第十二章核苷酸代謝

1、第十二章第十二章 核苷酸代謝核苷酸代謝Metabolism of nucleic acidv核苷酸核苷酸(nucleotide)(nucleotide)是構(gòu)成核酸是構(gòu)成核酸(nucleic acid)(nucleic acid)的基本單位，人體所需的基本單位，人體所需的核苷酸都是由機(jī)體自身合成的。的核苷酸都是由機(jī)體自身合成的。 v食物中的核酸或核苷酸類(lèi)物質(zhì)基本上食物中的核酸或核苷酸類(lèi)物質(zhì)基本上不不能能被人體所利用。被人體所利用。 v核苷酸類(lèi)物質(zhì)在人體具有多方面的生理功用：核苷酸類(lèi)物質(zhì)在人體具有多方面的生理功用：v 作為合成核酸的原料：作為合成核酸的原料：如用如用ATPATP，GTPGTP，CT

2、PCTP，UTPUTP合成合成RNARNA，用，用dATPdATP，dGTPdGTP，dCTPdCTP，dTTPdTTP合成合成DNADNA。v 作為能量的貯存和供應(yīng)形式作為能量的貯存和供應(yīng)形式：除：除ATPATP之外，之外，還有還有GTPGTP，UTPUTP，CTPCTP等。等。v 參與代謝或生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)參與代謝或生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)：如環(huán)核苷酸：如環(huán)核苷酸cAMPcAMP和和cGMPcGMP作為激素的第二信使。作為激素的第二信使。v 參與構(gòu)成酶的輔酶或輔基參與構(gòu)成酶的輔酶或輔基：如在：如在NADNAD+ +，NADPNADP+ +，F(xiàn)ADFAD，F(xiàn)MNFMN，CoACoA中均含有核苷酸的成分。

3、中均含有核苷酸的成分。v 作為代謝中間物的載體作為代謝中間物的載體：如用：如用UDPUDP攜帶糖基，攜帶糖基，用用CDPCDP攜帶膽堿，膽胺或甘油二酯，用腺苷攜帶蛋攜帶膽堿，膽胺或甘油二酯，用腺苷攜帶蛋氨酸等。氨酸等。 體內(nèi)核苷酸主要是體內(nèi)核苷酸主要是5-5-核苷酸，核核苷酸，核糖核苷酸濃度糖核苷酸濃度（mmolmmol）遠(yuǎn)大于脫氧核糖）遠(yuǎn)大于脫氧核糖核苷酸（核苷酸（molmol）。）。ATPATP最多。最多。體內(nèi)核苷酸的來(lái)源：體內(nèi)核苷酸的來(lái)源：體內(nèi)合成：完全能夠滿(mǎn)足機(jī)體需要。體內(nèi)合成：完全能夠滿(mǎn)足機(jī)體需要。體內(nèi)核酸的降解；體內(nèi)核酸的降解；食物核酸消化吸收：食物核酸消化吸收：第一節(jié)第一節(jié) 核酸

4、的分解代謝核酸的分解代謝1. 1. 核酸的酶促降解核酸的酶促降解 2. 2. 嘌呤的降解：嘌呤的降解： 3. 3. 嘧啶的降解：嘧啶的降解：1. 1. 核酸的酶促降解核酸的酶促降解核酸核酸核酸酶核酸酶單核苷酸單核苷酸磷酸單脂酶磷酸單脂酶核苷核苷嘧啶（嘌呤）嘧啶（嘌呤） 核糖（脫氧核糖）核糖（脫氧核糖）核苷酶核苷酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶嘧啶（嘌呤）嘧啶（嘌呤）核糖核糖-1-磷酸磷酸脫氧核糖脫氧核糖-1-磷酸磷酸核糖核糖-5-磷酸磷酸磷酸戊糖途徑磷酸戊糖途徑醛縮酶醛縮酶乙醛乙醛甘油醛甘油醛-3-磷酸磷酸磷酸磷酸核酸酶核酸酶：作用于核酸的磷酸二酯酶稱(chēng)為核酸酶：作用于核酸的磷酸二酯酶稱(chēng)為核酸酶, ,

