如何進(jìn)行在國(guó)外注冊(cè)仿制藥研發(fā)教材

1、如何進(jìn)行在國(guó)外注冊(cè)仿制藥研發(fā)教材國(guó)外仿制藥的審批要求國(guó)外仿制藥的審批要求 與原研藥含有相同的活性成分與原研藥含有相同的活性成分(非活性成分可改變非活性成分可改變) n劑型相同、規(guī)格相同、用法相同劑型相同、規(guī)格相同、用法相同n具有相同的適應(yīng)癥具有相同的適應(yīng)癥 n具有生物等效性具有生物等效性（生物利用度提高等表述是不允許的，否則要重新確定劑量，要做臨（生物利用度提高等表述是不允許的，否則要重新確定劑量，要做臨床試驗(yàn)并按床試驗(yàn)并按NDAn批間質(zhì)量穩(wěn)定批間質(zhì)量穩(wěn)定 n在在cGMP標(biāo)準(zhǔn)下生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)下生產(chǎn)n穩(wěn)定性符合要求（穩(wěn)定性符合要求（3批，批，6個(gè)月）個(gè)月）主要內(nèi)容主要內(nèi)容第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略第一部分：發(fā)

2、展戰(zhàn)略第二部分：處方前研究第二部分：處方前研究第三部分：處方研究第三部分：處方研究第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第五部分：工藝驗(yàn)證第五部分：工藝驗(yàn)證第六部分：批準(zhǔn)前的第六部分：批準(zhǔn)前的cGMP審計(jì)審計(jì)第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略1、研發(fā)戰(zhàn)略、研發(fā)戰(zhàn)略2、產(chǎn)品戰(zhàn)略、產(chǎn)品戰(zhàn)略3、風(fēng)險(xiǎn)戰(zhàn)略、風(fēng)險(xiǎn)戰(zhàn)略第二部分：處方前研究第二部分：處方前研究nStep 1 文獻(xiàn)檢索文獻(xiàn)檢索nStep 2 查尋原料藥查尋原料藥nStep 3 評(píng)估原料藥評(píng)估原料藥nStep 4 采購(gòu)原料藥樣品采購(gòu)原料藥樣品nStep 5 檢測(cè)原料藥樣品檢測(cè)原料藥樣品nStep 6 參比制劑的采購(gòu)參比制劑的采購(gòu)nS

3、tep 7 參比制劑的檢測(cè)參比制劑的檢測(cè)nStep 8 大包裝原料藥的檢測(cè)大包裝原料藥的檢測(cè) （主要涉及文獻(xiàn)、原料、參比制劑（主要涉及文獻(xiàn)、原料、參比制劑 ）第二部分：處方前研究第二部分：處方前研究Step 1 - 文獻(xiàn)檢索文獻(xiàn)檢索1、專利評(píng)估、專利評(píng)估 橙皮書橙皮書 (orange book guide)，F(xiàn)DA CDER，Website及專利及專利顧問(wèn)顧問(wèn)2、市場(chǎng)調(diào)查、市場(chǎng)調(diào)查 IMS 年度報(bào)告年度報(bào)告3、文獻(xiàn)檢索、文獻(xiàn)檢索 USP （& PF），），Pharm. Eur.，BP，PDR ， Martindale，Merck Index，F(xiàn)lorey，Vidal4、在線檢索、在線檢

4、索電子資料庫(kù)（關(guān)于合成過(guò)程，檢測(cè)方法，溶出，雜質(zhì)，藥物動(dòng)電子資料庫(kù)（關(guān)于合成過(guò)程，檢測(cè)方法，溶出，雜質(zhì)，藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的文章及出版物）力學(xué)和藥效學(xué)的文章及出版物）5、FDA CDER生物等效性研究參數(shù)的評(píng)估，溶出方法等。生物等效性研究參數(shù)的評(píng)估，溶出方法等。第二部分：處方前研究第二部分：處方前研究Step 2 - 查尋原料藥查尋原料藥1、查尋可靠的原料藥供應(yīng)商，如：、查尋可靠的原料藥供應(yīng)商，如： ACIC 加拿大加拿大 ALLChem UK Ranbaxy 印度印度 Esteves，Moehs，Uquifa 西班牙西班牙 Biopharma，Midy 意大利意大利 Chemcaps，Dr.

5、Reddys，Tricon 印度印度 Federa 布魯塞爾布魯塞爾 Hisun 浙江海正浙江海正 詳細(xì)審核供應(yīng)商目錄及資料詳細(xì)審核供應(yīng)商目錄及資料2、潛在的供應(yīng)商清單、潛在的供應(yīng)商清單索要樣品，檢驗(yàn)報(bào)告及檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)索要樣品，檢驗(yàn)報(bào)告及檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)查詢有無(wú)查詢有無(wú)DMF至少對(duì)兩個(gè)供應(yīng)商進(jìn)行全面的評(píng)估。至少對(duì)兩個(gè)供應(yīng)商進(jìn)行全面的評(píng)估。第二部分：處方前研究第二部分：處方前研究Step 3 - 評(píng)估原料藥評(píng)估原料藥評(píng)估至少評(píng)估至少2-3家的原料藥供應(yīng)商：家的原料藥供應(yīng)商：n是否符合藥典要求是否符合藥典要求n雜質(zhì)及穩(wěn)定性雜質(zhì)及穩(wěn)定性n有無(wú)多晶型有無(wú)多晶型n物理性質(zhì)，如：堆密度，顆粒度，熱穩(wěn)定性等物理性質(zhì)，如

6、：堆密度，顆粒度，熱穩(wěn)定性等n無(wú)專利侵犯的聲明無(wú)專利侵犯的聲明nQA對(duì)潛在原料藥供應(yīng)商的批準(zhǔn)對(duì)潛在原料藥供應(yīng)商的批準(zhǔn)nTSE（海綿狀腦?。ê＞d狀腦病）/BSE（牛海綿狀腦?。簞?dòng)物來(lái)源的原（牛海綿狀腦?。簞?dòng)物來(lái)源的原料藥出具無(wú)瘋牛病或口蹄疫的證明料藥出具無(wú)瘋牛病或口蹄疫的證明n植物來(lái)源的要提供非瀕危物種證明植物來(lái)源的要提供非瀕危物種證明第二部分：處方前研究第二部分：處方前研究Step 4 - 采購(gòu)原料藥樣品采購(gòu)原料藥樣品 至少?gòu)膬杉夜?yīng)商購(gòu)買原料藥，為處方至少?gòu)膬杉夜?yīng)商購(gòu)買原料藥，為處方前研究以及所有的檢測(cè)項(xiàng)目提供足夠的前研究以及所有的檢測(cè)項(xiàng)目提供足夠的樣品。樣品。n藥典標(biāo)準(zhǔn)藥典標(biāo)準(zhǔn)n藥

7、典論壇的討論標(biāo)準(zhǔn)藥典論壇的討論標(biāo)準(zhǔn)n內(nèi)部檢測(cè)方法（由生產(chǎn)商提供）內(nèi)部檢測(cè)方法（由生產(chǎn)商提供）n供應(yīng)商檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn)供應(yīng)商檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn)n根據(jù)公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)資料所建立的根據(jù)公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)資料所建立的方法。方法。第二部分：處方前研究第二部分：處方前研究Step 5 - 檢測(cè)原料藥樣品檢測(cè)原料藥樣品第二部分：處方前研究第二部分：處方前研究Step 6 - 參比制劑的采購(gòu)參比制劑的采購(gòu) 在仿制藥將要注冊(cè)的國(guó)家和地區(qū)，至少要在仿制藥將要注冊(cè)的國(guó)家和地區(qū)，至少要購(gòu)買購(gòu)買3個(gè)不同批號(hào)。個(gè)不同批號(hào)。第二部分：處方前研究第二部分：處方前研究Step 7 -參比制劑的檢測(cè)參比制劑的檢測(cè)片劑片劑1、基本觀察

