前列腺癌的內(nèi)分泌治療

1、2021/3/2712021/3/272 前列腺癌的內(nèi)分泌治療是前列腺癌治療的重要手段之一,被推薦為晚期前列腺癌的一線治療方法。它適用于進展期前列腺癌,進展期前列腺癌占臨床前列腺癌診斷的8597%,內(nèi)分泌治療能明顯延長病人腫瘤的無進展期,存活期及總生存期。病人有效地緩解腫瘤所致的癥狀。 前列腺癌的病人是否接受了內(nèi)分泌治療,對病人的3年生存期有明顯的影響。內(nèi)分泌治療適用于局部進展和轉移性前列腺癌,即C期和D期,相當于TNM分期的T3、N03和M1期,還用于根治性手術和放療前后的輔助治療。南通男科2021/3/273 前列腺癌的發(fā)病機制至今不完全明確,尤其是細胞因子,生長因子的作用更是不清楚。 目

2、前較明顯的學說表明:8698的前列腺癌是一個激素依賴性的腫瘤,主要與雄性激素睪酮的刺激有關。95%的睪酮由睪丸Leydig細胞產(chǎn)生,下丘腦產(chǎn)生黃體生成激素（LHRH）作用于垂體前葉而分泌黃體生成素（LH）,在LH的刺激下睪丸Leydig細胞產(chǎn)生睪酮。前列腺內(nèi)分泌環(huán)境依賴于下丘腦-垂體-睪丸軸。 5%的睪酮由腎上腺皮質的束狀帶和網(wǎng)狀帶在垂體產(chǎn)生的促腎上腺皮質激素（ACTH）的刺激下產(chǎn)生。 65歲以上男性,60%的雄性激素來源于睪丸,40%來源于腎上腺。2021/3/2742021/3/275手術去勢。藥物去勢。在靶細胞水平阻斷雄激素。5-還原酶抑制?？鼓I上腺分泌藥物。雄激素全阻斷（MAB）。20

3、21/3/276完全緩解:腫瘤消失,所有相關腫瘤標記均正常。部分緩解:原有腫瘤減少50%,無轉移灶,淋巴結不可觸及或影像學只是偶然發(fā)現(xiàn)。治療前、后PSA的最低水平,以及達到最低水平的時間是評估內(nèi)分泌治療是否有效的指標,但不能判斷是否有轉移。 根據(jù)WHO的標準,腫瘤進展定義: a. 原發(fā)腫瘤增大25%以上。b. 新的腫瘤病灶出現(xiàn)。c. 原發(fā)腫瘤縮小甚至消失,但又有新的腫瘤病灶出現(xiàn)。2021/3/277（一）外科去勢:雙睪丸切除為治療晚期前列腺癌的標準方法:a 雙睪丸切除b 雙睪丸被膜下切除c 雙睪丸切除+睪丸假體植入2021/3/278優(yōu) 點: 手術簡單,可局麻下進行,價格低。 手術后病人血漿睪

4、酮水平3-12h可達最低水平。 80%的病人前列腺體積及腫瘤可縮小,癥狀 可緩解。不良反應: 心理障礙及失空感,性欲喪失,ED。 潮熱,貧血,易疲乏,體重減輕。 骨質疏松,肌肉容量減小。 非激素依賴性前列腺癌無效。 2021/3/2791雌激素 乙烯雌酚（DES）:1mg,每日3次（5mg DES相當于睪丸切除）。 二磷酸乙烯雌酚:1000mg,每日1次（用于 激素非依賴性前列腺癌）。作用機制 作用于前列腺基質,直接作用于前列腺癌細 胞。 通過在下丘腦水平的反饋調(diào)節(jié),使LHRH和 LH產(chǎn)生降低。2021/3/2710不良反應 小劑量DES以前列腺癌細胞無作用。 心血管毒副作用。 死亡率高,多發(fā)

5、生在治療后1年內(nèi)。 影響酯代謝,凝血系統(tǒng)及體液平衡。 40%男性乳腺增生。2021/3/2711 戈舍瑞林（諾雷德）:3.6mg,皮下注射, 每月1次。作用機制 正常生理情況下,LHRH以間隔約90分鐘的 脈沖形式從男性的下丘腦釋放,與垂體細胞 膜上的LHRH受體結合,引起LH釋放,LH 再刺激睪丸Leydig細胞產(chǎn)生睪酮（T）。2021/3/2712諾雷德是可持續(xù)釋放的LHRHa植入劑,與天然的LHRH作用類似,但其效力比天然的LHRH強100倍。因此,單獨使用諾雷德注射的早期,大部分的LHRH受體被諾雷德占領,再出現(xiàn)血漿中LH濃度暫時性增高,睪丸產(chǎn)生的睪酮也一過性增高。隨著諾雷德與LHRH

