重癥感染的抗感染治療及其策略

1、抗微生物藥物耐藥時代抗微生物藥物耐藥時代重癥感染的抗感染治療策略重癥感染的抗感染治療策略重癥感染與醫(yī)院感染重癥感染與醫(yī)院感染重癥感染的病原學(xué)以醫(yī)院感染為例重癥感染的病原學(xué)以醫(yī)院感染為例 醫(yī)院感染病原體流行病學(xué)醫(yī)院感染病原體流行病學(xué) 細(xì)菌耐藥機(jī)制對藥物選擇的啟示細(xì)菌耐藥機(jī)制對藥物選擇的啟示重癥感染的抗感染治療策略重癥感染的抗感染治療策略 抗微生物藥物耐藥時代抗微生物藥物耐藥時代重癥感染的抗感染治療策略重癥感染的抗感染治療策略SIRS plus Documented Severe SepsisSepsis plus Septic shockSevere sepsis and despiteadeq

2、uate ressucitationat least 2 of the followingT38C or 90 beats/ minRR 20 breaths/minWBC 12,000 cells/ml, 10% immature formsACCP/SCCM consensus conference 1992Mortality (%)010203040506070SIRSSepsisSeveresepsisSepsisshock臨床決策 臨臨 床床 決決 策策證證 據(jù)據(jù) 病人資料病人資料 基礎(chǔ)、臨床、流行病學(xué)研究基礎(chǔ)、臨床、流行病學(xué)研究 隨機(jī)對照研究（隨機(jī)對照研究（RCT） 系統(tǒng)綜述系統(tǒng)綜

3、述知知 識識病人病人/醫(yī)生因素醫(yī)生因素 文化信仰文化信仰 個人價值個人價值 經(jīng)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 文化程度文化程度外部的規(guī)定和限制外部的規(guī)定和限制 政策法律政策法律 社會標(biāo)準(zhǔn)社會標(biāo)準(zhǔn) 時間時間 醫(yī)藥費(fèi)報銷醫(yī)藥費(fèi)報銷指指 南南倫倫 理理 道道 德德重癥感染重癥感染宿主因素宿主因素Host factorn免疫缺陷免疫缺陷u高齡高齡u疾病疾病u治療治療臨床疾病感染所致臨床綜合征臨床疾病感染所致臨床綜合征n中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)CNSn醫(yī)院獲得性肺炎醫(yī)院獲得性肺炎HAPu呼吸機(jī)相關(guān)肺炎呼吸機(jī)相關(guān)肺炎ventilator associated pneumonnian菌血癥菌血癥Bacteremiau肺炎肺炎pne

4、umoniau原發(fā)性或不明原因原發(fā)性或不明原因Primary or unknownn嚴(yán)重軟組織感染嚴(yán)重軟組織感染Severe soft tissue重癥感染病原體和背景重癥感染病原體和背景高致病性病原體高致病性病原體High virulence pathogensu金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌S. aureusu銅綠假單孢菌銅綠假單孢菌P. aeruginosau化膿性鏈球菌化膿性鏈球菌S. pyogenes醫(yī)院獲得性感染醫(yī)院獲得性感染Nosocomial infectionsu病人因素病人因素Patient factors免疫缺陷免疫缺陷Immunocompromized病情危重病情危重Cr

5、itically illu病原體因素病原體因素Pathogen factors高致病性和高致病性和/或難治性微生物或難治性微生物Virulent and / or difficult to treat organisms 醫(yī)院感染的定義醫(yī)院感染的定義 廣義定義：廣義定義：任何人員任何人員在醫(yī)院活動期間遭受在醫(yī)院活動期間遭受 病原體侵襲而引起的任何診斷病原體侵襲而引起的任何診斷 明確的感染或疾病明確的感染或疾病 狹義定義：狹義定義：住院病人住院病人在住院期間遭受病原體在住院期間遭受病原體 侵襲而引起的任何診斷明確的感侵襲而引起的任何診斷明確的感 染或疾病染或疾病 醫(yī)院感染的定義醫(yī)院感染的定義WH

6、O 住院病人住院病人 陪診人員陪診人員 醫(yī)院工作人員因醫(yī)療、護(hù)理工作醫(yī)院工作人員因醫(yī)療、護(hù)理工作 被感染而引起任何臨床顯示癥狀的微生物被感染而引起任何臨床顯示癥狀的微生物 性疾病性疾病,不管受害對象在醫(yī)院期間是否出現(xiàn)不管受害對象在醫(yī)院期間是否出現(xiàn) 癥狀癥狀.醫(yī)院感染的定義醫(yī)院感染的定義CDC住院病人發(fā)生的感染住院病人發(fā)生的感染,而在其入院時尚未發(fā)生而在其入院時尚未發(fā)生此感染也未處于此感染的潛伏期此感染也未處于此感染的潛伏期.對潛伏期不明的感染對潛伏期不明的感染,凡發(fā)生于入院后者皆可凡發(fā)生于入院后者皆可列為醫(yī)院感染列為醫(yī)院感染.若入院時已發(fā)生的感染直接與上次住院相關(guān)若入院時已發(fā)生的感染直接與上次

7、住院相關(guān)亦列為醫(yī)院感染亦列為醫(yī)院感染.醫(yī)院感染的定義中國醫(yī)院感染的定義中國凡是住院病人和醫(yī)院職工因在醫(yī)院期間遭感凡是住院病人和醫(yī)院職工因在醫(yī)院期間遭感染而引起的任何顯示癥狀的疾病染而引起的任何顯示癥狀的疾病,不管受害對不管受害對象在醫(yī)院期間是否出現(xiàn)癥狀象在醫(yī)院期間是否出現(xiàn)癥狀,均應(yīng)稱為醫(yī)院感均應(yīng)稱為醫(yī)院感染染.“住院病人和醫(yī)院職工在醫(yī)院里受到的感染住院病人和醫(yī)院職工在醫(yī)院里受到的感染并出現(xiàn)癥狀者并出現(xiàn)癥狀者”醫(yī)院感染的分類醫(yī)院感染的分類病原體來源病原體來源 內(nèi)源性感染內(nèi)源性感染 外源性感染外源性感染 感染部位感染部位 呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng) 心血管系統(tǒng)、皮膚軟