8、、基本觀察 應(yīng)該對(duì)參比制劑的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估：應(yīng)該對(duì)參比制劑的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估：n藥片的形狀藥片的形狀n藥片的顏色藥片的顏色 不同規(guī)格不同顏色不同規(guī)格不同顏色n藥片上的字母及刻痕（會(huì)影響溶出）藥片上的字母及刻痕（會(huì)影響溶出）n包裝量包裝量 (小包裝，中等包裝和大包裝小包裝，中等包裝和大包裝)n容器容器 蓋封系統(tǒng)（玻璃，蓋封系統(tǒng)（玻璃，HDPE，LDPE，塑料，鋁，塑料，鋁塑包裝）塑包裝） n棉球和干燥劑棉球和干燥劑第二部分：處方前研究第二部分：處方前研究Step 7 - 參比制劑的檢測(cè)參比制劑的檢測(cè)片劑片劑2、參比制劑的檢測(cè)、參比制劑的檢測(cè)n物理檢測(cè)物理檢測(cè) 平均片重，片子直徑，厚度，硬度，平

9、均片重，片子直徑，厚度，硬度，LOD，脆碎度，脆碎度，崩解，崩解， 溶出溶出nReverse Engineering ：推測(cè)主要輔料種：推測(cè)主要輔料種類及比例類及比例。第二部分：處方前研究第二部分：處方前研究Step 7 - 參比制劑的檢測(cè)參比制劑的檢測(cè)膠囊膠囊1 1、基本觀察、基本觀察應(yīng)該對(duì)參比制劑的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估：應(yīng)該對(duì)參比制劑的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估：n膠囊的種類（明膠膠囊或膠囊的種類（明膠膠囊或HPMCHPMC膠囊）膠囊）n膠囊的顏色膠囊的顏色不同規(guī)格用不同的顏色不同規(guī)格用不同的顏色n膠囊上的字母及符號(hào)膠囊上的字母及符號(hào)n包裝量包裝量 ( (小包裝小包裝, , 中等包裝和大包裝中等包裝和大

10、包裝) )n容器容器蓋封系統(tǒng)（玻璃，塑料，或鋁塑包裝）蓋封系統(tǒng)（玻璃，塑料，或鋁塑包裝）第二部分：處方前研究第二部分：處方前研究Step 7 - 參比制劑的檢測(cè)參比制劑的檢測(cè)膠囊膠囊2. 參比制劑的檢測(cè)參比制劑的檢測(cè) 平均裝量，含量，有關(guān)物質(zhì)，內(nèi)容物水分，平均裝量，含量，有關(guān)物質(zhì)，內(nèi)容物水分，粒度和晶型，溶出等粒度和晶型，溶出等第二部分：處方前研究第二部分：處方前研究Step 7 - 參比制劑的檢測(cè)參比制劑的檢測(cè)注射劑注射劑1、基本觀察、基本觀察物理參數(shù)評(píng)估：物理參數(shù)評(píng)估：n性狀和澄明度性狀和澄明度n包裝量包裝量(小包裝，中等包裝和大包裝小包裝，中等包裝和大包裝)n容器容器 蓋封系統(tǒng)（玻璃，蓋

11、封系統(tǒng)（玻璃，HDPE， HDPP，塑料）塑料） 第二部分：處方前研究第二部分：處方前研究Step 7 - 參比制劑的檢測(cè)參比制劑的檢測(cè)注射劑注射劑2、參比制劑的檢測(cè)、參比制劑的檢測(cè)nSGnpH值值n粘度粘度n重量、體積，確定有無(wú)重量、體積，確定有無(wú)Overfilln抑菌劑抑菌劑n不溶性微粒（懸浮顆粒）不溶性微粒（懸浮顆粒）n粒度分布（混懸液和無(wú)菌粉）粒度分布（混懸液和無(wú)菌粉）n堆密度（無(wú)菌粉）堆密度（無(wú)菌粉）n水分（凍干制劑）水分（凍干制劑）n含氧量測(cè)定（是否充氮或真空或空氣）含氧量測(cè)定（是否充氮或真空或空氣）第二部分：處方前研究第二部分：處方前研究Step 7 參比制劑的檢測(cè)參比制劑的檢測(cè)

12、生物等效性參數(shù)的評(píng)估生物等效性參數(shù)的評(píng)估 評(píng)估評(píng)估FDA CDER主頁(yè)上列出的參比制劑生物主頁(yè)上列出的參比制劑生物等效性的參數(shù)等效性的參數(shù) 。 溶出曲線溶出曲線 使用使用USP或或BP方法和方法和FDA方法或內(nèi)部的檢方法或內(nèi)部的檢測(cè)方法對(duì)測(cè)方法對(duì)12片（或膠囊）參比制劑進(jìn)行溶出片（或膠囊）參比制劑進(jìn)行溶出試驗(yàn)，試驗(yàn)， 并繪制溶出曲線。并繪制溶出曲線。第二部分：處方前研究第二部分：處方前研究Step 8 - 大包裝原料藥的檢測(cè)大包裝原料藥的檢測(cè)對(duì)第一批原料樣品的檢查：對(duì)第一批原料樣品的檢查：1、物理性質(zhì)的評(píng)估：物理性質(zhì)的評(píng)估：n有無(wú)多晶型（有無(wú)多晶型（DTA或或DSC法）法）n（比表面積）（比表

13、面積）n紅外分析紅外分析/X線衍射線衍射n粒度分布粒度分布n堆密度堆密度n顯微形態(tài)顯微形態(tài)n晶態(tài)晶態(tài)n溶解度（在溶解度（在25C，不同的不同的pH值下）值下）第二部分：處方前研究第二部分：處方前研究Step 8 -大包裝原料藥的檢測(cè)大包裝原料藥的檢測(cè)2、化學(xué)性質(zhì)評(píng)估、化學(xué)性質(zhì)評(píng)估n含量（含量（HPLC，UV和滴定法的比較）和滴定法的比較）n破壞性試驗(yàn)破壞性試驗(yàn) 酸酸 堿堿 UV 加熱加熱 濕度濕度 氧化氧化 （重金屬）（重金屬） 2、化學(xué)性質(zhì)評(píng)估、化學(xué)性質(zhì)評(píng)估n降解降解n雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜n比旋度比旋度n手性純度手性純度n有機(jī)殘?jiān)袡C(jī)殘?jiān)?、內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)及分析方法的建立、內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)及分析方法的建立第二部分

14、：處方前研究第二部分：處方前研究第三部分：處方研究第三部分：處方研究nStep 9 選擇合適的輔料選擇合適的輔料nStep 10 選擇合適的包材選擇合適的包材nStep 11 優(yōu)化生產(chǎn)工藝優(yōu)化生產(chǎn)工藝nStep 12 分析方法的評(píng)估分析方法的評(píng)估nStep 13 購(gòu)買大包裝的原料藥購(gòu)買大包裝的原料藥（涉及輔料、包材、工藝、分析方法等）（涉及輔料、包材、工藝、分析方法等）第三部分：處方研究第三部分：處方研究Step 9 - 選擇合適的輔料選擇合適的輔料n原輔料的相容性：原輔料的相容性： 使用使用DSC方法和熱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)對(duì)擬使用的方法和熱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)對(duì)擬使用的輔料進(jìn)行評(píng)估。輔料進(jìn)行評(píng)估。n小試時(shí)可以

15、使用國(guó)產(chǎn)輔料進(jìn)行實(shí)驗(yàn)小試時(shí)可以使用國(guó)產(chǎn)輔料進(jìn)行實(shí)驗(yàn)第三部分：處方研究第三部分：處方研究Step 10- 選擇合適的包材選擇合適的包材片劑和膠囊包材的選擇包括：片劑和膠囊包材的選擇包括：n瓶裝還是鋁塑包裝（美國(guó)常用瓶裝，歐盟常用鋁瓶裝還是鋁塑包裝（美國(guó)常用瓶裝，歐盟常用鋁塑包裝）塑包裝）n材質(zhì)的組成材質(zhì)的組成n生產(chǎn)商和供應(yīng)商生產(chǎn)商和供應(yīng)商n瓶蓋的內(nèi)襯和熱封瓶蓋的內(nèi)襯和熱封n棉球及干燥劑棉球及干燥劑n所有包材生產(chǎn)商的所有包材生產(chǎn)商的DMF編號(hào)編號(hào)n查看查看DMF文件的授權(quán)書文件的授權(quán)書Step 10 - 選擇合適的包材選擇合適的包材注射劑包材的選擇包括：注射劑包材的選擇包括：n材質(zhì)的組成材質(zhì)的組成

