生物化學(xué)與分子生物學(xué)：第26章 組學(xué)與醫(yī)學(xué)

1、第第2626章章組學(xué)與醫(yī)學(xué)組學(xué)與醫(yī)學(xué)1“組學(xué)（-omics）”是一種基于組群或集合的認(rèn)識(shí)論，這種認(rèn)識(shí)論注重事物之間的相互聯(lián)系，即事物的整體性整體性。Omics aims at the collective characterization and quantification of pools of biological molecules that translate into the structure, function, and dynamics of an organism or organisms.2DNADNARNARNA蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物基因組學(xué)基因組學(xué)轉(zhuǎn)錄組學(xué)轉(zhuǎn)錄組

2、學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)代謝組學(xué)代謝組學(xué)GenomicsProteomicsTranscriptomicsMetabolomics掌握掌握：基本概念基本概念 主要主要任務(wù)任務(wù)了解了解：相關(guān)技術(shù)相關(guān)技術(shù) 醫(yī)學(xué)應(yīng)用醫(yī)學(xué)應(yīng)用3第一節(jié) 基因組學(xué) Genomics基本概念基因組學(xué)基因組學(xué)(genomics(genomics) )是闡明整個(gè)基因組的結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系以及基因之間相互作用的科學(xué)?；蚪M基因組(genome)(genome)一個(gè)細(xì)胞（或病毒）所載的全部遺傳信息。4第一節(jié) 基因組學(xué) Genomics基本概念Genomics is a discipline in genetics that app

3、lies recombinant DNA, DNA sequencing methods, and bioinformatics to sequence, assemble, and analyze sequence, assemble, and analyze thethe function and structure function and structure of genomes (the complete set of DNA within a single cell of an organism).5第一節(jié) 基因組學(xué) Genomics結(jié)構(gòu)基因組學(xué)(structural genomi

4、cs)比較基因組學(xué)(comparative genomics)功能基因組學(xué)(functional genomics)6結(jié)構(gòu)基因組學(xué)結(jié)構(gòu)基因組學(xué)主要任務(wù)：基因作圖和大規(guī)模測(cè)序7人類基因組人類基因組計(jì)劃計(jì)劃Human Genome Project, HPG1985年美國(guó)提出計(jì)劃投入3030億億美元，對(duì)人類基因組30億個(gè)堿基對(duì)精細(xì)測(cè)序，1515年完成年完成1990年正式啟動(dòng)英、法、德、日、中國(guó)等先后加入8The first printout of the human genome to be presented as a series of books, displayed at the Wellc

5、ome Collection, London人類基因組計(jì)劃人類基因組計(jì)劃9J. Craig Venter Frederick SangerSanger測(cè)序10Sanger測(cè)序11圖譜繪制 12Hierarchical shotgun sequencingJ. Craig Venter John Craig Venter (born October 14, 1946) is an American biotechnologist, biochemist, biotechnologist, biochemist, geneticist, and entrepreneur. He is known

6、geneticist, and entrepreneur. He is known for being one of the first to sequence the for being one of the first to sequence the human genome and the first to transfect a human genome and the first to transfect a cell with a synthetic genome. cell with a synthetic genome. Venter founded Celera Genomi

7、cs, The Institute for Genomic Research (TIGR) and the J. Craig Venter Institute (JCVI), and is now working at JCVI to create synthetic biological organisms. 13鳥槍法測(cè)序（shortgun sequencing）14Hierarchical shotgun sequencingWhole genome shotgun sequencing人類基因組計(jì)劃人類基因組計(jì)劃1990.10 啟動(dòng)2000.62000.6 完成完成草圖草圖2001.2

8、 Nature 草圖2004.10 Nature 精度99%的測(cè)圖1516Next-generation sequencing1718An Illumina HiSeq 2500 sequencerNext-generation sequencingSequence by synthesis19Next-generation sequencing其他物種基因組20Equal in size to the human genomeA frameshift mutation in a gene involved in sensing savory flavorsThe panda also lac