8、組織、手術(shù)切口心血管系統(tǒng)、皮膚軟組織、手術(shù)切口 、血流、血流微生物種類微生物種類 病人遭受其本身固有細(xì)菌侵襲而發(fā)生的感染，病原病人遭受其本身固有細(xì)菌侵襲而發(fā)生的感染，病原體來自病人的體表及體內(nèi)，多數(shù)為人體正常定植菌。體來自病人的體表及體內(nèi)，多數(shù)為人體正常定植菌。即所謂條件致病菌造成的感染。即所謂條件致病菌造成的感染。 寄生部位的改變寄生部位的改變 菌群失調(diào)菌群失調(diào) 醫(yī)院感染內(nèi)源性醫(yī)院感染醫(yī)院感染內(nèi)源性醫(yī)院感染 醫(yī)院感染外源性醫(yī)院感染醫(yī)院感染外源性醫(yī)院感染 也稱交叉感染，是指病人遭受醫(yī)院內(nèi)非本人也稱交叉感染，是指病人遭受醫(yī)院內(nèi)非本人自身存在的病原體侵襲而發(fā)生的感染。包括病人自身存在的病原體侵襲而

9、發(fā)生的感染。包括病人到病人，醫(yī)務(wù)人員到病人的直接感染以及通過物到病人，醫(yī)務(wù)人員到病人的直接感染以及通過物品對病人的間接感染。品對病人的間接感染。 HAZARDS IN THE ICUWeinstein RA. Am J Med 1991;91(suppl 3B):180S院內(nèi)感染特征院內(nèi)感染特征耐藥菌感染為主耐藥菌感染為主條件致病菌為主條件致病菌為主伴基礎(chǔ)疾病多：糖尿病、昏迷、呼吸障礙、伴基礎(chǔ)疾病多：糖尿病、昏迷、呼吸障礙、免疫缺陷、老年等免疫缺陷、老年等大多與醫(yī)療有關(guān)：手術(shù)、大多與醫(yī)療有關(guān)：手術(shù)、ICUICU、抗生素抗生素治療困難、病死率高治療困難、病死率高醫(yī)院感染醫(yī)院感染并不等同于并不等同

10、于重癥感染重癥感染重癥感染與醫(yī)院感染重癥感染與醫(yī)院感染重癥感染的病原學(xué)以醫(yī)院感染為例重癥感染的病原學(xué)以醫(yī)院感染為例 醫(yī)院感染病原體流行病學(xué)醫(yī)院感染病原體流行病學(xué) 細(xì)菌耐藥機(jī)制對藥物選擇的啟示細(xì)菌耐藥機(jī)制對藥物選擇的啟示重癥感染的抗感染治療策略重癥感染的抗感染治療策略 抗微生物藥物耐藥時代抗微生物藥物耐藥時代重癥感染的抗感染治療策略重癥感染的抗感染治療策略Martin GS et al. New Engl J Med 2003; 348:1546-54PREVALENCE: ICU (EUROPE)研究設(shè)計:點(diǎn)發(fā)生率n17國家, 1447 個ICU, 10,038病人醫(yī)院感染n4,501 病人發(fā)

11、生醫(yī)院獲得性感染(44.8%)u 肺炎: 967 (46.9%)u 其它下呼吸道感染: 368 (17.8%)u 泌尿道感染:363 (17.6%)u 血流感染:247 (12.0%) Source: Vincent J-L, et al. JAMA 1995;274:639-644.內(nèi)科內(nèi)科ICUICU醫(yī)院感染主要部位醫(yī)院感染主要部位n= 13,592Richards MJ, et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21: 510-515 EMERGING PATHOGENS8 百萬額外住院日88,000 死亡45億$費(fèi)用70% 是由于至少對一種

12、抗感染藥物耐藥微生物所致Martone, et al (1992). In: Hospital Infections, 3rd Edition (Bennett and Brachman, Eds.): 577-96美國醫(yī)院感染常見菌群構(gòu)成的變化美國醫(yī)院感染常見菌群構(gòu)成的變化綠膿桿菌綠膿桿菌13.3%肺炎克雷伯桿菌肺炎克雷伯桿菌12.2%大腸桿菌大腸桿菌8.9%腸桿菌屬腸桿菌屬7.7%其他其他院張永信，顧建傳等，醫(yī)院內(nèi)感染的兩年前瞻性調(diào)查，張永信，顧建傳等，醫(yī)院內(nèi)感染的兩年前瞻性調(diào)查，中華醫(yī)學(xué)雜志中華醫(yī)學(xué)雜志1991年第年第71卷第卷第5期期院內(nèi)感染革蘭陰性菌分布院內(nèi)感染革蘭陰性菌分布不動桿菌