16、n橡膠塞橡膠塞(是否硅化、是否鍍膜，目前鹵化丁基膠塞較常是否硅化、是否鍍膜，目前鹵化丁基膠塞較常用）用）n玻璃瓶的生產(chǎn)商和供應(yīng)商（砷鹽含量，模制還是管制瓶）玻璃瓶的生產(chǎn)商和供應(yīng)商（砷鹽含量，模制還是管制瓶）n鋁蓋鋁蓋n塑料瓶（塑料瓶（HDPE，相容性試驗(yàn)，相容性試驗(yàn)-滲出物滲出物L(fēng)eachable、浸、浸出物出物Extractable測(cè)定，對(duì)活性成分是否有吸附）測(cè)定，對(duì)活性成分是否有吸附）n所有包材生產(chǎn)商的所有包材生產(chǎn)商的DMF編號(hào)編號(hào)n查看查看DMF文件的授權(quán)書文件的授權(quán)書第三部分：處方研究第三部分：處方研究Step 11 - 生產(chǎn)工藝的確定（片劑）生產(chǎn)工藝的確定（片劑）選擇合適的生產(chǎn)工藝：

17、選擇合適的生產(chǎn)工藝：干法混合（粉末直接壓片）干法混合（粉末直接壓片）濕法制粒濕法制粒干法制粒干法制粒第三部分：處方研究第三部分：處方研究Step 11 - 生產(chǎn)工藝的確定（片劑）生產(chǎn)工藝的確定（片劑）濕法制粒：濕法制粒：n用水還是用非水溶劑用水還是用非水溶劑n高切混合或低切混合高切混合或低切混合n流化床干燥流化床干燥n確定混合的順序確定混合的順序n預(yù)混的確定預(yù)混的確定n粘合劑種類、用量的確定粘合劑種類、用量的確定n顆粒的含水量（顆粒的含水量（1-3%）及）及LOD檢測(cè)溫度的確定檢測(cè)溫度的確定n干燥參數(shù)的確定干燥參數(shù)的確定n一鍋法制粒：混合、制粒、干燥在一臺(tái)設(shè)備上完成，密封性好，用于一鍋法制粒：

18、混合、制粒、干燥在一臺(tái)設(shè)備上完成，密封性好，用于高活性產(chǎn)品的生產(chǎn)高活性產(chǎn)品的生產(chǎn)第三部分：處方研究第三部分：處方研究Step 11 - 生產(chǎn)工藝的確定（片劑）生產(chǎn)工藝的確定（片劑）顆粒的物理性質(zhì)：顆粒的物理性質(zhì)：n流動(dòng)性（休止角測(cè)定）流動(dòng)性（休止角測(cè)定）n密度密度(堆密度和振實(shí)密度測(cè)定堆密度和振實(shí)密度測(cè)定)n粒度分布（篩分或馬爾文粒度測(cè)定）粒度分布（篩分或馬爾文粒度測(cè)定）n可壓性（硬度）可壓性（硬度）n卡爾系數(shù)計(jì)算卡爾系數(shù)計(jì)算Step 11 - 生產(chǎn)工藝的確定（片劑）生產(chǎn)工藝的確定（片劑）模具的選擇：模具的選擇： 在生產(chǎn)中應(yīng)避免使用已損壞的模具在生產(chǎn)中應(yīng)避免使用已損壞的模具 片劑的形狀及刻痕會(huì)

19、影響藥物的溶出。片劑的形狀及刻痕會(huì)影響藥物的溶出。使片劑的形狀從研發(fā)到銷售保持一致性使片劑的形狀從研發(fā)到銷售保持一致性對(duì)藥物的溶出是很重要的。對(duì)藥物的溶出是很重要的。 刻痕：如果說(shuō)可以分半服用，兩個(gè)半片刻痕：如果說(shuō)可以分半服用，兩個(gè)半片的重量必須一致。的重量必須一致。 Step 11 - 生產(chǎn)工藝的確定（片劑）生產(chǎn)工藝的確定（片劑）壓片壓片片劑的物理性質(zhì)：片劑的物理性質(zhì)：n平均重量平均重量n硬度硬度n厚度（素片和包衣片）厚度（素片和包衣片）n脆碎度脆碎度n崩解崩解n溶出度溶出度第三部分：處方研究第三部分：處方研究Step 11 - 生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）凍干粉針的評(píng)估

20、：凍干粉針的評(píng)估：n溶解、過(guò)濾和凍干（接觸相容性考察、濾器的選擇、濾溶解、過(guò)濾和凍干（接觸相容性考察、濾器的選擇、濾膜氣泡點(diǎn)和相容性測(cè)定等）膜氣泡點(diǎn)和相容性測(cè)定等）n確定藥物與輔料的比例（如乳糖、甘露醇）確定藥物與輔料的比例（如乳糖、甘露醇）n確定凍干粉針的含水量確定凍干粉針的含水量n確定是否充氮確定是否充氮n確定凍干的溫度和時(shí)間（工藝參數(shù)）確定凍干的溫度和時(shí)間（工藝參數(shù)）n終端濾器應(yīng)盡可能靠近灌裝設(shè)備終端濾器應(yīng)盡可能靠近灌裝設(shè)備第三部分：處方研究第三部分：處方研究Step 11 - 生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）注射粉針的物理性質(zhì)：注射粉針的物理性質(zhì)：n溶解性溶解性/多晶型

21、多晶型n溶液復(fù)溶后的澄明度溶液復(fù)溶后的澄明度n粒度分布粒度分布n在注射用水、生理鹽水或葡萄糖溶液中在注射用水、生理鹽水或葡萄糖溶液中的穩(wěn)定性（復(fù)溶和稀釋后的穩(wěn)定性）的穩(wěn)定性（復(fù)溶和稀釋后的穩(wěn)定性）第三部分：處方研究第三部分：處方研究Step 11 - 生產(chǎn)工藝的確定生產(chǎn)工藝的確定最后處方的確定：最后處方的確定：用用1-3月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)最后的主處方月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)最后的主處方和包材進(jìn)行評(píng)估。和包材進(jìn)行評(píng)估。 注射劑：處方及工藝等與注射劑：處方及工藝等與RLD應(yīng)盡可能一致應(yīng)盡可能一致第三部分：處方研究第三部分：處方研究Step 12 - 分析評(píng)估（片劑和膠囊）分析評(píng)估（片劑和膠囊）1、溶

22、出度或釋放度溶出度或釋放度 用藥典收載的介質(zhì)和其它的介質(zhì)（至少三種用藥典收載的介質(zhì)和其它的介質(zhì)（至少三種介質(zhì)，常用介質(zhì)，常用pH1.2，pH4.5，pH6.8和水作和水作為介質(zhì)）以及不同的轉(zhuǎn)速對(duì)片劑或膠囊進(jìn)行為介質(zhì)）以及不同的轉(zhuǎn)速對(duì)片劑或膠囊進(jìn)行多點(diǎn)的溶出釋放測(cè)定，并與參比制劑進(jìn)行比多點(diǎn)的溶出釋放測(cè)定，并與參比制劑進(jìn)行比較較 。第三部分：處方研究第三部分：處方研究Step 12 - 分析評(píng)估（片劑和膠囊）胃排空和溶分析評(píng)估（片劑和膠囊）胃排空和溶出度出度n在空腹時(shí)，胃排空一般為在空腹時(shí)，胃排空一般為15-20分鐘分鐘n若若15分鐘內(nèi)溶出分鐘內(nèi)溶出85%（0.1N HCl），），認(rèn)為其吸收行為與