9、ks genes expected for bamboo digestion.比較基因組學(xué)比較不同物種的基因組，為研究生物進(jìn)化和預(yù)測(cè)新基因的功能提供依據(jù)。21 揭示非編碼功能序列 發(fā)現(xiàn)新基因 發(fā)現(xiàn)功能性SNP 闡述物種間的進(jìn)化史 闡明人類疾病過程的分子機(jī)制SNP: Single-nucleotide polymorphism22功能基因組學(xué)利用結(jié)構(gòu)基因組的信息，研究基因組中所有基因的功能。23 通過全基因組掃描鑒定基因（編碼序列、非編碼序列） 通過BLAST等程序搜索同源基因 通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)驗(yàn)證基因功能 通過轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組描述基因表達(dá)模式24三大生物信息中心 美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心（NCBI

10、 ） 歐洲生物信息研究所（EBI，http:/ebi.ac.uk） 日本DNA數(shù)據(jù)庫(kù)（DDBJ，http:/www.ddbj.nig.ac.jp） GenBank（/Genbank）是NIH的基因序列數(shù)據(jù)庫(kù)，包含所有已知的核苷酸及蛋白質(zhì)序列、以及與之相關(guān)的生物學(xué)信息和參考文獻(xiàn)，是世界上的權(quán)威序列數(shù)據(jù)庫(kù)。 2526第二節(jié) 轉(zhuǎn)錄組學(xué) Transcriptomics轉(zhuǎn)錄組學(xué)是在整體水平上研究細(xì)胞編碼基因轉(zhuǎn)錄情況及轉(zhuǎn)錄調(diào)控規(guī)律的科學(xué)。27第二節(jié) 轉(zhuǎn)錄組學(xué) Transcriptomics轉(zhuǎn)錄組學(xué)是在整體水平上研究細(xì)胞

11、編碼基因轉(zhuǎn)錄情況及轉(zhuǎn)錄調(diào)控規(guī)律的科學(xué)。受到內(nèi)外多種因素調(diào)節(jié)，動(dòng)態(tài)可變“人不能兩次踏進(jìn)同一條河流”赫拉克利特揭示不同物種、不同個(gè)體、不同細(xì)胞、不同發(fā)育階段及不同生理病理狀態(tài)下的基因差異表達(dá)。28第二節(jié) 轉(zhuǎn)錄組學(xué) Transcriptomics29轉(zhuǎn)錄組研究的主要技術(shù)： 微陣列（Microarray） 基因表達(dá)系列分析（SAGE） 大規(guī)模平行信號(hào)測(cè)序系統(tǒng)（MPSS） Microarray30Microarray3132RNA-Seq33RNA-Seq 數(shù)據(jù)分析流程3435整體水平的變化RNA組學(xué)研究非編碼RNA的種類、表達(dá)及調(diào)控規(guī)律、生物學(xué)意義 RNA 功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了遺傳信息傳遞中介的范疇36RN

12、A組學(xué)37小分子RNA在基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯、細(xì)胞分化和個(gè)體發(fā)育、遺傳和表觀遺傳等生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用,形成高度復(fù)雜的RNA網(wǎng)絡(luò) LncRNA (long non-coding RNA)38長(zhǎng)鏈非編碼RNA，是長(zhǎng)度大于 200 個(gè)核苷酸的非編碼 RNA LncRNA 在劑量補(bǔ)償效應(yīng)、表觀遺傳調(diào)控、細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞分化調(diào)控等眾多生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用，成為遺傳學(xué)研究熱點(diǎn)第三節(jié) 蛋白質(zhì)組學(xué) Proteomics以蛋白質(zhì)組為研究對(duì)象分析細(xì)胞內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的蛋白質(zhì)組成、表達(dá)水平與修飾狀態(tài)了解蛋白之間的相互作用與聯(lián)系并在整體水平上研究蛋白質(zhì)調(diào)控的活動(dòng)規(guī)律。39第三節(jié) 蛋白質(zhì)組學(xué) Proteomics蛋白質(zhì)組