13、不動桿菌屬屬13.3%13.3%銅綠假單銅綠假單胞菌胞菌16.5%16.5%腸桿菌屬腸桿菌屬9.3%9.3%克雷伯菌克雷伯菌屬屬18.3%18.3%大腸埃希大腸埃希菌菌23.6%23.6%其他其他17.4%17.4%枸櫞酸桿枸櫞酸桿菌屬菌屬1.6%1.6%不動桿菌不動桿菌屬屬17.5%17.5%銅綠假單銅綠假單胞菌胞菌21.0%21.0%腸桿菌屬腸桿菌屬10.4%10.4%克雷伯菌克雷伯菌屬屬16.8%16.8%大腸埃希大腸埃希菌菌19.4%19.4%其他其他11.3%11.3%枸櫞酸桿枸櫞酸桿菌屬菌屬3.5%3.5%*汪復(fù)，朱德妹等，2003,3*王輝，陳民鈞等，2003,3可分析菌數(shù)= 9

14、890/ 10575(93%)NOSOCOMIAL PATHOGENS, ICU:U.S., 1992-1999病原體血流感染 醫(yī)院獲得性肺炎泌尿道感染CoNS37.3% (1) - 2.7% (7)Enterococcus sp.13.5% (2) 1.7% (8)13.8% (3)S. aureus12.6% (3)18.1% (1) 1.6% (8)C. albicans 5.0% (4) 4.7% (5)15.8% (2)Enterobacter sp. 4.9% (5)11.2% (3) 5.1% (6)P. aeruginosa 3.8% (6)17.0% (2)11.0% (4)

15、K. pneumoniae 3.4% (7) 7.2% (4) 6.2% (5)E. Coli 2.3% (8) 4.3% (6)17.5% (1)All others17.2%31.5%26.3%BSI, blood stream infection; CNS, coagulase negative staphylococci, HAP, hospital acquired pneumonia; UTI, urinary tract infectionMethicillin-Resistant S aureus01020304050601989199119931995199719992001

16、YearPercent ResistanceMethicillin-Resistant Coagulase-Negative Staphylococci0204060801001989199019911992199319941995199619971998199920002001YearPercent ResistanceVancomycin-Resistant Enterococci051015202530351989199019911992199319941995199619971998199920002001YearPercent Resistance ICU Patients Non-

17、ICU PatientsSource: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陽性球菌醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陽性球菌Evolution of Antimicrobial Resistance in Gram Positive CocciS. aureusPenicillin1960sPenicillin-resistantS. aureusMethicillin1980sMethicillin-resistantS. aureus (MRSA)Vancomycin-resistantenterococcus (VRE)Vancomyc

18、in1997Vancomycin(glycopeptide) -IntermediateResistantS. aureusVancomycin-ResistantS. aureus1990s 2002 Klebsiella pneumoniae Not Susceptible toThird-Generation Cephalosporin051015198919901991199219931994199519961997199819992000YearPercent ResistanceP aeruginosa Resistant to Imipenem051015202519891990

19、19911992199319941995199619971998199920002001YearPercent ResistanceP aeruginosa Resistant to Quinolones051015202530351989199019911992199319941995199619971998199920002001YearPercent Resistance ICU Patients Non-ICU Patients醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陰性桿菌醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陰性桿菌Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.細(xì)菌對抗

20、菌藥物的耐藥機(jī)制細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥機(jī)制產(chǎn)生各種滅活酶產(chǎn)生各種滅活酶 有關(guān)抗菌藥物有關(guān)抗菌藥物 主要細(xì)菌主要細(xì)菌 內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 GNR、葡萄球菌、淋球菌、流感桿菌葡萄球菌、淋球菌、流感桿菌 氨基糖苷鈍化酶氨基糖苷鈍化酶 氨基糖苷類氨基糖苷類 GNR、葡萄球菌、腸球菌葡萄球菌、腸球菌 氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶 氯霉素氯霉素 GNR、葡萄球菌葡萄球菌靶位改變靶位改變 PBPs改變改變 內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 MRS、 PRSP DNA螺旋酶改變螺旋酶改變 喹諾酮類喹諾酮類 GNR RNA多聚酶改變多聚酶改變 利福平利福平 GNR、葡萄球菌、鏈球菌、奈瑟菌屬葡萄球菌、鏈球菌、

21、奈瑟菌屬 合成合成D丙氨酸丙氨酸D乳乳 萬古霉素萬古霉素 VRE 酸酶酸酶泵出系統(tǒng)增多泵出系統(tǒng)增多/強(qiáng)強(qiáng) 四環(huán)素四環(huán)素/喹諾酮類喹諾酮類 GNR、鏈球菌、葡萄球菌、支原體鏈球菌、葡萄球菌、支原體膜通透性減少膜通透性減少 喹諾酮類喹諾酮類 GNR、 間隔縮小間隔縮小/biofilm 結(jié)構(gòu)分類結(jié)構(gòu)分類 功能分類功能分類 名稱名稱 來源來源 水解底物水解底物 CA抑制抑制 代表酶代表酶 (Ambler) (Bush) 絲氨酸絲氨酸-Lam C 1 頭孢菌素酶頭孢菌素酶 染色體染色體 頭孢菌素頭孢菌素 AmpC A 2a 青霉素酶青霉素酶 質(zhì)粒質(zhì)粒 青霉素類青霉素類 G+菌中青霉素酶（菌中青霉素酶（P

22、C1） 2b 廣譜酶廣譜酶 質(zhì)粒質(zhì)粒 青霉素類青霉素類 TEM-1，2 、 SHV-1 頭孢菌素頭孢菌素 SHV-1, ROB-1 2be 超廣譜酶超廣譜酶 質(zhì)粒質(zhì)粒 青霉素類青霉素類 TEM-329, SHV-29 I/II/III/單環(huán)單環(huán) 2br 耐酶抑制劑廣譜酶耐酶抑制劑廣譜酶 質(zhì)粒質(zhì)粒 青霉素青霉素 TEM30-61,TRC-1，SHV10 2c 羧芐青霉素酶羧芐青霉素酶 質(zhì)粒質(zhì)粒 青霉素青霉素 PSE-1/3/4、 CARB-3 羥芐西林羥芐西林 BRO-1, -2 2e 頭孢菌素酶頭孢菌素酶 染色體染色體 頭孢菌素頭孢菌素 頭孢菌素誘導(dǎo)酶頭孢菌素誘導(dǎo)酶Cxase 2f 非金屬碳青