6、受體的持續(xù)作用,垂體表面的LHRH受體消失（受體的下調(diào)作用）,從而抑制垂體分泌LH,也抑制了睪丸分泌睪酮。2021/3/2713目前常用的LHRHa還有二種亮丙瑞林3.75mg,肌肉注射,每月一次。布舍瑞林,有注射和滴鼻劑二種:500g,皮下注射,每日3次,共7天,后每日皮下注射200g中用滴鼻制劑,每日滴6次,每次1滴。 2021/3/27142021/3/27152021/3/2716不良反應 開始使用LHRHa時,LH受到刺激,睪酮在 2-3周內(nèi)分泌增生,令病人處于“急性加劇 期”,臨床癥狀可加重,如骨瘤加劇,骨髓 貯存不足,脊髓受壓,甚至偏癱及死亡。 故開始使用LHRHa前及過程中應給

7、予抗雄 性激素制劑。 潮熱、性欲降低ED。2021/3/27171抗雄激素:在靶細胞水平,通過競爭雄激素受體而達到抑制或阻斷雄激素分泌的目的。因醇類抗雄激素:醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）:100mg/d（美國尚未批準使用）。醋酸甲地孕酮4mg,每日2次。醋酸氫羥甲稀孕酮250mg,每日1次。甲孕酮（安宮黃體酮）100mg,每日3次,口服或150mg,肌肉注射,每周一次。醋酸氯地孕酮100mg,每日1次,三個月后50mg,每日1次。2021/3/2718 非固醇類（單純抗雄激素）抗雄激素。 福至爾（緩退瘤、氟化胺）250mg,每日3次, 口服,可阻止雄激素在靶細胞的吸入需定期 復查肝功能及精子計數(shù)。不

8、良反應:水潴留、惡心、嘔吐、腹瀉及男性 乳腺增生,總發(fā)生率為87.5%。 尼魯米特:300mg,每日1次,四周后150mg, 每日1次,可出現(xiàn)視力調(diào)節(jié)障礙、戒酒樣作 用,肝功能損害、ED。 酮康唑:200400mg,每日四次。 可抑制固醇膜的合成及抑制細胞色素P450依 賴酶,配合氫化可的松使血漿PSA下降50%。2021/3/2719康士得:50mg,每日1次,口服。150mg,每日1次,口服中達去勢水平?？膳c前列腺及腦垂體的雄激素受體結合與前列腺雄激素受體的親合力比福至爾強4倍。與腦垂體雄激素受體的親合力比福至爾強10倍。同時可競爭結合突變型及野生型受體。其半衰期長（5.8天）,適合每日1

9、次給藥水平,在第一次給藥后就可達到有效血液濃度,代謝雜質少,但無生物后活性?？沙霈F(xiàn)男性乳腺增生、潮紅,沒有其他內(nèi)分泌作用。2021/3/2720保列治:5mg,每日1次。在前列腺內(nèi)抑制睪酮向雙氫睪酮（DHT）轉化,它降低血漿中的PSA作用有限,但可減慢前列腺癌根治術后PSA水平的回升。對性功能無影響。2021/3/2721安體舒通安體舒通:100mg,每日1次,口服。通過抑制腎上腺和睪丸微粒體細胞色素P450及17-羥化酶而抑制雄性激素的形成。適用于睪丸切除后的轉移性前列腺癌。需嚴密觀察低血鉀的發(fā)生。氨基導眠能氨基導眠能:5001000mg,每日3次,口服?？勺柚鼓懝檀枷蛟邢┐纪霓D化而抑制睪