5、按其作按其作用位置分為用位置分為: :A.A.核酸外切酶：核酸外切酶：作用于核酸鏈的末端（作用于核酸鏈的末端（33端或端或55端），端），逐個(gè)水解下核苷酸逐個(gè)水解下核苷酸。（磷酸單酯酶）。（磷酸單酯酶） 脫氧核糖核酸外切酶：只作用脫氧核糖核酸外切酶：只作用DNADNA 核糖核酸外切酶核糖核酸外切酶: :只作用于只作用于RNARNAB.B.核酸內(nèi)切酶核酸內(nèi)切酶: :從核酸分子內(nèi)部切斷從核酸分子內(nèi)部切斷33，5-5-磷酸二酯磷酸二酯鍵鍵。（磷酸二酯酶）。（磷酸二酯酶） 限制性?xún)?nèi)切酶：限制性?xún)?nèi)切酶：在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)存在的一在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)存在的一類(lèi)能識(shí)別并水解外源雙鏈類(lèi)能識(shí)別并水解外源雙鏈DNADNA的的核

6、酸內(nèi)切酶核酸內(nèi)切酶，可用于特異切割可用于特異切割DNA,DNA,常作為工具酶。常作為工具酶。v具有識(shí)別雙鏈具有識(shí)別雙鏈DNADNA分子中特定核苷酸序列，分子中特定核苷酸序列，并由此切割并由此切割DNADNA雙鏈的核酸內(nèi)切酶統(tǒng)稱(chēng)為限雙鏈的核酸內(nèi)切酶統(tǒng)稱(chēng)為限制性核酸內(nèi)切酶。制性核酸內(nèi)切酶。 2 2、 嘌呤的降解：嘌呤的降解：v 嘌呤核苷酸的分解首先是在嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶核苷酸酶的催化下，的催化下，脫去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在脫去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在核苷酶核苷酶的催化下的催化下分解生成嘌呤堿，最后氧化生成分解生成嘌呤堿，最后氧化生成尿酸尿酸(uric acid)(uric ac

7、id)，經(jīng)尿液排出體外。經(jīng)尿液排出體外。過(guò)程：過(guò)程：AMPGMP次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶 尿酸尿酸 腺嘌呤腺嘌呤 鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤 H H2 2O HO H2 2O O NH NH3 3 NH NH3 3 次黃嘌呤次黃嘌呤 黃嘌呤黃嘌呤 H H2 2O+OO+O2 2 H H2 2O O2 2 H H2 2O+OO+O2 2 H H2 2O O2 2 尿囊素尿囊素 尿酸尿酸 H H2 2O COO CO2 2+H+H2 2O O2 2 2H 2H2 2O+OO+O2 2 尿囊酸尿囊酸 尿素尿素 + + 乙醛酸乙醛酸 H H2 2O 2HO 2H2 2O O 4NH4NH

8、3 3 + 2CO + 2CO2 2 （植物）（植物）腺嘌呤脫氨酶腺嘌呤脫氨酶鳥(niǎo)嘌呤脫氨酶鳥(niǎo)嘌呤脫氨酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶尿酸氧化酶尿酸氧化酶某些硬骨某些硬骨魚(yú)類(lèi)魚(yú)類(lèi)尿囊酸酶尿囊酸酶脲酶脲酶除靈長(zhǎng)類(lèi)外其除靈長(zhǎng)類(lèi)外其它哺乳類(lèi)動(dòng)物它哺乳類(lèi)動(dòng)物人類(lèi)、靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物、人類(lèi)、靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物、鳥(niǎo)類(lèi)、昆蟲(chóng)鳥(niǎo)類(lèi)、昆蟲(chóng)大多數(shù)魚(yú)類(lèi)、兩大多數(shù)魚(yú)類(lèi)、兩棲類(lèi)動(dòng)物棲類(lèi)動(dòng)物甲殼類(lèi)動(dòng)物、軟體動(dòng)物甲殼類(lèi)動(dòng)物、軟體動(dòng)物各種生物嘌呤堿的代謝產(chǎn)物各種生物嘌呤堿的代謝產(chǎn)物嘌呤代謝產(chǎn)物嘌呤代謝產(chǎn)物排泄動(dòng)物排泄動(dòng)物尿酸尿酸人類(lèi)、靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物、鳥(niǎo)類(lèi)、昆蟲(chóng)人類(lèi)、靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物、鳥(niǎo)類(lèi)、昆蟲(chóng)尿囊素尿囊素除靈長(zhǎng)類(lèi)外其它哺乳類(lèi)動(dòng)物除靈長(zhǎng)