23、霉烯酶非金屬碳青霉烯酶 染色體染色體 PC/頭孢菌素頭孢菌素 IMI-1,NMC-A、Sme-1 /碳青霉烯碳青霉烯 D 2d 氯唑西林酶氯唑西林酶 質(zhì)粒質(zhì)粒 青霉素青霉素/林氯西林林氯西林 /OXA-1OXA15,PSE-2 4 青霉素酶青霉素酶 染色體染色體 青霉素青霉素 Zinc-Lam B 3 金屬酶金屬酶 染色體染色體 全部全部B內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 IMP-1, CcrA, L-1b b 內(nèi)酰胺酶分類及其特性內(nèi)酰胺酶分類及其特性Extended Spectrum b-Lactamases (ESBLs)質(zhì)粒介導(dǎo)n被酶抑制劑所抑制n克雷伯菌屬和大腸桿菌常見n所有腸桿菌科,以及其它GNR

24、100 種以上n底物親和性不同nTEM, SHV, CTX產(chǎn)ESBL菌對所有青霉素,頭孢菌素和氨曲南耐藥n常規(guī)檢測時可表現(xiàn)未敏感ESBLs in ChinaSENTRY data1:n大腸桿菌ESBLs 13-35%n肺炎克雷伯菌20%CTX-M-3和CTX-M-14最常見2、3華山醫(yī)院, 1000菌細(xì)菌4: n51%肺炎克雷伯菌n24%大腸桿菌n多為CTX-M和TEM1 Bell JM, Diag Microbiol Infect Dis 2002;1932 Li CR, Int J Antimicrob agent 2003;5213 Munday CJ, Int J Antimicrob

25、 Agent 2004;1754 Xiong Z. Diag Microbiol Inf Dis 2002;195染色體頭孢菌素酶特點(diǎn)染色體頭孢菌素酶特點(diǎn)易產(chǎn)易產(chǎn)AmpC酶的細(xì)菌酶的細(xì)菌腸桿菌屬腸桿菌屬(陰溝腸桿菌陰溝腸桿菌)(產(chǎn)氣腸桿菌產(chǎn)氣腸桿菌)弗勞地枸櫞酸桿菌屬弗勞地枸櫞酸桿菌屬粘質(zhì)沙雷菌粘質(zhì)沙雷菌綠膿桿菌綠膿桿菌變形桿菌變形桿菌摩根摩根菌摩根摩根菌普羅威登斯菌普羅威登斯菌易產(chǎn)易產(chǎn)ESBL的細(xì)菌的細(xì)菌大腸桿菌大腸桿菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌產(chǎn)酸克雷伯菌產(chǎn)酸克雷伯菌其他腸桿菌科菌其他腸桿菌科菌易產(chǎn)AmpC酶與ESBL的細(xì)菌產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌的耐藥表型青霉素類抗生素耐藥青霉素類抗生素耐藥頭霉素

26、類抗生素耐藥頭霉素類抗生素耐藥單環(huán)類抗生素耐藥單環(huán)類抗生素耐藥1、2、3代頭孢菌素耐藥代頭孢菌素耐藥酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥四代頭孢菌素四代頭孢菌素(馬斯平馬斯平)敏感敏感碳青霉烯類抗生素敏感碳青霉烯類抗生素敏感臨床醫(yī)生如何區(qū)分ESBL和AmpC酶從常規(guī)藥敏報告中判定從常規(guī)藥敏報告中判定高產(chǎn)高產(chǎn)AmpC酶酶 ESBL三代頭孢三代頭孢耐藥耐藥 耐藥耐藥/中敏中敏/敏感敏感頭霉菌素頭霉菌素耐藥耐藥敏感敏感含酶抑制劑含酶抑制劑耐藥耐藥敏感敏感馬斯平馬斯平敏感敏感 耐藥耐藥/中敏中敏/敏感敏感碳碳青青霉烯類霉烯類敏感敏感敏感敏感 E針對針對ESBL特性及耐藥特點(diǎn)，推薦使用：特性及耐藥特

27、點(diǎn)，推薦使用：碳青酶烯類抗生素碳青酶烯類抗生素b b-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類/酶抑制劑酶抑制劑2003年年NCCLS規(guī)定明確指出：凡是實(shí)驗(yàn)室分離到規(guī)定明確指出：凡是實(shí)驗(yàn)室分離到的產(chǎn)的產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌，即使體外試驗(yàn)對頭孢菌素（的細(xì)菌，即使體外試驗(yàn)對頭孢菌素（包括四代頭孢菌素）或氨曲南敏感，臨床上必須包括四代頭孢菌素）或氨曲南敏感，臨床上必須報告耐藥。報告耐藥。 體外敏感的頭孢菌素能否用于治療產(chǎn)體外敏感的頭孢菌素能否用于治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染？細(xì)菌感染？Why should producers be considered resistant to all penicillins and cephal

28、osporins ?接種效應(yīng)Inoculum effect n高接種量時，MIC明顯增加動物試驗(yàn)研究Animal studiesn失敗:u頭孢菌素 b b-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑卡巴配能n劑量,感染部位,接種量病人資料接種效應(yīng)（接種效應(yīng)（Inoculum effect）多種因素會影響藥物敏感性測試的結(jié)果接種細(xì)菌量的多少多種因素會影響藥物敏感性測試的結(jié)果接種細(xì)菌量的多少實(shí)驗(yàn)室中檢測實(shí)驗(yàn)室中檢測MICMIC時常用濃度為時常用濃度為10105 5 CFU/mlCFU/ml的接種量的接種量臨床中菌血癥患者體內(nèi)的病菌濃度一般為臨床中菌血癥患者體內(nèi)的病菌濃度一般為10103 3101