23、溶液劑相似，不會(huì)有生認(rèn)為其吸收行為與溶液劑相似，不會(huì)有生物利用度問(wèn)題物利用度問(wèn)題n若溶出慢于胃排空，一般需要多個(gè)點(diǎn)與多若溶出慢于胃排空，一般需要多個(gè)點(diǎn)與多種介質(zhì)考察溶出行為種介質(zhì)考察溶出行為n對(duì)于對(duì)于BCS II和和IV，一般用多點(diǎn)，對(duì)于，一般用多點(diǎn)，對(duì)于 I和和III，如果在，如果在15分鐘內(nèi)分鐘內(nèi)85%，用一個(gè)點(diǎn)，用一個(gè)點(diǎn)，如果在如果在15分鐘內(nèi)分鐘內(nèi)85%，則用多點(diǎn)，則用多點(diǎn)第三部分：處方研究第三部分：處方研究Step 12 - 分析評(píng)估（片劑和膠囊）溶出度或釋放度分析評(píng)估（片劑和膠囊）溶出度或釋放度相似性評(píng)估相似性評(píng)估f2值計(jì)算：值計(jì)算：n除除0點(diǎn)外取樣不少于點(diǎn)外取樣不少于3個(gè)點(diǎn)個(gè)點(diǎn)n

24、自制品與自制品與RLD的取樣點(diǎn)相同的取樣點(diǎn)相同n取自制品與取自制品與RLD各各12片進(jìn)行測(cè)定（申報(bào)批的要求片進(jìn)行測(cè)定（申報(bào)批的要求 ）n應(yīng)該取溶出均值不超過(guò)應(yīng)該取溶出均值不超過(guò)85%的點(diǎn)的點(diǎn)n第一個(gè)取樣點(diǎn)第一個(gè)取樣點(diǎn)RSD應(yīng)小于應(yīng)小于20%，其它取樣點(diǎn)，其它取樣點(diǎn)RSD均應(yīng)小于均應(yīng)小于10%n如如f2值在值在50-100之間，認(rèn)為兩者相似，但如果之間，認(rèn)為兩者相似，但如果15分鐘內(nèi)溶出達(dá)分鐘內(nèi)溶出達(dá)85%以上，可以認(rèn)為自制品與以上，可以認(rèn)為自制品與RLD的溶出是相似的，無(wú)需計(jì)算的溶出是相似的，無(wú)需計(jì)算f2值。值。第三部分：處方研究第三部分：處方研究Step 12 - 分析評(píng)估（片劑和膠囊）溶出

25、度或釋放度分析評(píng)估（片劑和膠囊）溶出度或釋放度相似性評(píng)估相似性評(píng)估f2值計(jì)算：值計(jì)算：n對(duì)于速釋制劑，測(cè)定對(duì)于速釋制劑，測(cè)定15分鐘時(shí)的溶出來(lái)判斷在胃排空分鐘時(shí)的溶出來(lái)判斷在胃排空前溶出是否完全是非常有必要的。如果在前溶出是否完全是非常有必要的。如果在15分鐘時(shí)未分鐘時(shí)未達(dá)達(dá)85%，但在，但在30分鐘內(nèi)可以達(dá)到分鐘內(nèi)可以達(dá)到85%，則，則15分鐘前分鐘前取一個(gè)點(diǎn)，取一個(gè)點(diǎn)，15分鐘取一個(gè)點(diǎn)，溶出接近分鐘取一個(gè)點(diǎn)，溶出接近85%時(shí)取一時(shí)取一個(gè)樣。對(duì)這些制劑，取樣間隔可以定為個(gè)樣。對(duì)這些制劑，取樣間隔可以定為5分鐘分鐘n一般講，在一般講，在0-60分鐘內(nèi)，取樣分鐘內(nèi)，取樣5-8個(gè)點(diǎn)是比較合適的。個(gè)

26、點(diǎn)是比較合適的。 第三部分：處方研究第三部分：處方研究Step 12 - 分析評(píng)估（片劑和膠囊）分析評(píng)估（片劑和膠囊）2、含量均勻度、含量均勻度 針對(duì)小規(guī)格或主藥含量較低的藥物，參針對(duì)小規(guī)格或主藥含量較低的藥物，參照藥典制劑通則判斷結(jié)果。照藥典制劑通則判斷結(jié)果。第三部分：處方研究第三部分：處方研究Step 12 - 分析評(píng)估分析評(píng)估3、分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證 含量，溶出度，含量均勻度測(cè)定方法均應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證（包括驗(yàn)證方案和報(bào)告）。含量，溶出度，含量均勻度測(cè)定方法均應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證（包括驗(yàn)證方案和報(bào)告）。 任何時(shí)候，能有完整的驗(yàn)證報(bào)告最好，但可區(qū)別對(duì)待，具體講：任何時(shí)候，能有完整的驗(yàn)證報(bào)告最好，但可區(qū)別

27、對(duì)待，具體講：n對(duì)于擬申報(bào)國(guó)家藥典中未收載的品種，各主要檢驗(yàn)方法均需做完整的驗(yàn)證工作（包括對(duì)于擬申報(bào)國(guó)家藥典中未收載的品種，各主要檢驗(yàn)方法均需做完整的驗(yàn)證工作（包括含量、有關(guān)物質(zhì)或雜質(zhì)、溶出度或釋放度、微生物學(xué)檢查、水分等）；含量、有關(guān)物質(zhì)或雜質(zhì)、溶出度或釋放度、微生物學(xué)檢查、水分等）；n如果已上擬申報(bào)國(guó)家的藥典，各主要檢驗(yàn)方法最好也要做完整的或比較完整的驗(yàn)證工如果已上擬申報(bào)國(guó)家的藥典，各主要檢驗(yàn)方法最好也要做完整的或比較完整的驗(yàn)證工作，因?yàn)榧词故窍嗤钠贩N，我們的處方和所用輔料的種類和來(lái)源與作，因?yàn)榧词故窍嗤钠贩N，我們的處方和所用輔料的種類和來(lái)源與RLD并非完全并非完全相同，而且是在不同的

28、實(shí)驗(yàn)室完成，相同，而且是在不同的實(shí)驗(yàn)室完成，F(xiàn)DA希望能看到完整的或部分的驗(yàn)證工作（某希望能看到完整的或部分的驗(yàn)證工作（某些檢驗(yàn)方法或一種檢驗(yàn)方法的某些驗(yàn)證試驗(yàn)）些檢驗(yàn)方法或一種檢驗(yàn)方法的某些驗(yàn)證試驗(yàn)）n如果分析方法相對(duì)確定，則驗(yàn)證工作可以在中試后完成（嚴(yán)格講，方法學(xué)驗(yàn)如果分析方法相對(duì)確定，則驗(yàn)證工作可以在中試后完成（嚴(yán)格講，方法學(xué)驗(yàn)證需要中試規(guī)模以上的樣品來(lái)進(jìn)行）。證需要中試規(guī)模以上的樣品來(lái)進(jìn)行）。第三部分：處方研究第三部分：處方研究Step 12 -分析評(píng)估（注射劑）分析評(píng)估（注射劑）1、與參比制劑進(jìn)行理化方面的對(duì)照、與參比制劑進(jìn)行理化方面的對(duì)照2、如、如pH、SG、粘度、無(wú)菌性等。、粘度

29、、無(wú)菌性等。第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)nStep 14工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化nStep 15放大放大nStep 16工藝確認(rèn)（工藝確認(rèn)（PQ）nStep 17注冊(cè)批生產(chǎn)注冊(cè)批生產(chǎn)nStep 18生物等效性評(píng)估生物等效性評(píng)估nStep 19穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究nStep 20ANDA提交前的審計(jì)提交前的審計(jì)nStep 21提交注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峤蛔?cè)申請(qǐng)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 14 -工藝優(yōu)化（工藝優(yōu)化（Optimization） n工藝優(yōu)化是從實(shí)驗(yàn)室小試到中試車間中試工藝優(yōu)化是從實(shí)驗(yàn)室小試到中試車間中試的一個(gè)重要環(huán)節(jié)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)n工藝優(yōu)化在中試車間進(jìn)