9、類(lèi)外其它哺乳類(lèi)動(dòng)物尿囊酸尿囊酸某些硬骨魚(yú)類(lèi)某些硬骨魚(yú)類(lèi)尿素、乙醛酸尿素、乙醛酸大多數(shù)魚(yú)類(lèi)、兩棲類(lèi)動(dòng)物大多數(shù)魚(yú)類(lèi)、兩棲類(lèi)動(dòng)物氨、二氧化碳氨、二氧化碳甲殼類(lèi)動(dòng)物、軟體動(dòng)物甲殼類(lèi)動(dòng)物、軟體動(dòng)物 3. 3. 嘧啶的降解嘧啶的降解v 嘧啶核苷酸可首先在嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶核苷酸酶和和核苷磷核苷磷酸化酶酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，產(chǎn)生的的催化下，除去磷酸和核糖，產(chǎn)生的嘧啶堿可在體內(nèi)進(jìn)一步分解代謝。不同的嘧嘧啶堿可在體內(nèi)進(jìn)一步分解代謝。不同的嘧啶堿其分解代謝的產(chǎn)物不同，其降解過(guò)程主啶堿其分解代謝的產(chǎn)物不同，其降解過(guò)程主要在要在肝臟肝臟進(jìn)行。進(jìn)行。 胞嘧啶胞嘧啶尿嘧啶尿嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶二氫尿嘧啶

10、二氫尿嘧啶-脲基丙酸脲基丙酸-脲基異丁酸脲基異丁酸 CO2 +NH3H2N-CH2-CH2-COOH -丙氨酸丙氨酸H2N-CH2-CH-COOH CH3 -氨基異丁酸氨基異丁酸-氨基異丁酸可隨尿排出，化療、放療患者氨基異丁酸可隨尿排出，化療、放療患者第二節(jié)第二節(jié) 核酸的合成代謝核酸的合成代謝 從頭合成從頭合成基本途徑基本途徑 半合成（補(bǔ)救合成）半合成（補(bǔ)救合成）（CO2/NH3/AA/戊糖）戊糖） 核苷酸核苷酸 （d）NDPATP核糖、氨基酸、核糖、氨基酸、CO2、NH3核糖核苷酸核糖核苷酸脫氧核苷酸脫氧核苷酸輔酶輔酶RNA核苷核苷堿基堿基脫氧核苷脫氧核苷DNA一、嘌呤核苷酸的合成代謝：一、

11、嘌呤核苷酸的合成代謝：v核苷酸合成的核苷酸合成的2 2條途徑：條途徑：1 1、從頭合成途徑：、從頭合成途徑： 利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位、利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位、二氧化碳等簡(jiǎn)單化合物為原料，經(jīng)一系二氧化碳等簡(jiǎn)單化合物為原料，經(jīng)一系列酶促反應(yīng)合成核苷酸的過(guò)程。主要在列酶促反應(yīng)合成核苷酸的過(guò)程。主要在肝進(jìn)行。肝進(jìn)行。主要的合成途徑。主要的合成途徑。2 2、補(bǔ)救合成途徑：、補(bǔ)救合成途徑： 利用體內(nèi)游離的堿基或核苷，經(jīng)利用體內(nèi)游離的堿基或核苷，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單反應(yīng)過(guò)程合成核苷酸。主要在過(guò)簡(jiǎn)單反應(yīng)過(guò)程合成核苷酸。主要在腦、骨髓等組織進(jìn)行。腦、骨髓等組織進(jìn)行。次要合成途徑。次要合成途徑。一、嘌呤核苷酸

12、的合成：一、嘌呤核苷酸的合成：（一）嘌呤核苷酸的從頭合成途徑（一）嘌呤核苷酸的從頭合成途徑v原料：原料：天冬氨酸天冬氨酸、甘氨酸甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺、一碳一碳單位、單位、COCO2 2、PRPPPRPPN3N9N7N1C2C6C4C5C8來(lái)自谷氨酰胺的酰來(lái)自谷氨酰胺的酰胺氮胺氮來(lái)自甲來(lái)自甲酸酸一一碳單位碳單位來(lái)自甲來(lái)自甲酸酸一一碳單位碳單位來(lái)自天冬氨來(lái)自天冬氨酸酸來(lái)自甘氨來(lái)自甘氨酸酸來(lái)自來(lái)自COCO2 2v過(guò)程：5-磷酸核糖+ATP PRPP+AMP IMP AMP GMPPRPP合成酶合成酶天冬氨酸天冬氨酸甘氨酸甘氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺一碳單位一碳單位CO212PP-1-R-5-PH2N