29、04 4 CFU/mlCFU/ml 組織感染的病菌濃度為組織感染的病菌濃度為10105 510107 7 CFU/mlCFU/ml 腦膜炎的病菌濃度為腦膜炎的病菌濃度為10107 710108 8 CFU/mlCFU/ml。接種細(xì)菌數(shù)量多時，細(xì)菌受到藥物抑制的速度和程度降低。因此，接種量大接種細(xì)菌數(shù)量多時，細(xì)菌受到藥物抑制的速度和程度降低。因此，接種量大時出現(xiàn)耐藥的可能性也較大時出現(xiàn)耐藥的可能性也較大當(dāng)接種細(xì)菌數(shù)量增多時，抗菌藥物的當(dāng)接種細(xì)菌數(shù)量增多時，抗菌藥物的MICMIC會有改變會有改變抗菌藥物對某一細(xì)菌的抗菌藥物對某一細(xì)菌的MICMIC隨細(xì)菌的接種數(shù)量增加而明顯升高的現(xiàn)象稱為隨細(xì)菌的接種

30、數(shù)量增加而明顯升高的現(xiàn)象稱為 接種效應(yīng)接種效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)接種物（標(biāo)準(zhǔn)接種物（105）和大接種物（）和大接種物（107）時抗菌藥對產(chǎn)）時抗菌藥對產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的大腸埃希菌的MIC（ug/ml）Thomson KS, et al. Cefepime, piperacillin-tazobactam, and the inoculum effect in tests with extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae. AAC, 2001;45(12):3548-542210242561284644TEM-10PAB

31、-C1042256321284102416TEM-3PAB-C342128321284102432TEM-4PAB-C425643216128851232SHV-2PAB-C148251232128480.25TEM-12PAB-C1242102464321321TEM-43PAB-C4364210242561288102464SHV-7PAB-CS7107105107105107105107105哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦頭孢他啶頭孢他啶頭孢吡肟頭孢吡肟頭孢曲松頭孢曲松酶酶菌株菌株在細(xì)菌不同接種物情況下的藥物在細(xì)菌不同接種物情況下的藥物MIC值（值（ug/ml）美羅培南美羅培南105

32、1070.03 0.030.03 0.030.03 0.060.03 0.060.03 0.030.03 0.030.03 0.06接種效應(yīng)啟示接種效應(yīng)啟示嚴(yán)重感染時體內(nèi)的菌量較多，嚴(yán)重感染時體內(nèi)的菌量較多，接種物效應(yīng)接種物效應(yīng)明顯的抗生素明顯的抗生素臨床療效可能受到影響，所以三、四代頭孢對產(chǎn)臨床療效可能受到影響，所以三、四代頭孢對產(chǎn)ESBL細(xì)細(xì)菌即使體外敏感，體內(nèi)療效可能不太可靠；而哌拉西林菌即使體外敏感，體內(nèi)療效可能不太可靠；而哌拉西林/他唑巴坦對產(chǎn)他唑巴坦對產(chǎn)ESBSLs細(xì)菌的體內(nèi)療效更加可靠細(xì)菌的體內(nèi)療效更加可靠這也是為什么這也是為什么NCCLS規(guī)定：規(guī)定：“凡是產(chǎn)凡是產(chǎn)ESBLs的細(xì)

33、菌無論的細(xì)菌無論體外對頭孢菌素是否敏感，臨床均應(yīng)報告耐藥體外對頭孢菌素是否敏感，臨床均應(yīng)報告耐藥” 的重的重要原因要原因ESBLs OR MICs ?AmpC 治療原則對嚴(yán)重感染對嚴(yán)重感染, ,首選碳青酶烯類首選碳青酶烯類也可以應(yīng)用四代頭孢菌素也可以應(yīng)用四代頭孢菌素 對一般感染或嚴(yán)重感染病情穩(wěn)定后改藥，對一般感染或嚴(yán)重感染病情穩(wěn)定后改藥， 根據(jù)藥敏結(jié)果選用氨基糖甙類根據(jù)藥敏結(jié)果選用氨基糖甙類(阿米卡星、阿米卡星、 慶大霉素）、喹諾酮類慶大霉素）、喹諾酮類(環(huán)丙沙星）環(huán)丙沙星） 及磺胺類及磺胺類(TMP/SMZ）抗生素抗生素重癥感染與醫(yī)院感染重癥感染與醫(yī)院感染重癥感染的病原學(xué)重癥感染的病原學(xué) 醫(yī)

34、院感染病原體流行病學(xué)醫(yī)院感染病原體流行病學(xué) 細(xì)菌耐藥機(jī)制對藥物選擇的啟示細(xì)菌耐藥機(jī)制對藥物選擇的啟示 耐藥現(xiàn)狀耐藥現(xiàn)狀重癥感染的抗感染治療策略重癥感染的抗感染治療策略 抗微生物藥物耐藥時代抗微生物藥物耐藥時代重癥感染的抗感染治療策略重癥感染的抗感染治療策略Rivers E et al. NEJM 2001; 345:1368-7301020304050Mortality (%)StandardCollapsusEarly goal-directed therapyP=0.009- 17 %Rivers E et al. NEJM 2001; 345:1368-73Without% Mortal