30、行工藝優(yōu)化在中試車間進(jìn)行n嚴(yán)格講工藝優(yōu)化主要是指對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行嚴(yán)格講工藝優(yōu)化主要是指對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行微調(diào)，但可以對(duì)以前的小試處方和工藝進(jìn)微調(diào)，但可以對(duì)以前的小試處方和工藝進(jìn)行一定程度的調(diào)整。由于使用的設(shè)備原理行一定程度的調(diào)整。由于使用的設(shè)備原理相同，因此發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題具有代表性相同，因此發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題具有代表性n工藝優(yōu)化參數(shù)用于指導(dǎo)中試批生產(chǎn)。工藝優(yōu)化參數(shù)用于指導(dǎo)中試批生產(chǎn)。第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 14 - 工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化1、制粒優(yōu)化：、制粒優(yōu)化：n制粒參數(shù)的作用制粒參數(shù)的作用n制粒時(shí)間制粒時(shí)間n切碎機(jī)或混合機(jī)切刀的速度切碎機(jī)或混合機(jī)切刀的速度n溶劑添加總量及加入速度

31、溶劑添加總量及加入速度n顆粒內(nèi)崩解劑與粘合劑的比例顆粒內(nèi)崩解劑與粘合劑的比例n整粒過(guò)篩的篩號(hào)整粒過(guò)篩的篩號(hào)n上下調(diào)整篩號(hào)的大小以調(diào)節(jié)片子的硬度上下調(diào)整篩號(hào)的大小以調(diào)節(jié)片子的硬度n評(píng)估顆粒的密度和流動(dòng)性（膠囊）評(píng)估顆粒的密度和流動(dòng)性（膠囊）第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 14 - 工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化2、干燥：、干燥： 確定干燥溫度與顆粒確定干燥溫度與顆粒LOD 及其限度范圍及其限度范圍的關(guān)系，以及與顆粒性質(zhì)（流動(dòng)性，密度的關(guān)系，以及與顆粒性質(zhì)（流動(dòng)性，密度) 以及片劑性質(zhì)的關(guān)系（如表面起層，粘沖以及片劑性質(zhì)的關(guān)系（如表面起層，粘沖和硬度）。和硬度）。第四部分：工藝優(yōu)化和注

32、冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 14 - 工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化3、混合：、混合：n確定混合速度和混合時(shí)間確定混合速度和混合時(shí)間n潤(rùn)滑劑最后加潤(rùn)滑劑最后加n將潤(rùn)滑劑分成兩部分（在混料前及混料后分將潤(rùn)滑劑分成兩部分（在混料前及混料后分別加入）別加入）n加潤(rùn)滑劑后的總混料時(shí)間加潤(rùn)滑劑后的總混料時(shí)間2-5分鐘即可分鐘即可n需注意混料對(duì)含量均勻性，顆粒潤(rùn)滑性和溶需注意混料對(duì)含量均勻性，顆粒潤(rùn)滑性和溶出的影響出的影響第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 14 - 工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化n物料微粉化后會(huì)增加混合均勻的難度，需要加物料微粉化后會(huì)增加混合均勻的難度，需要加Co-mill或手工預(yù)混，

33、然后再在混合設(shè)備上混合或手工預(yù)混，然后再在混合設(shè)備上混合n錐形混合器的混合效率高于錐形混合器的混合效率高于V型混合器，型混合器，V型混合器的取型混合器的取樣也比較困難樣也比較困難n有效混合容積應(yīng)為混合器容積的有效混合容積應(yīng)為混合器容積的1/3-1/2（根據(jù)堆密度計(jì)（根據(jù)堆密度計(jì)算）算）n取樣點(diǎn)一般為取樣點(diǎn)一般為7個(gè)或以上個(gè)或以上 n混合與批號(hào)、批量密切關(guān)聯(lián)：幾個(gè)混合與批號(hào)、批量密切關(guān)聯(lián)：幾個(gè)Lot，總混后定為同一，總混后定為同一批次，以減少批次，以減少Q(mào)C的工作量的工作量 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 14 - 工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化4、壓片：、壓片：n確定片劑硬度對(duì)片劑

34、性質(zhì)的影響（如溶出度，脆碎度等）確定片劑硬度對(duì)片劑性質(zhì)的影響（如溶出度，脆碎度等）n確定壓片速度對(duì)片劑性質(zhì)的影響確定壓片速度對(duì)片劑性質(zhì)的影響n確定硬度的限度范圍確定硬度的限度范圍n對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估n穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)估穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)估n準(zhǔn)備工藝過(guò)程優(yōu)化的報(bào)告，這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)的一個(gè)重要組成部準(zhǔn)備工藝過(guò)程優(yōu)化的報(bào)告，這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)的一個(gè)重要組成部分。分。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 14 - 工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化膠囊膠囊n對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估行評(píng)估n膠囊性

35、質(zhì)（充填量和含量均勻性）膠囊性質(zhì)（充填量和含量均勻性）n確定充填量的限度范圍確定充填量的限度范圍n穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)估穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)估n準(zhǔn)備工藝過(guò)程優(yōu)化的報(bào)告。準(zhǔn)備工藝過(guò)程優(yōu)化的報(bào)告。第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 14 - 工藝優(yōu)化（注射劑）工藝優(yōu)化（注射劑）npH調(diào)節(jié)劑的作用調(diào)節(jié)劑的作用n助溶劑（吐溫助溶劑（吐溫80，PEG）的作用）的作用n粘度調(diào)節(jié)劑的作用粘度調(diào)節(jié)劑的作用n優(yōu)化的凍干過(guò)程優(yōu)化的凍干過(guò)程npH 和粘度的合理范圍和粘度的合理范圍n對(duì)無(wú)菌和內(nèi)毒素的評(píng)估對(duì)無(wú)菌和內(nèi)毒素的評(píng)估第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 14 - 工藝優(yōu)化（后期進(jìn)入中試

36、階段）工藝優(yōu)化（后期進(jìn)入中試階段）n中試就是用已優(yōu)化好的生產(chǎn)工藝，在中試車間按照中試就是用已優(yōu)化好的生產(chǎn)工藝，在中試車間按照GMP的要求生產(chǎn)質(zhì)量參數(shù)穩(wěn)定的產(chǎn)品，所用設(shè)備的的要求生產(chǎn)質(zhì)量參數(shù)穩(wěn)定的產(chǎn)品，所用設(shè)備的工作原理應(yīng)與大生產(chǎn)用的設(shè)備一致工作原理應(yīng)與大生產(chǎn)用的設(shè)備一致n實(shí)際情況是，以實(shí)際情況是，以1-2批調(diào)整工藝參數(shù)（如流化床參批調(diào)整工藝參數(shù)（如流化床參數(shù)），然后用最終選定的參數(shù)進(jìn)行正式中試數(shù)），然后用最終選定的參數(shù)進(jìn)行正式中試n與參比產(chǎn)品進(jìn)行溶出速率比較，并計(jì)算與參比產(chǎn)品進(jìn)行溶出速率比較，并計(jì)算f2值值第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 14 - 工藝優(yōu)化（后期進(jìn)入中

37、試階段）工藝優(yōu)化（后期進(jìn)入中試階段）n若若f2大于大于50，則進(jìn)行初步的生物等效性試驗(yàn)（預(yù)，則進(jìn)行初步的生物等效性試驗(yàn)（預(yù)BE，一般用一般用6名受試者）。初步的生物等效性試驗(yàn)可用于名受試者）。初步的生物等效性試驗(yàn)可用于驗(yàn)證分析方法，評(píng)估差異范圍，優(yōu)化取樣時(shí)間，最驗(yàn)證分析方法，評(píng)估差異范圍，優(yōu)化取樣時(shí)間，最重要的是證明所研的產(chǎn)品與參比制劑是否生物等效。重要的是證明所研的產(chǎn)品與參比制劑是否生物等效。若不等效，應(yīng)立即改善處方，這對(duì)難溶性藥物制劑若不等效，應(yīng)立即改善處方，這對(duì)難溶性藥物制劑和緩控釋制劑尤其重要和緩控釋制劑尤其重要第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 15 - 放大放