13、-1-R-5-P酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶GlnGlu H2C-NH2O=C NH R-5-P5-磷酸核糖胺磷酸核糖胺PRA甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸GARGAR合成酶合成酶Mg2+甘氨酸甘氨酸ATP NH H2C CHOO=C NH R-5-P甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸FGAR轉(zhuǎn)甲?；皋D(zhuǎn)甲?；窷5N10-CH=FH4FH4 NH H2C CHOO=C NH R-5-P甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸 FGAR NH H2C CHOHN=C NH R-5-P HC N C CHH2N N R-5-P甲酰甘胺咪核苷酸甲酰甘胺咪核苷酸FGAM5-氨基咪氨基咪唑核苷酸唑核苷酸AIRGl

14、nGluATPMg2+AIR合合成酶成酶ATPMg2+K+ HC N C CHH2N N R-5-P5-氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸AIR羧化酶羧化酶CO2 O C NHO C CH CH2N N R-5-P5-氨基咪唑氨基咪唑4-羧酸核苷酸羧酸核苷酸CAIRHOOC H2C HCHOOCOCCCNHNCHR-5-PNH2N5-氨基咪唑氨基咪唑4-（N-琥珀酸）琥珀酸）-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸SAICAR合成酶合成酶天冬氨酸ATPMg2+OCCCH2 NNCHNH2NR-5-P5-氨基咪唑氨基咪唑4-（N-琥珀酸）琥珀酸）-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸SAICAR裂解酶裂解酶延胡索酸延胡索酸 5

15、-氨基咪唑氨基咪唑4-甲酰甲酰胺核苷酸胺核苷酸AICAROCCCH2 NNCHNHNR-5-PO=CH5-甲酰氨基甲酰氨基咪唑咪唑4-甲酰甲酰胺核苷酸胺核苷酸FAICARN10-CHOFH4FH4轉(zhuǎn)甲酰基酶轉(zhuǎn)甲?；窴+OCCCH2 NNCHNHNO=CH5-甲酰氨基咪唑甲酰氨基咪唑4-甲酰胺核苷甲酰胺核苷酸酸FAICARR-5-POCCCH NNCHNNHR-5-PHC次黃嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸IMP環(huán)水解酶環(huán)水解酶H2OvAMP和GMP的生成：v由由AMP、GMP轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)變?yōu)锳TP和和GTP： AMP ADP ATP GMP GDP GTP激酶激酶激酶激酶激酶激酶激酶激酶ATPATPAT

16、PATPADPADPADPADP（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成：（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成： 兩種酶催化兩種酶催化嘌呤合成嘌呤核苷酸：嘌呤合成嘌呤核苷酸：腺腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRTAPRT），），次黃嘌呤次黃嘌呤- -鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）。 腺嘌呤腺嘌呤+PRPP AMP+PPi 次黃嘌呤次黃嘌呤 IMP+PPi 鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤 GMP+PPiAPRT+PRPPHGPRT+PRPPHGPRT二、嘧啶核苷酸的合成二、嘧啶核苷酸的合成（一）從頭合成（一）從頭合成v先合成嘧啶環(huán)，再先合成嘧啶環(huán)，再由嘧啶和由嘧啶和PRPP合成嘧合成嘧啶核苷酸。啶核苷

17、酸。v先合成先合成UMP，再進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)榘奏ず嗽龠M(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)榘奏ず塑账岷托叵汆奏ず塑账彳账岷托叵汆奏ず塑账帷?、從頭合成的過(guò)程：、從頭合成的過(guò)程：（1）UMP的合成：的合成：vUMP合成原料：合成原料：谷氨酰胺谷氨酰胺、CO2、（谷氨酰胺谷氨酰胺+CO2氨基甲酰磷酸）、天冬氨酸、氨基甲酰磷酸）、天冬氨酸、PRPP。來(lái)自天冬氨酸來(lái)自天冬氨酸來(lái)自來(lái)自CO2來(lái)自來(lái)自GlnNNCCCC654321v合成過(guò)程合成過(guò)程： Gln+HCO3- H2N-CO-O-HPO3-+Glu氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶2ATP2ADPPi NH2O=C O-P+HOOC CH2 CH H2N COOH HO