35、ityActivated C proteinBernard GR et al. N Engl J. Med 2001;344:699-709. 31%25%010203040506070-6% HydrocortisoneAnnane et al. JAMA 2002;288:862-87163%53%-10% Adequate ATB therapyValles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.-32% WithEarly goal-17% Rivers E et al. NEJM 2001; 345:1368-73重癥醫(yī)院感染的抗感染治療策略重癥醫(yī)院感染

36、的抗感染治療策略藥物選擇高活性藥物選擇高活性 每一種藥物的特性？每一種藥物的特性？ 伊米配能伊米配能VS美羅培南？美羅培南？ 當(dāng)?shù)厮幬锩舾行员O(jiān)測結(jié)果？當(dāng)?shù)厮幬锩舾行员O(jiān)測結(jié)果？ 單藥還是聯(lián)合？單藥還是聯(lián)合？ 先期抗感染藥物的使用？先期抗感染藥物的使用？ 注意區(qū)分定植和感染？注意區(qū)分定植和感染？給藥時機(jī)給藥時機(jī)u感染的后果尚不明顯感染的后果尚不明顯較少的器官功能障礙較少的器官功能障礙u細(xì)菌的接種數(shù)量尚低細(xì)菌的接種數(shù)量尚低BROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALSQuinolonesnCoverage: S. aureus, GNRs, P. aeruginosanHoles (ci

37、profloxacin): Pneumococcus, Listeria, Enterococcus, Anaeroboes, MRSA (many strains), LegionellanHoles (Levofloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin): Listeria, Enterococcus, MRSA (many strains), AnaerobesBROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALS3o CephalosporinsnAgents: Ceftriaxone, ceftazidime, cefotaxime, cefoper

38、azonenCoverage: +S. aureus, GNRs, P. aeruginosa (ceftazidime, cefoperazone)nHoles: MRSA, Listeria, Enterococcus, Legionella, Bacteroides4o CephalosporinsnAgents: CefepimenCoverage: S. aureus, streptococci, GNRs, P. aeruginosanHoles: MRSA, Listeria, Enterococcus, Legionella, BacteroidesBROAD SPECTRUM

39、 ANTIMICROBIALSPiperacillin-tazobactamnCoverage: GPC, GNRs, P. aeruginosa, anaerobesnHoles: MRSA, Listeria, LegionellaCarbapenems (Imipenem, Meropenem)nCoverage: GPC, GNRs, P. aeruginosa, anaerobes nHoles: MRSA, Listeria, Enterococcus, Legionella亞胺培南和美羅培南的抗菌活性比較亞胺培南和美羅培南的抗菌活性比較G+G-銅綠假單孢菌銅綠假單孢菌 不動桿菌不

40、動桿菌 厭氧菌厭氧菌亞胺培南亞胺培南+美羅培南美羅培南+IMPIMP及及MEPMEP為相似藥為相似藥均對青霉素結(jié)合蛋白均對青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)高親和力高親和力均對大部分均對大部分超廣譜超廣譜-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定nESBLsESBLsnAmpCAmpCnOXAOXA均有超廣譜抗菌活性，覆蓋多數(shù)臨床常見的需氧、厭氧菌均有超廣譜抗菌活性，覆蓋多數(shù)臨床常見的需氧、厭氧菌均為治療均為治療革蘭陰性菌革蘭陰性菌嚴(yán)重感染嚴(yán)重感染最有效最有效的一線經(jīng)驗(yàn)用藥之一的一線經(jīng)驗(yàn)用藥之一均為抗綠膿桿菌藥爭論的焦點(diǎn)！均為抗綠膿桿菌藥爭論的焦點(diǎn)！n泵泵 A A MexA-MexBMexA-MexBOprMOprM

41、過度表達(dá)過度表達(dá)+ +/-+/-n泵泵 B B MexE-MexFMexE-MexFOprNOprN過度表達(dá)過度表達(dá)+ +- -（OprDOprD缺損缺損）+ +酶酶n天然來源碳青霉烯酶天然來源碳青霉烯酶（L1L1）（）（嗜麥芽）嗜麥芽）n獲得性碳青霉烯酶獲得性碳青霉烯酶uB B類（金屬酶）：類（金屬酶）：IMPIMP、VIMVIM類及類及SPM-1SPM-1+ +uA A類：類：NMC-ANMC-A、KPC-1KPC-1、GES-2GES-2等等 + + +uD D類：類：OXA 23-27OXA 23-27、4040、4848、5454+ + +uC類：AmpCPBPsPBPs的變異的變異

42、 美羅培南與美羅培南與PBPPBP2 2及及PBPPBP3 3親和力更強(qiáng)；亞胺培南對臨床分離親和力更強(qiáng)；亞胺培南對臨床分離 的銅綠假單孢菌的銅綠假單孢菌PBPPBP4 4親和力下降（意義親和力下降（意義？）？）這些差別引起了這些差別引起了“爭論爭論”亞胺培南：亞胺培南：選擇出選擇出OprDOprD缺失株，但損害的只是自己，不影響別類藥缺失株，但損害的只是自己，不影響別類藥美羅培南還選出非特異性的泵出系統(tǒng)，可傷及喹諾酮類及美羅培南還選出非特異性的泵出系統(tǒng)，可傷及喹諾酮類及-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類美羅培南：美羅培南：我獲得耐藥要難得多，因?yàn)橐獌蓚€突變因子：我獲得耐藥要難得多，因?yàn)橐獌蓚€突變因子：nOpr