10、丸及腎上腺合成產(chǎn)生雄激素,同時也可抑制醛固醇、皮質醇及雌激素的合成,類似于腎上腺切除術。適用于內(nèi)分泌治療無效或復發(fā)性前列腺癌。副作用多,需慎用。2021/3/2722在前列腺癌的內(nèi)分泌治療中最重要的發(fā)現(xiàn)就是睪丸和腎上腺產(chǎn)生大致相等數(shù)量的雙氫睪酮（DHT）,而雙氫睪酮是刺激正常的以及癌性前列腺細胞生長和產(chǎn)生功能有活性的雄性激素。MAB是指同時去除睪丸和腎上腺的雄激素作用,方法是患者在接受去勢治療（如:外科去勢或藥物去勢）的同時,給予抗雄激素治療,以達到理想的前列腺癌治療效果。2021/3/2723LHRH類似物和抗雄素治療的聯(lián)合治療2021/3/2724雙睪丸切除+康士得 雙睪丸切除+緩退瘤雙睪

11、丸切除+尼魯米特 雙睪丸切除+CPA戈舍瑞林+CPA 布舍瑞林+CPA戈舍瑞林+康士得 亮丙瑞林+緩退瘤亮丙瑞林+尼魯米特 戈舍瑞林+緩退瘤戈舍瑞林+CPA 布舍瑞林+緩退瘤2021/3/2725雙睪丸切除+康士得50mg,每日1次,+保列治5mg,每日1次?？凳康?50mg,每日1次,連服5天;第6天,諾雷德3.6mg,皮下注射,每月1次,+康士德50mg,每日1次,+保列治5mg,每日1次。注意事項注意事項:在運用LHRHa制劑前,必須先使用抗雄激素藥物,防止患者進入急性加重期,使前列腺癌臨床癥狀一過性加劇,出現(xiàn)不可逆并發(fā)癥。 2021/3/2726 警惕抗雄激素撤退綜合征（AAW-Ant

12、iadrogen withdraw syndrome）的出現(xiàn)經(jīng)MAB治療后,病人臨床癥狀及各項生化指標均可好轉,但一段時間后（1-2年內(nèi)）腫瘤發(fā)生進展,停止MAB后,約40%的病人臨床癥狀及各項生化指標又可獲得緩解（1年以上）,這種現(xiàn)象即為抗雄性激素撤退綜合征。2021/3/2727其原因可能是具有突變雄激素受體的腫瘤細胞得以增殖,此時的抗雄性激素相反起到刺激腫瘤細胞生長的作用。因此,一旦MAB治療無法抑制前列腺癌細胞的進展時,應立即停止抗雄性激素藥物（尤其是緩退瘤）?？凳康米鳛榭剐奂に氐摹凹毙约又仄凇奔啊俺吠司C合征”較緩退痛輕。2021/3/2728推 薦 采 用 間 斷 性 內(nèi) 分 泌 治

13、 療 （ 1 A D - Intermittent androgen deprivation）使用MAB治療達到臨床癥狀緩解,PSA、睪酮等降至正常水平以下時,完全停止內(nèi)分泌治療。嚴密觀察,若血漿睪酮水平上升,PSA值成倍數(shù)增長,則再次使用MAB治療。美國前列腺癌協(xié)會規(guī)定,PSA每上升0.2mg,即應提高警惕,若再次成倍數(shù)上升,雖未達4mg,也應視為腫瘤進展。 2021/3/2729警惕是否為激素非依賴性前列腺癌或腫瘤的“逃逸”現(xiàn)象前列腺癌是一種異質性腫瘤,由激素依賴性和非依賴性細胞組成。雄激素阻滯可使用多數(shù)雄激素依賴性癌細胞死亡而表現(xiàn)出內(nèi)分泌治療的良好效果,但最終殘留的雄激素非依賴性細胞繼續(xù)生長而使用腫瘤復發(fā)。 2021/3/2730什么是雄激素非依賴性細胞?現(xiàn)有以下幾種解釋:睪丸切除,只減少了前列腺內(nèi)60%的雄激素,40%來自腎上腺雄激素,癌細胞在低濃度雄激素環(huán)境下逐漸適應這種環(huán)境,變?yōu)閷π奂に夭幻舾?。前列腺癌原來就存在對雄激素不敏感的克隆細胞。前列腺基底細胞含有大量抗凋亡基?BCI-2或突變型P53,這些基因均具有抗凋亡的功能。雄激素受體（AR）發(fā)生突變,突變后受體對雄激素不敏感。雄激素受體表達消失。2021/3/2731酮康唑酮康唑（P450依賴抑制劑）糖皮質激素磷酸雌二醇氮芥5-還原酶