慢性乙型肝炎的診斷與治療

1、慢性乙型肝炎的診斷與治療慢性乙型肝炎的診斷與治療 鄖西縣人民醫(yī)院感染科鄖西縣人民醫(yī)院感染科 宋方敏宋方敏 乙型肝炎乙型肝炎 HBV DNA病毒，主要經(jīng)血液傳播，在我國(guó)病毒，主要經(jīng)血液傳播，在我國(guó)以母嬰傳播和醫(yī)源性傳播為主。胎兒和嬰以母嬰傳播和醫(yī)源性傳播為主。胎兒和嬰幼兒時(shí)期的感染極易轉(zhuǎn)為慢性并持續(xù)終生。幼兒時(shí)期的感染極易轉(zhuǎn)為慢性并持續(xù)終生。疾病進(jìn)展后期常發(fā)展為肝硬化和肝癌。乙疾病進(jìn)展后期常發(fā)展為肝硬化和肝癌。乙型肝炎是目前我國(guó)慢性肝病的主要病因，型肝炎是目前我國(guó)慢性肝病的主要病因，也是導(dǎo)致肝硬化和肝癌的主要病因。也是導(dǎo)致肝硬化和肝癌的主要病因。慢性乙型肝炎的診斷進(jìn)展慢性乙型肝炎的病毒學(xué)診斷慢性

2、乙型肝炎的病毒學(xué)診斷兩對(duì)半兩對(duì)半HBsAg：乙肝病毒現(xiàn)癥感染標(biāo)志；：乙肝病毒現(xiàn)癥感染標(biāo)志；抗抗-HBs：乙肝痊愈，產(chǎn)生保護(hù)性抗體；：乙肝痊愈，產(chǎn)生保護(hù)性抗體；HBeAg：乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)；：乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)；抗抗-HBe：乙肝病毒復(fù)制低下；：乙肝病毒復(fù)制低下；抗抗-HBc：乙肝病毒既往感染或現(xiàn)癥感染；：乙肝病毒既往感染或現(xiàn)癥感染；HBV DNA：是乙肝病毒存在和復(fù)制的直接證據(jù)：是乙肝病毒存在和復(fù)制的直接證據(jù)HBsAgHBeAg抗抗-HBc 俗稱俗稱“ 大三陽(yáng)大三陽(yáng)”，提示病毒復(fù)制活，提示病毒復(fù)制活躍，病毒數(shù)量多，傳染性強(qiáng)。躍，病毒數(shù)量多，傳染性強(qiáng)。 這種組這種組合合90以上呈以上呈HBV DN

3、A強(qiáng)陽(yáng)性。強(qiáng)陽(yáng)性。HBsAg抗抗-HBe抗抗-HBc 俗稱俗稱“ 小三陽(yáng)小三陽(yáng)”。 多數(shù)情況下提示病多數(shù)情況下提示病毒復(fù)制低下，病毒數(shù)量少，傳染性低。但毒復(fù)制低下，病毒數(shù)量少，傳染性低。但認(rèn)為認(rèn)為“ 小三陽(yáng)小三陽(yáng)”沒(méi)有傳染性是錯(cuò)誤的。沒(méi)有傳染性是錯(cuò)誤的。 在出現(xiàn)了病毒前在出現(xiàn)了病毒前 C 區(qū)基因變異的情況區(qū)基因變異的情況下，下，“ 小三陽(yáng)小三陽(yáng)”時(shí)仍然可能有較高的病毒復(fù)時(shí)仍然可能有較高的病毒復(fù)制，應(yīng)予注意。如制，應(yīng)予注意。如“ 小三陽(yáng)小三陽(yáng)”伴有伴有HBV DNA強(qiáng)陽(yáng)性，一般認(rèn)為是發(fā)生了前強(qiáng)陽(yáng)性，一般認(rèn)為是發(fā)生了前C區(qū)突變。區(qū)突變。單純單純抗抗-HBc陽(yáng)性陽(yáng)性 單純抗單純抗-HBc陽(yáng)性不診斷現(xiàn)

4、癥乙肝病陽(yáng)性不診斷現(xiàn)癥乙肝病毒感染，毒感染， 一般首先考慮隱性乙肝病毒感一般首先考慮隱性乙肝病毒感染痊愈者。如持續(xù)抗染痊愈者。如持續(xù)抗-HBc高滴度伴肝功高滴度伴肝功能損害，可化驗(yàn)?zāi)軗p害，可化驗(yàn)HBV DNA(PCR)以排除以排除是否存在現(xiàn)癥乙肝病毒感染。必要時(shí)行是否存在現(xiàn)癥乙肝病毒感染。必要時(shí)行肝活檢檢測(cè)肝組織內(nèi)的病毒。肝活檢檢測(cè)肝組織內(nèi)的病毒。單純單純抗抗-HBs陽(yáng)性陽(yáng)性僅見于乙肝疫苗注射后，提示疫苗僅見于乙肝疫苗注射后，提示疫苗免疫成功，已產(chǎn)生對(duì)乙肝的保護(hù)力。免疫成功，已產(chǎn)生對(duì)乙肝的保護(hù)力。當(dāng)抗當(dāng)抗-HBs滴度超過(guò)滴度超過(guò)10mIU時(shí)有較好時(shí)有較好的保護(hù)力。的保護(hù)力?？箍?HBs抗抗-H