43、DOprD、n泵出系統(tǒng)泵出系統(tǒng)同時出現(xiàn)兩個突變的頻率是同時出現(xiàn)兩個突變的頻率是1010-14-14，而非而非104 g/mL1 g/mL 亞胺培南亞胺培南 500 mg q6h 45% 78% 美羅培南美羅培南 1 gm q8h46%71%*這一計算是回顧性的，計算中所應(yīng)用的數(shù)據(jù)來自以前的藥代動力學(xué)研究這一計算是回顧性的，計算中所應(yīng)用的數(shù)據(jù)來自以前的藥代動力學(xué)研究Mouton JW et al. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185-201.Meropenem-dosing regimen can solve! imipenem dose 1g not 0.5亞胺培南

44、亞胺培南: 體外較低的血漿內(nèi)毒素濃度體外較低的血漿內(nèi)毒素濃度One clinical isolate of each pathogen was tested.Horii T et al. FEMS Immunol Med Microbiol 1998;21:297-302. 0501001502002503001 2 3 4 5 6大腸桿菌大腸桿菌血漿內(nèi)毒素濃度血漿內(nèi)毒素濃度 (ng ml-1)1 2 3 4 5 6粘質(zhì)沙雷氏菌粘質(zhì)沙雷氏菌 1 2 3 4 5 6肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌1 2 3 4 5 6銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌1 2 3 4 5 6普通變形桿菌普通變形桿菌 1 2 3 4

45、 5 6奇異變形桿菌奇異變形桿菌未用藥未用藥頭孢他啶頭孢他啶亞胺培南亞胺培南帕尼培南帕尼培南美羅培南美羅培南比阿培南比阿培南碳青霉烯小碳青霉烯小 結(jié)結(jié)亞胺培南與美羅培南抗菌譜相似，抗亞胺培南與美羅培南抗菌譜相似，抗G+球菌活性前球菌活性前者稍強(qiáng)于后者，抗者稍強(qiáng)于后者，抗G-桿菌則相反，但對不動桿菌亞桿菌則相反，但對不動桿菌亞胺培南稍強(qiáng)?？箙捬蹙钚韵嗨?。胺培南稍強(qiáng)?？箙捬蹙钚韵嗨啤K/PD特性亞胺培南略優(yōu)于美羅培南。特性亞胺培南略優(yōu)于美羅培南。銅綠假單孢菌對兩藥的耐藥機(jī)制不同。銅綠假單孢菌對兩藥的耐藥機(jī)制不同。OprM過度表過度表達(dá)和達(dá)和OprD2缺失都可以影響美羅培南，而亞胺培南主缺失都

46、可以影響美羅培南，而亞胺培南主要與要與OprD2缺失有關(guān)。缺失有關(guān)。碳青霉烯小碳青霉烯小 結(jié)結(jié)亞胺培南治療亞胺培南治療G-桿菌釋放內(nèi)毒素最低桿菌釋放內(nèi)毒素最低中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)在臨床觀察中二者并中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)在臨床觀察中二者并無明顯差異無明顯差異美羅培南批準(zhǔn)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染美羅培南批準(zhǔn)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染臨床總體療效二藥基本相似，但有的觀察表臨床總體療效二藥基本相似，但有的觀察表明亞胺培南改善癥狀快，優(yōu)于美羅培南明亞胺培南改善癥狀快，優(yōu)于美羅培南重癥醫(yī)院感染的抗感染治療策略重癥醫(yī)院感染的抗感染治療策略藥物選擇高活性藥物選擇高活性 每一種藥物的特性？每一種藥物的特性？ 伊米配能伊米配

47、能VS美羅培南？美羅培南？ 當(dāng)?shù)厮幬锩舾行员O(jiān)測結(jié)果？當(dāng)?shù)厮幬锩舾行员O(jiān)測結(jié)果？ 單藥還是聯(lián)合？單藥還是聯(lián)合？ 先期抗感染藥物的使用？先期抗感染藥物的使用？ 注意區(qū)分定植和感染？注意區(qū)分定植和感染？給藥時機(jī)給藥時機(jī)u感染的后果尚不明顯感染的后果尚不明顯較少的器官功能障礙較少的器官功能障礙u細(xì)菌的接種數(shù)量尚低細(xì)菌的接種數(shù)量尚低聯(lián)合用藥的理由聯(lián)合用藥的理由協(xié)同作用銅綠假單孢菌菌血癥協(xié)同作用銅綠假單孢菌菌血癥補(bǔ)充單一用藥的抗菌譜不足！補(bǔ)充單一用藥的抗菌譜不足！防止單藥治療中出現(xiàn)耐藥？防止單藥治療中出現(xiàn)耐藥？聯(lián)合治療的價值有限聯(lián)合治療的價值有限b b-內(nèi)酰胺類單藥和聯(lián)合氨基糖苷類治療重癥感染的薈萃分析內(nèi)酰

48、胺類單藥和聯(lián)合氨基糖苷類治療重癥感染的薈萃分析64 隨機(jī)研究隨機(jī)研究,非中性粒細(xì)胞缺乏者非中性粒細(xì)胞缺乏者, 7586病人病人無差異無差異 病死率、臨床和細(xì)菌學(xué)失敗率以及耐藥性病死率、臨床和細(xì)菌學(xué)失敗率以及耐藥性 聯(lián)合：聯(lián)合：OR=0.87；單藥：單藥：0.86 在銅綠假單孢菌感染治療中亦無優(yōu)勢在銅綠假單孢菌感染治療中亦無優(yōu)勢(426病人病人)單藥治療復(fù)合感染少單藥治療復(fù)合感染少 (OR=0.79, NS) 聯(lián)合治療的腎毒性明顯增多聯(lián)合治療的腎毒性明顯增多(單藥：單藥：OR =0.36) Paul et al. BMJ 2004; 328: 668.重癥醫(yī)院感染的抗感染治療策略重癥醫(yī)院感染的抗