38、大n生產(chǎn)工藝是與生產(chǎn)的量相關(guān)聯(lián)的。生產(chǎn)工藝在實(shí)驗(yàn)室小試、中試車間生產(chǎn)工藝是與生產(chǎn)的量相關(guān)聯(lián)的。生產(chǎn)工藝在實(shí)驗(yàn)室小試、中試車間的中試以及生產(chǎn)車間的大生產(chǎn)都是有差異的的中試以及生產(chǎn)車間的大生產(chǎn)都是有差異的n放大是從中試車間中試到大生產(chǎn)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)放大是從中試車間中試到大生產(chǎn)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)n放大在符合的生產(chǎn)車間嚴(yán)格按照的要求進(jìn)行放大在符合的生產(chǎn)車間嚴(yán)格按照的要求進(jìn)行n放大的目的是發(fā)現(xiàn)在大生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問(wèn)題放大的目的是發(fā)現(xiàn)在大生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問(wèn)題n放大參數(shù)用于指導(dǎo)工藝確認(rèn)批和申報(bào)批的生產(chǎn)。放大參數(shù)用于指導(dǎo)工藝確認(rèn)批和申報(bào)批的生產(chǎn)。n準(zhǔn)備放大的報(bào)告，這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。準(zhǔn)備放大的報(bào)告，

39、這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 15 - 放大放大干混過(guò)程的放大（大生產(chǎn)體積：實(shí)驗(yàn)室體積干混過(guò)程的放大（大生產(chǎn)體積：實(shí)驗(yàn)室體積 50)n保證放大過(guò)程中混料機(jī)的工作原理和幾何結(jié)構(gòu)無(wú)變化保證放大過(guò)程中混料機(jī)的工作原理和幾何結(jié)構(gòu)無(wú)變化n放大時(shí)要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準(zhǔn)確放大時(shí)要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準(zhǔn)確n混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)是重要參數(shù)，而轉(zhuǎn)速不重要混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)是重要參數(shù)，而轉(zhuǎn)速不重要n翻轉(zhuǎn)式混料機(jī)可用以下公式估算放大參數(shù)：翻轉(zhuǎn)式混料機(jī)可用以下公式估算放大參數(shù)： Froude Number (Fr = A2R/g， A 為轉(zhuǎn)速，

40、為轉(zhuǎn)速，R為料斗為料斗直徑，直徑，g為重力加速度）。為重力加速度）。第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 15 - 放大放大流化床制粒的放大流化床制粒的放大 ：n保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似n空氣通過(guò)系統(tǒng)的流化速率空氣通過(guò)系統(tǒng)的流化速率n制粒的噴液速度與流化空氣干躁能力的比例制粒的噴液速度與流化空氣干躁能力的比例n粘合劑噴液的霧滴大小粘合劑噴液的霧滴大小n相關(guān)計(jì)算：氣流，噴液速度和溫度。相關(guān)計(jì)算：氣流，噴液速度和溫度。第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 15 - 放大放大壓片：壓片：n顆?？蓧盒灶w粒可壓性n顆粒流動(dòng)性顆粒流動(dòng)

41、性n物料分層情況考察物料分層情況考察n溶出速率的可比性溶出速率的可比性第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 15 - 放大放大注射劑：注射劑： 攪拌速度是注射劑放大中的最關(guān)鍵參數(shù)。放大時(shí)的攪拌速度可通過(guò)攪拌速度是注射劑放大中的最關(guān)鍵參數(shù)。放大時(shí)的攪拌速度可通過(guò)指數(shù)定律來(lái)計(jì)算，但最終還是由不同取樣點(diǎn)的含量均勻性情況確定：指數(shù)定律來(lái)計(jì)算，但最終還是由不同取樣點(diǎn)的含量均勻性情況確定：N2 = N1(1/R)nN: 攪拌速度攪拌速度R: 幾何結(jié)構(gòu)放大系數(shù)幾何結(jié)構(gòu)放大系數(shù)n =指數(shù)定律指數(shù)指數(shù)定律指數(shù)(由表中查出）由表中查出）R = D1T1=D2T2D = 攪拌機(jī)葉輪直徑攪拌機(jī)葉輪

42、直徑T = 液罐的直徑液罐的直徑第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 15 - 放大放大注射劑注射劑從小容量到大容量設(shè)備放大時(shí)常用的指數(shù)定律指數(shù)從小容量到大容量設(shè)備放大時(shí)常用的指數(shù)定律指數(shù)n 描述描述 0 相同的攪拌時(shí)間相同的攪拌時(shí)間 相同的表面運(yùn)動(dòng)相同的表面運(yùn)動(dòng)2/3 相同的質(zhì)量傳遞相同的質(zhì)量傳遞 相同的固體混懸相同的固體混懸1 相同的液體運(yùn)動(dòng)（相同的平均流動(dòng)速度）相同的液體運(yùn)動(dòng)（相同的平均流動(dòng)速度）第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 16 - 工藝確認(rèn)（工藝確認(rèn)（PQ）1、生產(chǎn)和批量：、生產(chǎn)和批量：n工藝確認(rèn)批應(yīng)在工藝確認(rèn)批應(yīng)在GMP生產(chǎn)車間并用大

43、生產(chǎn)生產(chǎn)車間并用大生產(chǎn)所用的設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。所用原料由所用的設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。所用原料由QA批準(zhǔn)批準(zhǔn)的供應(yīng)商生產(chǎn)的供應(yīng)商生產(chǎn)n注冊(cè)批的批量及今后銷售的批量（商業(yè)批注冊(cè)批的批量及今后銷售的批量（商業(yè)批或稱生產(chǎn)批）應(yīng)確定（凈批量不少于十萬(wàn)或稱生產(chǎn)批）應(yīng)確定（凈批量不少于十萬(wàn)個(gè)制劑單位，或市場(chǎng)銷售批量的個(gè)制劑單位，或市場(chǎng)銷售批量的10）n在生產(chǎn)時(shí)要進(jìn)行混料分析，并對(duì)混料的均在生產(chǎn)時(shí)要進(jìn)行混料分析，并對(duì)混料的均勻性建立上下控制限（勻性建立上下控制限（ UCL和和 LCL）。）。第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 16 - 工藝確認(rèn)（工藝確認(rèn)（PQ）2、生產(chǎn)批記錄，生產(chǎn)批記錄， 方案及控

44、制方案及控制n準(zhǔn)備主配方及工藝描述準(zhǔn)備主配方及工藝描述n與生產(chǎn)員工、與生產(chǎn)員工、QA討論配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)討論配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)n生產(chǎn)員工和生產(chǎn)員工和QA應(yīng)對(duì)配方、生產(chǎn)工藝及控制參量進(jìn)行評(píng)估，并由應(yīng)對(duì)配方、生產(chǎn)工藝及控制參量進(jìn)行評(píng)估，并由R&D， QA，RA及生產(chǎn)部門簽字及生產(chǎn)部門簽字nR&D 人員準(zhǔn)備工藝確認(rèn)方案人員準(zhǔn)備工藝確認(rèn)方案n確定關(guān)鍵的生產(chǎn)步驟以及取樣和檢測(cè)參數(shù)確定關(guān)鍵的生產(chǎn)步驟以及取樣和檢測(cè)參數(shù)n生產(chǎn)中由在線生產(chǎn)中由在線QA 獨(dú)立地進(jìn)行取樣獨(dú)立地進(jìn)行取樣n分析方法應(yīng)完成驗(yàn)證分析方法應(yīng)完成驗(yàn)證n清潔驗(yàn)證應(yīng)完成清潔驗(yàn)證應(yīng)完成n生產(chǎn)結(jié)束后，

45、準(zhǔn)備生產(chǎn)結(jié)束后，準(zhǔn)備PQ的報(bào)告，本報(bào)告為產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告的一部分。的報(bào)告，本報(bào)告為產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告的一部分。第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 17 - 注冊(cè)批（注冊(cè)批（Pivotal 或或ANDA批）批）生產(chǎn)設(shè)備：生產(chǎn)設(shè)備：所用的生產(chǎn)設(shè)備必需與銷售的產(chǎn)品所用的設(shè)備完全所用的生產(chǎn)設(shè)備必需與銷售的產(chǎn)品所用的設(shè)備完全相同相同 （或原理和操作相同）。（或原理和操作相同）。批量：批量：n凈批量不少于十萬(wàn)個(gè)制劑單位，或銷售批量的凈批量不少于十萬(wàn)個(gè)制劑單位，或銷售批量的10，加上，加上25的生產(chǎn)過(guò)程中的產(chǎn)品損耗的生產(chǎn)過(guò)程中的產(chǎn)品損耗 n注冊(cè)批的批量可能的范圍為市場(chǎng)銷售批量的注冊(cè)批的批量可能的

