第二章藥物對(duì)機(jī)體的作用——藥效學(xué)

1、l藥物作用的性質(zhì)藥物作用的性質(zhì) 藥物作用（藥物作用（drug action） 是指藥物與機(jī)體組織間的原發(fā)作是指藥物與機(jī)體組織間的原發(fā)作用用 藥物效應(yīng)（藥物效應(yīng)（drug effect） 是指藥物原發(fā)作用引起的機(jī)體器是指藥物原發(fā)作用引起的機(jī)體器官原有功能改變官原有功能改變l藥物作用的方式藥物作用的方式 局部作用（局部作用（local action） 根據(jù)藥物作用部位，無需藥根據(jù)藥物作用部位，無需藥物吸收而在用藥部位發(fā)揮的直接物吸收而在用藥部位發(fā)揮的直接作用。作用。 全身作用（又稱吸收作用或系統(tǒng)作用）：全身作用（又稱吸收作用或系統(tǒng)作用）： 是指藥物通過吸收經(jīng)血液循是指藥物通過吸收經(jīng)血液循環(huán)（或直接

2、進(jìn)入血管）而分布到環(huán)（或直接進(jìn)入血管）而分布到機(jī)體有關(guān)部位發(fā)揮的作用。機(jī)體有關(guān)部位發(fā)揮的作用。l藥物作用的選擇性藥物作用的選擇性l藥物對(duì)不同組織器官在作用性質(zhì)藥物對(duì)不同組織器官在作用性質(zhì)和作用強(qiáng)度上的差異和作用強(qiáng)度上的差異l選擇性選擇性高高，針對(duì)性強(qiáng)，應(yīng)用范圍，針對(duì)性強(qiáng)，應(yīng)用范圍小，不良反應(yīng)少小，不良反應(yīng)少l選擇性選擇性低低，針對(duì)性差，應(yīng)用范圍，針對(duì)性差，應(yīng)用范圍廣，不良反應(yīng)多廣，不良反應(yīng)多l(xiāng)藥物作用的兩重性藥物作用的兩重性 治療作用：治療作用： 凡能達(dá)到防治效果的作用稱凡能達(dá)到防治效果的作用稱治療作用。治療作用。 對(duì)因治療（對(duì)因治療（etiological treatment） 針對(duì)病因治療

3、。針對(duì)病因治療。 對(duì)癥治療（對(duì)癥治療（symptomatic treatment） 用藥物改善疾病癥狀，用藥物改善疾病癥狀， 但不能消除病因。但不能消除病因。 不良反應(yīng)不良反應(yīng)（Adverse reaction） 凡與用藥目的無關(guān)，并為病人凡與用藥目的無關(guān)，并為病人帶來不適或痛苦的反應(yīng)。帶來不適或痛苦的反應(yīng)。 包括：包括：副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、和致畸應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、和致畸作用作用l副作用副作用（side reaction） 治療劑量下治療劑量下發(fā)生的與治療目的無發(fā)生的與治療目的無關(guān)的效應(yīng)，與選擇性低有關(guān)關(guān)的效應(yīng)，與選擇性低有關(guān)l毒性反應(yīng)

4、毒性反應(yīng)（toxic reaction） 劑量過大或蓄積過多劑量過大或蓄積過多時(shí)發(fā)生的時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)，包括危害性反應(yīng)，包括急性毒性急性毒性、慢性慢性毒性毒性以及以及特殊毒性特殊毒性反應(yīng)（反應(yīng)（三致三致：致：致癌、致畸、致突變）癌、致畸、致突變）l變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction）也稱過敏反應(yīng)也稱過敏反應(yīng)常見于過敏體質(zhì)者，非肽類藥物常見于過敏體質(zhì)者，非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合，引作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合，引起的免疫反應(yīng)起的免疫反應(yīng)其性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，其其性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，其嚴(yán)重程度與劑量無關(guān)嚴(yán)重程度與劑量無關(guān)l繼發(fā)性反應(yīng)繼發(fā)性反應(yīng) (secondary

5、 reaction) 直接由藥物的治療效應(yīng)引發(fā)的不直接由藥物的治療效應(yīng)引發(fā)的不良反應(yīng)，良反應(yīng)，如二重感染如二重感染l后遺效應(yīng)后遺效應(yīng) (residual effect) 停藥后血藥濃度停藥后血藥濃度已降到閾水平已降到閾水平以下時(shí)殘留的藥理效應(yīng)以下時(shí)殘留的藥理效應(yīng)l致畸作用致畸作用(teratogenesis）：）： 有些藥物能影響胚胎的正常發(fā)育而有些藥物能影響胚胎的正常發(fā)育而引起畸胎。引起畸胎。l受體的基本概念受體的基本概念 受體是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識(shí)別周圍環(huán)境中的某些微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，如細(xì)胞內(nèi)第二信使的放大、分化及整合功能，觸發(fā)后續(xù)的生理

6、反應(yīng)或藥理效應(yīng)。l受體的特征受體的特征l飽和性飽和性 (saturality)；l特異性特異性 (specificity)；l可逆性可逆性 (reversibility)；l高親和力高親和力 (high affinity)；l結(jié)構(gòu)專一性結(jié)構(gòu)專一性（stuctural specificity)；l立體選擇性立體選擇性（strereo slectibity)；l區(qū)域分布性區(qū)域分布性（regional distribution）；l亞細(xì)胞或分子特征亞細(xì)胞或分子特征（subcellular or molecular characterization）；l配體結(jié)合試驗(yàn)資料與藥理活性的相關(guān)性配體結(jié)合試驗(yàn)資

