質子泵抑制劑課件

1、質子泵抑制劑質子泵抑制劑（PPIPPI）PPI的時代PPIPPI發(fā)展史發(fā)展史胃壁細胞上的質子泵類型質子泵（H+-K+-ATP酶）結構酶）結構質子泵模型PPI作用機理不同PPI對質子泵作用位點的比較與與Cys 813，Cys822結合在時間上同抑制質子泵的效應相一致，結合在時間上同抑制質子泵的效應相一致，但但cys822 是抑制質子泵的不可逆位點是抑制質子泵的不可逆位點可逆可逆不可逆不可逆質子泵抑制劑PPI的作用模式圖PPI為何對胞漿內的“靜止泵”無作用pH 7pH 1HCl壁細胞壁細胞PPIPPIpH7.4次磺酰胺次磺酰胺（活化）（活化）小小管管泡泡系系分分泌泌膜膜PPI的作用過程的作用過程酸

2、積聚和酸活化酸積聚和酸活化Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.不同PPI間的pKaSachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.PPI作用消退的三種機制作用消退的三種機制半壽期5

3、4hCys 822難以解離 3天達最大效應PPI作用的靶位各種PPI在最大抑酸強度最大抑酸強度上沒有差別但抑酸效應的維持時間維持時間有差異從藥理學角度不同治療目的，對胃內最適pH值所需的維持時間也不同 小時小時胃內胃內 pH 4持續(xù)時間持續(xù)時間2468101214161820220204060801008周后患者的治愈率周后患者的治愈率%Bell NJ, et al. Gut 1992;33:118-24.反流性食管炎愈合和胃內反流性食管炎愈合和胃內pH 4持續(xù)時間的關系持續(xù)時間的關系常見PPI藥動學參數(shù)常用PPIs的臨床評價影響PPI作用的因素影響PPI臨床療效的決定因素抑酸持續(xù)時間抑酸持續(xù)

4、時間而不是瞬間抑酸強度優(yōu)化PPI作用的主要途徑延長單次給藥的抑酸持續(xù)時間抑酸持續(xù)時間藥劑學過程(穩(wěn)定性/崩解/釋放)造成藥物之間療效差異的原因藥動學過程(ADME）治療學過程(修復/愈合)藥效學過程(結合/抑酸)同一PPI間差異不同PPI間差異PPI與H2RA間差異抑酸藥與其他藥物類型間差異藥劑學因素 口服制劑的胃不溶性是關鍵口服制劑的胃不溶性是關鍵Kromer W, et al. Pharmacology 1998; 56:57-70.雷貝拉唑雷貝拉唑奧美拉唑奧美拉唑蘭索拉唑蘭索拉唑泮托拉唑泮托拉唑pH 1.2pH 5.11.32.824.67.22829084050100150200250

5、300起效時間起效時間 ( (分鐘分鐘) )質子泵抑制劑:不同pH值活化時間CYP2C19遺傳多態(tài)性的影響質子泵抑制劑(PPI)的代謝CYP3A4CYP2C19PPI無活性代謝物不同不同PPI代謝對代謝對CYP2C19CYP2C19的依賴程度的依賴程度5種PPI對CYP2C19的Ki（M）數(shù)值a通常認為Ki越小，表示對該同工酶抑制效力越強。CYP2C19CYP2C19酶活性的基因量效關系酶活性的基因量效關系CYP2C19酶活性受一對等位基因調控突變純合子突變純合子(mut /mut)雜合子雜合子(wt /mut)野生型純合子野生型純合子(wt /wt)4時時間間% OMP 20mg qd 1wk或或 LAN 30mg qd 1wk相差相差25%P=0.01Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267. PPI應用的風險PPI應用的適應證PPI應用安全性藥物本身