49、感染治療策略藥物選擇高活性藥物選擇高活性 每一種藥物的特性？每一種藥物的特性？ 伊米配能伊米配能VS美羅培南？美羅培南？ 當(dāng)?shù)厮幬锩舾行员O(jiān)測結(jié)果？當(dāng)?shù)厮幬锩舾行员O(jiān)測結(jié)果？ 單藥還是聯(lián)合？單藥還是聯(lián)合？ 先期抗感染藥物的使用？先期抗感染藥物的使用？ 注意區(qū)分定植和感染？注意區(qū)分定植和感染？給藥時機(jī)給藥時機(jī)u感染的后果尚不明顯感染的后果尚不明顯較少的器官功能障礙較少的器官功能障礙u細(xì)菌的接種數(shù)量尚低細(xì)菌的接種數(shù)量尚低010203040506070P7 days 6.0 .009先期ABs 13.5 7 days / prior ABsTrouillet, et al. Am J Respir Cr

50、it Care Med. 1998;157:531HAPHAP無無MDRMDR危險因素者初始經(jīng)驗(yàn)治療危險因素者初始經(jīng)驗(yàn)治療可能病原體可能病原體肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌MSSA革蘭陰性腸桿菌革蘭陰性腸桿菌（抗菌藥物敏感抗菌藥物敏感) 腸桿菌屬腸桿菌屬 大腸桿菌大腸桿菌 克雷伯菌屬克雷伯菌屬 變形桿菌屬變形桿菌屬 粘質(zhì)沙雷氏菌粘質(zhì)沙雷氏菌推薦抗菌藥物推薦抗菌藥物頭孢曲松頭孢曲松或或左氧左氧,莫西莫西,或環(huán)丙或環(huán)丙或或氨芐西林氨芐西林/舒巴坦舒巴坦或或厄他培南厄他培南ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416可能病原體可能病原體

51、銅綠假單孢菌銅綠假單孢菌ESBL (+) ESBL (+) 肺炎克雷伯桿菌肺炎克雷伯桿菌不動桿菌屬不動桿菌屬M(fèi)RSAMRSA嗜肺軍團(tuán)軍嗜肺軍團(tuán)軍治療治療抗假單孢菌活性頭孢菌素抗假單孢菌活性頭孢菌素( (頭孢吡肟頭孢吡肟, ,頭孢他定頭孢他定) ) 或或抗假單孢菌活性碳青霉烯抗假單孢菌活性碳青霉烯( (亞胺培南亞胺培南, ,美羅培南美羅培南) ) 或或派拉西林派拉西林- -他坐巴坦他坐巴坦 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 或或 左氧氟沙星左氧氟沙星 或氨基糖苷或氨基糖苷利奈唑烷利奈唑烷 或或 萬古霉素萬古霉素ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416HAPH

52、AP有有MDRMDR危險因素者初始經(jīng)驗(yàn)治療危險因素者初始經(jīng)驗(yàn)治療晚發(fā)或晚發(fā)或MDRMDRHAP,VAP,HCAPHAP,VAP,HCAP最初經(jīng)驗(yàn)性抗生素靜脈給藥劑量最初經(jīng)驗(yàn)性抗生素靜脈給藥劑量抗生素抗生素劑量劑量抗生素抗生素劑量劑量抗抗PAPA頭孢類頭孢類氨基糖苷類氨基糖苷類 CEFCEF1.0-2.0 1.0-2.0 q8-12hq8-12h GM GM7 7mg/kgmg/kgd d CTDCTD2.0 2.0 q8hq8h TBMTBM7 7mg/kgmg/kgd d碳青霉烯碳青霉烯 AMKAMK2020mg/kgmg/kgd d IMPIMP0.50.5q6hq6h或或1.01.0q8

53、hq8h抗抗PA-FQSPA-FQS MEPMEP1.01.0q8hq8h LVFLVF750750mg qdmg qd CIPCIP400400mg q8hmg q8hb b- -L/L/b b-LAI-LAI萬古霉素萬古霉素1515mg/kg q12hmg/kg q12h PiP/TazPiP/Taz4.5 4.5 q6hq6h利奈唑烷利奈唑烷600600mg q12hmg q12h用用CPIS判斷判斷VAP病情變化病情變化63例機(jī)械通氣 72 hrs病人n證實(shí)VAP：血培養(yǎng)或BALF培養(yǎng). CPIS測定: VAP-3、VAP、VAP+3、VAP+5和VAP+7 CPIS增加VAP-3VA

54、P，然后明顯下降(p0.001) 30例存活者下降明顯例存活者下降明顯 33例死亡者下降不明顯例死亡者下降不明顯CPIS中,只有PaO2/FIO2 能在VAP+3預(yù)示生存和死亡 Luna et al: Crit Care Med 2003; 31:676-682Luna et al: Crit Care Med 2003; 31:676-682Simplified Clinical Pulmonary Infection Score4567VAP-3VAPVAP+3VAP+5VAP+7DaysCPISCPIS演變演變Overall (n=63)Non-survivors (n=33)Survi

55、vors (n=30)抗感染是否充分與抗感染是否充分與CPISCPIS4.31.96.31.65.71.66.21.44.91.96.21.34.24.655.45.86.2VAP- 3VAPVAP+3DaysPaO2/FIO2246122321123513183102302422219170190210230250VAP-3VAPVAP+3Days抗感染治療充分抗感染治療充分抗感染治療不充分抗感染治療不充分抗感染治療不充分抗感染治療不充分抗感染治療充分抗感染治療充分De-Escalation to Monotherapy in HAP對于非銅綠假單孢菌感染對于非銅綠假單孢菌感染,單藥治療恰當(dāng)單藥治療恰當(dāng) 包括：包括： 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星,伊米配能伊米配能MP, et al. AAC 1994;38:5