18、-C CH2 CH N COOHO H2N OCH天冬氨酸氨基天冬氨酸氨基甲?；D(zhuǎn)移酶甲酰基轉(zhuǎn)移酶Pi氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸ASP氨甲酰氨甲酰天冬氨酸天冬氨酸 C CH2 CH N COOHO H N OCH二氫二氫乳乳清酸清酸二氫乳二氫乳清酸酶清酸酶H2O C CH C N COOHO H N OCH乳清酸乳清酸脫氫酶脫氫酶NAD+NADH+H+ C CH C N COOHO H N OCR-5-P乳清酸核苷酸乳清酸核苷酸磷酸核糖磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶PRPPPPi C CH C N COOHO H N OCR-5-P乳清酸核苷酸乳清酸核苷酸OMP尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸UMPOMP脫羧

19、酶CO2 C CH CH N O H N OCR-5-P（2）UTP、CTP的合成：的合成：尿苷酸一尿苷酸一磷酸激酶磷酸激酶尿苷酸二尿苷酸二磷酸激酶磷酸激酶ATPATPADPADPUMPUDPUTPCTP合成酶合成酶UTP+Gln+ATPCTP+Glu+ADP+Pi C CH CH N NH2 N OCR-5-PPP C CH CH N O H N OCR-5-PPPUTPCTP（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成：（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成：v由嘧啶堿合成嘧啶核苷酸：由嘧啶堿合成嘧啶核苷酸：嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶移酶可催化可催化U U、T T、O O合成相應(yīng)核苷酸。合成相應(yīng)核苷酸。 嘧啶嘧啶

20、+PRPP+PRPP嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸+PPi+PPi三、脫氧核糖核苷酸的生成：三、脫氧核糖核苷酸的生成： 脫氧核糖核苷酸（包括嘌呤核苷酸和脫氧核糖核苷酸（包括嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸）嘧啶核苷酸）是在二磷酸核苷（是在二磷酸核苷（NDPNDP）水）水平還原生成的。平還原生成的。dNDPNDPADPGDPCDPUDPdADP dGDP dCDP dUDP核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶 Mg2+NADP+H2ONADPH+H+ C CH CH N O H N OCdR-5-PdUMP C C CH N O H N OCdR-5-PdTMPCH3TMP合成酶合成酶N5， N10-CH2-FH4FH

21、2dTMPdTDPdTTP參與參與DNADNA合成。合成。dTMPdTMP的合成的合成：FH4v由由dNDP轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)變?yōu)閐NTP激酶激酶ATPADPdADP dGDP dCDP dTDPdATP dGTP dCTP dTTPDNA合成合成原料原料四、核苷酸的抗代謝物四、核苷酸的抗代謝物（一）嘌呤核苷酸的抗代謝物：（一）嘌呤核苷酸的抗代謝物：v嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨嘌呤、氨基酸、葉酸的類(lèi)似物?；?、葉酸的類(lèi)似物。v方式：競(jìng)爭(zhēng)性抑制或方式：競(jìng)爭(zhēng)性抑制或“以假亂真以假亂真”等。等。v作用：干擾或阻斷嘌呤核苷酸的合成作用：干擾或阻斷嘌呤核苷酸的合成，進(jìn)而影響核酸和

22、蛋白的合成。進(jìn)而影響核酸和蛋白的合成。抗腫瘤抗腫瘤。v嘌呤類(lèi)似物：嘌呤類(lèi)似物：6-6-巰基嘌呤（巰基嘌呤（6-MP6-MP）、6-6-巰基鳥(niǎo)嘌呤、巰基鳥(niǎo)嘌呤、8-8-氮雜鳥(niǎo)嘌呤等。氮雜鳥(niǎo)嘌呤等。OHCCC NNCHNHNHHCSHCCC NNCHNHNHHC次黃嘌呤次黃嘌呤6-巰基嘌呤巰基嘌呤6-MP6-MP的作用：的作用：在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樵隗w內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-MP6-MP核苷酸，核苷酸， 抑制抑制IMPAMPIMPAMP、GMPGMP；反饋反饋抑制酰胺轉(zhuǎn)移抑制酰胺轉(zhuǎn)移酶；酶；6-MP6-MP抑抑制制HGPRTHGPRTv氨基酸類(lèi)似物：氮雜絲氨酸氨基酸類(lèi)似物：氮雜絲氨酸、6-6-重氮重氮5-5-氧正亮氨酸。氧正亮氨酸。干擾谷氨酰胺在嘌呤核苷干擾谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用。酸合成中的作用。 O NH2H2N-C-CH2-CH2-CH-COOH O NH2N+ N-CH2 -C -O -CH2 -CH-COOH O NH2N+ N-CH2 -C -CH2 -CH2 -CH-COOH