46、范圍為市場(chǎng)銷售批量的10-100，與劑，與劑型、品種、生產(chǎn)批量大小有關(guān)：型、品種、生產(chǎn)批量大小有關(guān)： 溶液劑溶液劑10% - 100%固體制劑固體制劑第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 17 - 注冊(cè)批（注冊(cè)批（Pivotal 或或ANDA批）批）注冊(cè)批的包裝：注冊(cè)批的包裝：注冊(cè)批的包裝應(yīng)與今后銷售的包裝一致。注冊(cè)批的包裝應(yīng)與今后銷售的包裝一致。批生產(chǎn)記錄和相關(guān)文件：批生產(chǎn)記錄和相關(guān)文件：n主配方及工藝描述主配方及工藝描述n生產(chǎn)員工和生產(chǎn)員工和QA應(yīng)對(duì)最終的配方，生產(chǎn)工應(yīng)對(duì)最終的配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，并由藝，控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，并由R&

47、;D，QA，RA及生產(chǎn)部門簽字。及生產(chǎn)部門簽字。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 17 - 注冊(cè)批（注冊(cè)批（Pivotal 或或ANDA批）批）生產(chǎn)操作：生產(chǎn)操作： 對(duì)注冊(cè)批的產(chǎn)品由車間的員工進(jìn)行操作，在線對(duì)注冊(cè)批的產(chǎn)品由車間的員工進(jìn)行操作，在線QA進(jìn)進(jìn)行控制，研發(fā)小組加以輔助。行控制，研發(fā)小組加以輔助。QA 審計(jì)：審計(jì)： QA 應(yīng)對(duì)注冊(cè)批生產(chǎn)的全過(guò)程及文件進(jìn)行審計(jì)。應(yīng)對(duì)注冊(cè)批生產(chǎn)的全過(guò)程及文件進(jìn)行審計(jì)。報(bào)告：報(bào)告： 在生產(chǎn)完成后，準(zhǔn)備好報(bào)告和批記錄。在生產(chǎn)完成后，準(zhǔn)備好報(bào)告和批記錄。第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 17 - 注冊(cè)批（注冊(cè)批（

48、Pivotal 或或ANDA批）批）注冊(cè)批產(chǎn)品用于：注冊(cè)批產(chǎn)品用于：n正式的生物等效性實(shí)驗(yàn)（除需要足夠的樣品作為研究用以外，正式的生物等效性實(shí)驗(yàn)（除需要足夠的樣品作為研究用以外，還需要保留足夠的樣品至產(chǎn)品有效期后一年或還需要保留足夠的樣品至產(chǎn)品有效期后一年或BE研究結(jié)束后研究結(jié)束后兩年，兩者取其長(zhǎng)，以便有可能重復(fù)兩年，兩者取其長(zhǎng)，以便有可能重復(fù)BE研究）研究）n正式的穩(wěn)定性研究（根據(jù)正式的穩(wěn)定性研究（根據(jù)ICH 指南）指南）n藥政管理部門對(duì)產(chǎn)品批準(zhǔn)前的檢查（藥政管理部門對(duì)產(chǎn)品批準(zhǔn)前的檢查（PAI）n向藥政管理部門送檢樣品向藥政管理部門送檢樣品n留樣留樣第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化

49、和注冊(cè)Step 19 - 穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究n要有詳細(xì)的穩(wěn)定性研究草案要有詳細(xì)的穩(wěn)定性研究草案n批次：批次： 歐洲：兩批批量各為歐洲：兩批批量各為10萬(wàn)個(gè)制劑單位以上，和一批批量稍小的萬(wàn)個(gè)制劑單位以上，和一批批量稍小的批次（如工藝確認(rèn)批）批次（如工藝確認(rèn)批） 美國(guó)：美國(guó)：NDA明確規(guī)定需要做三批，明確規(guī)定需要做三批，ANDA不是很明確，一般一個(gè)批不是很明確，一般一個(gè)批次也能接受，但最好有一些小試、中試樣品的初步穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持次也能接受，但最好有一些小試、中試樣品的初步穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持（2012年可能也要改為三批，已在討論中）。年可能也要改為三批，已在討論中）。n要有清晰的、內(nèi)容完整的標(biāo)簽（品名

50、、批號(hào)、規(guī)格、儲(chǔ)存條件、儲(chǔ)要有清晰的、內(nèi)容完整的標(biāo)簽（品名、批號(hào)、規(guī)格、儲(chǔ)存條件、儲(chǔ)存人和儲(chǔ)存日期、取樣人和取樣日期、樣品時(shí)間點(diǎn)等）存人和儲(chǔ)存日期、取樣人和取樣日期、樣品時(shí)間點(diǎn)等）第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 19 - 穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究n放樣量要足夠，一般為檢測(cè)需要量的放樣量要足夠，一般為檢測(cè)需要量的1.5倍以上倍以上n要同時(shí)放一些原料、輔料混合物和要同時(shí)放一些原料、輔料混合物和RLD，以便出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，以便出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)詳細(xì)調(diào)查詳細(xì)調(diào)查n要考慮使用中穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性要考慮使用中穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性n液體制劑要考慮正置、側(cè)置和倒置，除非說(shuō)明書中注明必液體制劑要考慮正置

51、、側(cè)置和倒置，除非說(shuō)明書中注明必須正置須正置n有時(shí)還要考察樣品在有時(shí)還要考察樣品在Drum中的穩(wěn)定性（如果是運(yùn)到美中的穩(wěn)定性（如果是運(yùn)到美國(guó)、歐盟包裝的話）國(guó)、歐盟包裝的話）第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 19 - 穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究n包裝：包裝： 與銷售時(shí)擬采用的包裝一致，可以參照與銷售時(shí)擬采用的包裝一致，可以參照RLDRLD的包裝（但很難得到其詳?shù)陌b（但很難得到其詳 細(xì)的資細(xì)的資料）和初步穩(wěn)定性研究結(jié)果確定。料）和初步穩(wěn)定性研究結(jié)果確定。 初步穩(wěn)定性研究：以中試批樣品進(jìn)行，同時(shí)對(duì)多種包材進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以選一種初步穩(wěn)定性研究：以中試批樣品進(jìn)行，同時(shí)對(duì)多種包材進(jìn)行實(shí)驗(yàn)

52、，以選一種穩(wěn)定性效果好而又價(jià)格低的包材，在穩(wěn)定性效果好而又價(jià)格低的包材，在4040C/75%RHC/75%RH下進(jìn)行選擇。下進(jìn)行選擇。n儲(chǔ)存條件和檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)：儲(chǔ)存條件和檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)： 首先要了解首先要了解RLDRLD的儲(chǔ)存條件，一般采用：的儲(chǔ)存條件，一般采用： 4040C/75%RH (0, 1, 2, 3C/75%RH (0, 1, 2, 3，6 6月共月共5 5個(gè)點(diǎn)個(gè)點(diǎn) 0,3,60,3,6月）月） 3030C/65%RH C/65%RH （0 0，3 3，6 6， 9 9，1212月）月） 2525C/60%RHC/60%RH（0 0，3 3，6 6，1212，1818，2424月）月）n

53、如果如果4040C/75%RHC/75%RH樣品合格，樣品合格，3030C/65%RHC/65%RH樣品可不檢測(cè)樣品可不檢測(cè)n如果如果4040C/75%RHC/75%RH樣品樣品6 6個(gè)月不合格，個(gè)月不合格，3030C/65%RHC/65%RH樣品樣品1212個(gè)月合格也可以接受個(gè)月合格也可以接受小試、中試、工藝確認(rèn)、申報(bào)批、生產(chǎn)批小試、中試、工藝確認(rèn)、申報(bào)批、生產(chǎn)批 工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化 小試（小試（Lab size）-中試（中試（Pilot batch） 經(jīng)放大經(jīng)放大 -工藝確認(rèn)批（工藝確認(rèn)批（PQ批，批，Pivotal批的批的70%） 申報(bào)批（申報(bào)批（Pivotal批或稱注冊(cè)批，批量為生產(chǎn)批的

