(wěn)定性,能夠用化學(xué)法檢測出來。n(2) 剩余量法: 測定不同給藥時間后制劑中的剩余量,與標(biāo)示量之差則為被吸收的量。此法適用于藥物吸收量小,血藥濃度低,而無適宜的檢測方法時。n(3) 生理效應(yīng)法:根

22、據(jù)給藥后產(chǎn)生的生理反應(yīng)(血壓升高、降低等) 來判斷藥物的釋放與吸收。n(4) 放射性示蹤測定法:利用放射性標(biāo)記的示蹤物質(zhì)來評定藥物的釋放與吸收。此法靈敏度高,檢測限低,可用于痕量物質(zhì)檢測,但存在藥物的標(biāo)記操作復(fù)雜,不便在一般實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。鼻腔用藥新劑型鼻腔用藥新劑型微球能夠延長藥物的在鼻腔中的停留時間，微球能夠延長藥物的在鼻腔中的停留時間，所載的藥物主要是多肽類及小分子的藥物。所載的藥物主要是多肽類及小分子的藥物。 葡聚糖微球葡聚糖微球 ：載藥過程也是通過葡聚糖微球載藥過程也是通過葡聚糖微球吸水后溶脹，藥物分子擴(kuò)散進(jìn)入微球的骨架中的。吸水后溶脹，藥物分子擴(kuò)散進(jìn)入微球的骨架中的。圖是載藥尼古丁的葡

23、聚糖制備過程圖是載藥尼古丁的葡聚糖制備過程.脂質(zhì)體：用于鼻腔給藥，具有以下優(yōu)點(diǎn)：n防止藥物被酶水解，保持用藥部位較高藥物濃度防止藥物被酶水解，保持用藥部位較高藥物濃度n減少藥物對鼻黏膜的毒性和刺激性減少藥物對鼻黏膜的毒性和刺激性n持續(xù)釋放包封的藥物，具有緩釋的效果持續(xù)釋放包封的藥物，具有緩釋的效果n具有生物黏附性，能使藥物較長的滯留與吸收部位具有生物黏附性，能使藥物較長的滯留與吸收部位n作為鼻黏膜免疫佐劑，刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答作為鼻黏膜免疫佐劑，刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答n陽離子脂質(zhì)體用作基因藥物的載體，能顯著增加轉(zhuǎn)陽離子脂質(zhì)體用作基因藥物的載體，能顯著增加轉(zhuǎn)染效率，如用于脂質(zhì)體染效率，如用于脂質(zhì)體

24、DNA疫苗的鼻黏膜免疫。疫苗的鼻黏膜免疫。第三節(jié)：肺部給藥3.2肺部給藥新劑型肺部給藥新劑型n1 干粉吸入劑(粉霧劑)n干粉吸入劑(Dry Powder Inhala-tions ,DPI) 是當(dāng)前給藥系統(tǒng)的研究熱點(diǎn)之一 1 ,DPI 無需任何拋射劑,靠患者的自主呼吸使藥物粉末同步進(jìn)入呼吸道,可達(dá)到肺部定位給藥。肺吸入給藥的限制是其吸收和有效的重現(xiàn)性問題,以及長期給藥可能帶來的臨床副作用。選擇合適的給藥裝置是解決肺部給藥的關(guān)鍵。隨著藥物微粉化技術(shù)和給藥裝置的不斷進(jìn)步,干粉吸入劑的類型和數(shù)量不斷增多.2 微球制劑n最近,生物可降解的聚合物微球作為肺部控釋給藥載體得到了廣泛關(guān)注。氣化微球在肺內(nèi)的沉

25、積使起全身作用的藥物能夠緩慢釋放,并且避免了藥物被酶水解。通過改變制備工藝參數(shù),如大小、形態(tài)、孔隙率等可以得到滿足一定要求的微球制劑,由于肺的形態(tài),要使藥物在肺內(nèi)有效沉積,應(yīng)該控制粒子大小約為23m.3固體脂質(zhì)納米粒 固體脂質(zhì)納米粒(solid lipidnano parti-cales ,SLN作為肺部藥物傳輸系統(tǒng)尚未得到充分開發(fā)但肺部中藥物從SLN 中的釋放具有諸多優(yōu)點(diǎn),如可控制釋藥、長釋放時間;與聚合物納米粒相比,SLN 降解速度快;同時SLN 耐受性好,易被肺部巨噬細(xì)胞攝取,可用于治療單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)疾病 9 。因此SLN 肺部給藥系統(tǒng)將是一個有待開發(fā)的領(lǐng)域。4脂質(zhì)體n脂質(zhì)體主要由卵磷

26、脂組成,而磷脂是肺泡表面活性劑的重要成分,因此脂質(zhì)體特別適合用于肺內(nèi)控釋給藥,是目前研究較多的肺內(nèi)給藥系統(tǒng)。n研究表明,將藥物包入脂質(zhì)體可延長藥物在肺部的滯留時間,副反應(yīng)發(fā)生率低,耐受性好,安全性高。近年來,許多藥物用脂質(zhì)體作為肺部給藥載體,包括抗癌藥、肽類、酶類、基因、抗哮喘藥和抗過敏藥等脂質(zhì)體肺部給藥脂質(zhì)體肺部給藥n將藥物包裹入脂質(zhì)體后肺部給藥,不僅能有效地減少藥物對呼吸道和肺部的刺激性和毒性,增加藥物療效,并可使藥物通過磷脂雙分子層緩控釋放,克服了以往氣霧劑吸收快,必須頻繁給藥的弊病. 除阿米卡星、三氮唑核苷等小分子藥物外,脂質(zhì)體還是胰島素、激素、免疫調(diào)節(jié)劑、基因等大分子攜帶入體內(nèi)的有效

27、載體,尤其是在基因工程上的運(yùn)用,為其肺部給藥開拓了更為廣闊的前景. 隨著研究的進(jìn)一步深入,作用機(jī)制的進(jìn)一步證實(shí),脂質(zhì)體肺部給藥在臨床上將獲得越來越廣泛的應(yīng)用.脂質(zhì)體肺部給藥的方式及其穩(wěn)定性n藥物肺部給藥,一般認(rèn)為,肺內(nèi)沉積量肺內(nèi)沉積量是反映藥物能否有效地發(fā)揮藥效的重要指標(biāo),而進(jìn)入呼吸道的藥物顆粒的大小及形狀則是影響肺內(nèi)沉積量的重要因素. n直徑15m 的顆粒易到達(dá)呼吸道深部,小于015 m 的微粒會隨氣流被呼出體外,大于8m 的顆粒只能沉積于呼吸道. 這就要求氣霧劑噴出的藥粒有適當(dāng)?shù)牧椒秶?以便有效地到達(dá)作用部位. 脂質(zhì)體肺部給藥同樣也面臨這一問題.n1直接制備脂質(zhì)體氣霧劑給藥直接制備脂質(zhì)體氣霧劑給藥nFarr 試