7、料與藥理活性的相關(guān)性( binding data vs pharmacological activity relationship）；l生物體存在內(nèi)源性配體生物體存在內(nèi)源性配體 （endogenous ligand） 絕大多數(shù)配體與受點(diǎn)的作用是通過分子絕大多數(shù)配體與受點(diǎn)的作用是通過分子間的吸引力（范德華力）、離子鍵、氫間的吸引力（范德華力）、離子鍵、氫鍵等形式結(jié)合。鍵等形式結(jié)合。 受體類型受體類型 根據(jù)受體存在的標(biāo)準(zhǔn)，受體大致可分為三類：根據(jù)受體存在的標(biāo)準(zhǔn)，受體大致可分為三類：l細(xì)胞膜受體細(xì)胞膜受體，位于靶細(xì)胞膜上，如膽堿受體、腎，位于靶細(xì)胞膜上，如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體、阿片（內(nèi)

8、阿片肽）受上腺素受體、多巴胺受體、阿片（內(nèi)阿片肽）受體、組胺受體及胰島素受體等。體、組胺受體及胰島素受體等。l胞漿受體胞漿受體，位于靶細(xì)胞的胞漿內(nèi)，如腎上腺皮質(zhì)，位于靶細(xì)胞的胞漿內(nèi)，如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體等。激素受體、性激素受體等。l胞核受體胞核受體，位于靶細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，如甲狀腺素，位于靶細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，如甲狀腺素受體存在于胞漿內(nèi)或細(xì)胞核內(nèi)。受體存在于胞漿內(nèi)或細(xì)胞核內(nèi)。l含離子通道的受體含離子通道的受體(channal-linked receptors)lG蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體(G-protien coupled receptors)l具有酪氨酸激酶活性的受體具有酪氨酸激酶活性

9、的受體 （tyrosine kinase-linked receptors）l調(diào)節(jié)基因表達(dá)的受體調(diào)節(jié)基因表達(dá)的受體 (regular gene transcription receptors）。）。 受體調(diào)節(jié)（受體調(diào)節(jié)（receptor regulation） 受體與配體作用過程中，其有關(guān)的受受體與配體作用過程中，其有關(guān)的受體數(shù)目和親和力的變化稱受體調(diào)節(jié)。體數(shù)目和親和力的變化稱受體調(diào)節(jié)。l向下調(diào)節(jié)和向上調(diào)節(jié)l同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié) 占領(lǐng)學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說 認(rèn)為藥理效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比；藥物與受體相互作用是可逆的；藥物的濃度與效應(yīng)服從質(zhì)量作用定律。 備用受體學(xué)說和速率學(xué)說備用受體學(xué)說和速率

10、學(xué)說 認(rèn)為藥物的作用并不與被占領(lǐng)的受體數(shù)量呈正比，而是和單位時(shí)間內(nèi)藥物的結(jié)合速率常熟k1及解離速率常熟k2有關(guān)。 變構(gòu)學(xué)說和能動(dòng)受體學(xué)說變構(gòu)學(xué)說和能動(dòng)受體學(xué)說 認(rèn)為藥物小分子可誘導(dǎo)生物大分子蛋白的構(gòu)想變化，使其立體構(gòu)想更適宜與藥物分子結(jié)合，即誘導(dǎo)契合。 作用于受體的藥物作用于受體的藥物 (一) 激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑 l競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑 拮抗劑和激動(dòng)劑對(duì)受體都有親和力，均能與受體結(jié)合。但拮抗劑內(nèi)在活性為0，結(jié)合后非但不產(chǎn)生生物效應(yīng)，卻使激動(dòng)劑不能與受體結(jié)合發(fā)揮生物效應(yīng)。其拮抗作用是可逆的。與激動(dòng)劑相互競(jìng)爭(zhēng)相同的受體，合用時(shí)的效應(yīng)應(yīng)取決于兩者的濃度和親和力。l非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑 非

11、競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑與激動(dòng)劑雖不爭(zhēng)奪相同的受體，但它與受體結(jié)合后可妨礙激動(dòng)劑與特異性受體結(jié)合，即使不斷提高激動(dòng)劑的濃度，也不能達(dá)到單獨(dú)使用激動(dòng)劑時(shí)的最大效應(yīng)。非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與藥效非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與藥效（一）非特異性藥物作用機(jī)制（一）非特異性藥物作用機(jī)制（二）特異性藥物作用機(jī)制（二）特異性藥物作用機(jī)制l 對(duì)受體的激動(dòng)或拮抗對(duì)受體的激動(dòng)或拮抗l 影響地址釋放或激素分泌影響地址釋放或激素分泌l 影響自身活性物質(zhì)影響自身活性物質(zhì)l 影響酶活性影響酶活性l 影響離子通道影響離子通道（三）藥物作用的信號(hào)和轉(zhuǎn)導(dǎo)（三）藥物作用的信號(hào)和轉(zhuǎn)導(dǎo)l 配體跨膜調(diào)節(jié)胞漿基因表達(dá)配體跨膜調(diào)節(jié)胞漿基因表達(dá)l 配體激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶配體激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶l 配體門控離子通道配體門控離子通道l 膜受體活化經(jīng)膜受體活化經(jīng)G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)到效應(yīng)酶蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)到效應(yīng)酶 （1）激活腺苷酸環(huán)化酶）激活腺苷酸環(huán)化酶 （2）抑制腺苷酸環(huán)化酶）抑制腺苷酸環(huán)化酶 （3）調(diào)節(jié)離子通道）調(diào)節(jié)離子通道 （4）激活鈣和肌醇磷脂代謝）激活鈣和肌醇磷脂代謝 （5）激活鳥苷酸環(huán)化酶）激活鳥苷酸環(huán)化酶l（一）藥物的構(gòu)效關(guān)系（一）藥物的構(gòu)效關(guān)系 （structure-activity re