54、批或稱注冊(cè)批，批量為生產(chǎn)批的10%-100%均可接受，一般為商業(yè)批量的均可接受，一般為商業(yè)批量的70%） 生產(chǎn)批（或稱商業(yè)批生產(chǎn)批（或稱商業(yè)批Commercial Batch，頭三批要做工藝驗(yàn)證），頭三批要做工藝驗(yàn)證）先做穩(wěn)定性還是先做先做穩(wěn)定性還是先做BE？n原則上，正式穩(wěn)定性研究和正式原則上，正式穩(wěn)定性研究和正式BE研究均須用注冊(cè)批來(lái)做，也就研究均須用注冊(cè)批來(lái)做，也就是說(shuō)可以同時(shí)進(jìn)行是說(shuō)可以同時(shí)進(jìn)行n實(shí)際上初步穩(wěn)定性總是要最先做實(shí)際上初步穩(wěn)定性總是要最先做n有些產(chǎn)品中試批可以做正式穩(wěn)定性，以及預(yù)有些產(chǎn)品中試批可以做正式穩(wěn)定性，以及預(yù)BE研究研究n正式正式BE研究一定要用注冊(cè)批來(lái)做研究一定要

55、用注冊(cè)批來(lái)做 （嚴(yán)格（嚴(yán)格GMP條件下生產(chǎn)）條件下生產(chǎn)）n由于由于BE研究花費(fèi)巨大，所以一定要在有充分把握時(shí)才考慮做研究花費(fèi)巨大，所以一定要在有充分把握時(shí)才考慮做n也就是說(shuō)只有在已有部分穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，處方、工藝均已確定也就是說(shuō)只有在已有部分穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，處方、工藝均已確定時(shí)才考慮做時(shí)才考慮做Full BE Study。第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 20ANDA提交前的審計(jì)提交前的審計(jì)n審計(jì)所有對(duì)產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告支持性的原始記錄審計(jì)所有對(duì)產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告支持性的原始記錄n審計(jì)與審計(jì)與ANDA 有關(guān)的生產(chǎn)車間和實(shí)驗(yàn)室的文件有關(guān)的生產(chǎn)車間和實(shí)驗(yàn)室的文件n評(píng)閱所有相關(guān)的評(píng)閱所有

56、相關(guān)的SOP 系統(tǒng)系統(tǒng)n審計(jì)與產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測(cè)相關(guān)的質(zhì)量系統(tǒng)審計(jì)與產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測(cè)相關(guān)的質(zhì)量系統(tǒng) （GLP/GMP）n評(píng)閱產(chǎn)品工藝驗(yàn)證方案及報(bào)告評(píng)閱產(chǎn)品工藝驗(yàn)證方案及報(bào)告n評(píng)閱生物等效性文件（包括生物等效性方案及報(bào)告，評(píng)閱生物等效性文件（包括生物等效性方案及報(bào)告，分析驗(yàn)證方案及報(bào)告和受試者的體檢報(bào)告，倫理委員分析驗(yàn)證方案及報(bào)告和受試者的體檢報(bào)告，倫理委員會(huì)的批件，會(huì)的批件，QA 審計(jì)報(bào)告及部分審計(jì)報(bào)告及部分HPLC 圖譜）圖譜）第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 20ANDA提交前的審計(jì)提交前的審計(jì)n審計(jì)穩(wěn)定性的方案和報(bào)告（審計(jì)穩(wěn)定性的方案和報(bào)告（3個(gè)月的加速實(shí)驗(yàn)）個(gè)月的加速

57、實(shí)驗(yàn)）n審計(jì)原料審計(jì)原料DMF 的公開部分的公開部分n審計(jì)原輔料、包材、中間體和成品藥的控制審計(jì)原輔料、包材、中間體和成品藥的控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法n審計(jì)分析方法的驗(yàn)證方案和報(bào)告及清潔驗(yàn)證審計(jì)分析方法的驗(yàn)證方案和報(bào)告及清潔驗(yàn)證方案和報(bào)告方案和報(bào)告第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 21提交注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峤蛔?cè)申請(qǐng)n根據(jù)不同國(guó)家和地區(qū)的藥物注冊(cè)要求，將完根據(jù)不同國(guó)家和地區(qū)的藥物注冊(cè)要求，將完 整的蓋有整的蓋有“復(fù)印復(fù)印”章的注冊(cè)文件寄給當(dāng)?shù)氐乃幷芾碚碌淖?cè)文件寄給當(dāng)?shù)氐乃幷芾聿块T，申請(qǐng)注冊(cè)部門，申請(qǐng)注冊(cè)n美國(guó)：美國(guó)：FDA 要求一個(gè)公司只由一個(gè)注冊(cè)代要求一個(gè)公司只

58、由一個(gè)注冊(cè)代 理，但可有多個(gè)商務(wù)代理理，但可有多個(gè)商務(wù)代理n歐盟：可有多個(gè)注冊(cè)和商務(wù)代理歐盟：可有多個(gè)注冊(cè)和商務(wù)代理n電子檔案提交電子檔案提交文件遞交后還有什么工作要做？文件遞交后還有什么工作要做？n大生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證大生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證n資料補(bǔ)充資料補(bǔ)充n為為FDA檢查做準(zhǔn)備檢查做準(zhǔn)備第五部分：工藝驗(yàn)證第五部分：工藝驗(yàn)證n FDA 要求對(duì)銷售前的三批產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定要求對(duì)銷售前的三批產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定和可靠和可靠n工藝驗(yàn)證通常在工藝驗(yàn)證通常在FDA 批準(zhǔn)和產(chǎn)品投放市場(chǎng)之間進(jìn)行批準(zhǔn)和產(chǎn)品投放市場(chǎng)之間進(jìn)行n但有經(jīng)驗(yàn)的公司通常在但有經(jīng)驗(yàn)的公司通常在FDA 批準(zhǔn)產(chǎn)品前已將

59、工藝驗(yàn)證完成，批準(zhǔn)產(chǎn)品前已將工藝驗(yàn)證完成， 以有以有充分的時(shí)間作好充分的時(shí)間作好PAI (Pre-Approval Inspection)的準(zhǔn)備的準(zhǔn)備n若產(chǎn)品獲得若產(chǎn)品獲得FDA 的批準(zhǔn)，工藝驗(yàn)證的產(chǎn)品是可以銷售的，的批準(zhǔn)，工藝驗(yàn)證的產(chǎn)品是可以銷售的， 但應(yīng)保證但應(yīng)保證產(chǎn)品在有效期之內(nèi)產(chǎn)品在有效期之內(nèi)n工藝驗(yàn)證批需要穩(wěn)定性留樣工藝驗(yàn)證批需要穩(wěn)定性留樣第五部分：工藝驗(yàn)證第五部分：工藝驗(yàn)證n對(duì)對(duì)3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要有詳批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要有詳細(xì)的驗(yàn)證方案，并由細(xì)的驗(yàn)證方案，并由QA 批準(zhǔn)批準(zhǔn)n3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要在嚴(yán)格批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要在嚴(yán)格GMP條件下根據(jù)驗(yàn)

60、證方案進(jìn)行生產(chǎn)條件下根據(jù)驗(yàn)證方案進(jìn)行生產(chǎn)n工藝驗(yàn)證報(bào)告要證明產(chǎn)品批次之間的相似工藝驗(yàn)證報(bào)告要證明產(chǎn)品批次之間的相似性，以及和注冊(cè)批之間的相似性。性，以及和注冊(cè)批之間的相似性。第五部分：工藝驗(yàn)證第五部分：工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證參數(shù)工藝驗(yàn)證參數(shù)整粒：整粒：n過(guò)篩分析過(guò)篩分析濕法制粒濕法制粒/干法制粒：干法制粒：n過(guò)篩分析過(guò)篩分析 (濕法制粒濕法制粒/干法制粒干法制粒)n壓輪間距壓輪間距 (干法制粒干法制粒)n壓輪轉(zhuǎn)速壓輪轉(zhuǎn)速 (干法制粒干法制粒)n制粒速度制粒速度 (干法制粒干法制粒)n攪拌速度（濕法制粒攪拌速度（濕法制粒)第五部分：工藝驗(yàn)證第五部分：工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證參數(shù)工藝驗(yàn)證參數(shù)總混：總混：n容器大小及上料系數(shù)（容器大小及上料系