13、（proteome）：細(xì)胞、組織或機(jī)體在特定時(shí)間和空間上表達(dá)的所有蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組學(xué) & 功能蛋白質(zhì)組學(xué)4041二維凝膠電泳（2-DE）技術(shù)質(zhì)譜（MS）技術(shù)/大規(guī)模數(shù)據(jù)處理蛋白質(zhì)組學(xué)研究的常規(guī)技術(shù) 2D-GE422D-DIGE432D-DIGE44蛋白質(zhì)相互作用45 是認(rèn)識(shí)蛋白質(zhì)功能的重要內(nèi)容酵母雙雜交親和層析免疫共沉淀蛋白質(zhì)交聯(lián)熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET） co-IP46Split-GFP47PLA (proximity ligation assay)4849第四節(jié) 代謝組學(xué)（metabolomics） 測(cè)定一個(gè)生物/細(xì)胞中所有的小分子（Mr1000）組成 描繪其動(dòng)態(tài)變化規(guī)律 建立

14、系統(tǒng)代謝圖譜 并確定這些變化與生物過程的聯(lián)系。50第四節(jié) 代謝組學(xué)（metabolomics） 細(xì)胞內(nèi)的生命活動(dòng)大多發(fā)生于代謝層面，因此代謝物的變化更直接的反映了細(xì)胞所處的環(huán)境，如營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，藥物作用和環(huán)境影響等。51The idea that biological fluids reflect the health of an individual has existed for a long time. Ancient Chinese doctors used ants for the evaluation of urine of patients to detect whether the

15、 urine contained high levels of glucose, and hence detect diabetes. In the Middle Ages, urine charts were used to link the colours, tastes and smells of urine to various medical conditions, which are metabolic in origin.52代謝組學(xué)主要分析技術(shù)核磁共振（NMR）質(zhì)譜（MS）色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（GC-MS，LC-MS）主要以生物體液為研究對(duì)象，如血樣、尿樣等，另外還可采用完整的組織樣

16、品、組織提取液或細(xì)胞培養(yǎng)液等進(jìn)行研究。 53代謝組學(xué)流程54代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析 代謝組學(xué)所得信息可利用模式識(shí)別技術(shù)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以達(dá)到對(duì)樣本分類或判別的目的，包括無(wú)監(jiān)督模式識(shí)別和有監(jiān)督模式識(shí)別兩類。55代謝組學(xué)分析結(jié)果圖示例56代謝組學(xué)分析結(jié)果圖示例57代謝組學(xué)分析結(jié)果圖示例58Genomics 基因組學(xué)Transcriptomics 轉(zhuǎn)錄組學(xué)Proteomics 蛋白質(zhì)組學(xué)Metabolomics 代謝組學(xué)Glycomics 糖組學(xué)Lipidomics 脂組學(xué)Pharmacogenomics 藥物基因組學(xué)Immunomics 免疫組學(xué)Nutrigenomics 營(yíng)養(yǎng)組學(xué) 其他組學(xué)59糖組學(xué)糖組

17、學(xué)主要要回答4個(gè)方面的問題： 什么基因編碼糖蛋白，即基因信息可能糖基化位點(diǎn)中實(shí)際被糖基化的位點(diǎn)聚糖結(jié)構(gòu)，即結(jié)構(gòu)信息糖基化功能，即功能信息 60糖組學(xué)與腫瘤關(guān)系密切脂組學(xué)促進(jìn)脂質(zhì)生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和疾病診斷 61疾病基因組學(xué) 闡明疾病發(fā)病機(jī)制藥物基因組學(xué) 揭示遺傳變異對(duì)藥物效能和毒性的影響蛋白質(zhì)組學(xué) 發(fā)現(xiàn)和鑒別藥物新靶點(diǎn)代謝組學(xué) 開展預(yù)測(cè)醫(yī)學(xué)和個(gè)體化醫(yī)學(xué)組學(xué)與醫(yī)學(xué)“組學(xué)（-omics）”與“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”由“個(gè)性化醫(yī)療”聯(lián)合最新的遺傳檢測(cè)技術(shù)發(fā)展而來(lái)62“組學(xué)（-omics）”與“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”目前已有的一些新型基因組學(xué)指標(biāo)物，包括全基因組DNA序列、全外顯子組DNA序列、表達(dá)譜、小RNA、表觀遺傳修飾、蛋白質(zhì)組、代謝組檢測(cè)等，這些標(biāo)志物涉及多個(gè)層面的組學(xué)信息，能更加精確的反映疾病的本質(zhì)特征，幫助找到疾病主因的精確缺陷，進(jìn)而精準(zhǔn)用藥。63Single cell sequencing64“