5、Bc 乙肝病毒感染的恢復(fù)期和痊愈期，乙肝病毒感染的恢復(fù)期和痊愈期，提示對(duì)乙肝病毒產(chǎn)生了永久的免疫力。提示對(duì)乙肝病毒產(chǎn)生了永久的免疫力。HBV DNA的復(fù)制的復(fù)制 乙型肝炎病毒屬逆轉(zhuǎn)錄病毒，同乙型肝炎病毒屬逆轉(zhuǎn)錄病毒，同HIV一樣，在其復(fù)制過(guò)程中有逆轉(zhuǎn)錄步驟。即一樣，在其復(fù)制過(guò)程中有逆轉(zhuǎn)錄步驟。即先將有缺口的先將有缺口的DNA正鏈修補(bǔ)完整，再以該正鏈修補(bǔ)完整，再以該鏈為模板，在其自身的鏈為模板，在其自身的DNA聚合酶的作用聚合酶的作用下合成下合成RNA鏈，最后以鏈，最后以RNA為模板，在逆為模板，在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下合成病毒的轉(zhuǎn)錄酶的作用下合成病毒的DNA。乙型肝炎病毒指標(biāo)檢測(cè)的臨床意義乙型肝炎病

6、毒指標(biāo)檢測(cè)的臨床意義 HBV DNA 的臨床意義很重要，它的的臨床意義很重要，它的存在和量的多少直接反映了病毒復(fù)制水平存在和量的多少直接反映了病毒復(fù)制水平的高低和病毒數(shù)量的多少，它是乙肝治療的高低和病毒數(shù)量的多少，它是乙肝治療過(guò)程中必須觀察的重要指標(biāo)之一?，F(xiàn)在多過(guò)程中必須觀察的重要指標(biāo)之一。現(xiàn)在多以定量方法檢測(cè)以定量方法檢測(cè)HBV DNA水平。水平。復(fù)制復(fù)制藥物藥物機(jī)體免疫系統(tǒng)機(jī)體免疫系統(tǒng)變異變異 在機(jī)體免疫系統(tǒng)和藥物的雙重壓力在機(jī)體免疫系統(tǒng)和藥物的雙重壓力之下，病毒發(fā)生了各種各樣的基因變異。之下，病毒發(fā)生了各種各樣的基因變異。病毒基因前病毒基因前C區(qū)突變：區(qū)突變：HBeAg不能產(chǎn)生不能產(chǎn)生C

7、 區(qū)區(qū)前前C區(qū)區(qū)信號(hào)肽信號(hào)肽HBcAgHBeAg乙肝病毒前乙肝病毒前C C區(qū)突變區(qū)突變C 區(qū)區(qū)前前C區(qū)區(qū)信號(hào)肽信號(hào)肽HBeAg1896 G-A, 形成終止密碼子形成終止密碼子HBcAgHBeAg不能產(chǎn)生，血清中出現(xiàn)抗不能產(chǎn)生，血清中出現(xiàn)抗-HBe。HBcAg的產(chǎn)生不受影響，病毒繼續(xù)復(fù)制。的產(chǎn)生不受影響，病毒繼續(xù)復(fù)制。乙肝病毒前乙肝病毒前C C區(qū)突變區(qū)突變前前C區(qū)突變的診斷與臨床意義區(qū)突變的診斷與臨床意義1. 臨床診斷：臨床診斷： （1）HBeAg陰性，抗陰性，抗-HBe陽(yáng)性；陽(yáng)性； （2）HBV DNA強(qiáng)陽(yáng)性（定量高滴度）；強(qiáng)陽(yáng)性（定量高滴度）；2. 病毒基因的序列分析；病毒基因的序列分析；

8、我國(guó)乙肝患者中前我國(guó)乙肝患者中前C區(qū)突變的比例不高，大約區(qū)突變的比例不高，大約20 30%。發(fā)生前。發(fā)生前C區(qū)突變后，常出現(xiàn)病情的加重，區(qū)突變后，常出現(xiàn)病情的加重， 并加大治療的難度，使療程延長(zhǎng)。并加大治療的難度，使療程延長(zhǎng)。S基因的變異基因的變異 S基因的變異常常導(dǎo)致基因的變異常常導(dǎo)致HBsAg不能被常規(guī)方不能被常規(guī)方法測(cè)出。這時(shí)血清學(xué)檢查法測(cè)出。這時(shí)血清學(xué)檢查HBsAg陰性，抗陰性，抗-HBs陽(yáng)陽(yáng)性?？剐??？?HBc陽(yáng)性。陽(yáng)性。 HBV DNA檢測(cè)可能為陽(yáng)性或檢測(cè)可能為陽(yáng)性或陰性。高靈敏度的陰性。高靈敏度的 PCR方法檢測(cè)方法檢測(cè)DNA多為陽(yáng)性。多為陽(yáng)性。肝活檢進(jìn)行免疫組化檢測(cè)肝細(xì)胞內(nèi)的肝

9、活檢進(jìn)行免疫組化檢測(cè)肝細(xì)胞內(nèi)的HBcAg和和HBsAg，常有助于診斷。，常有助于診斷。乙型肝炎乙型肝炎 免疫系統(tǒng)識(shí)別表達(dá)的抗原成分，并免疫系統(tǒng)識(shí)別表達(dá)的抗原成分，并對(duì)之進(jìn)行攻擊。由于受感染的肝細(xì)胞膜對(duì)之進(jìn)行攻擊。由于受感染的肝細(xì)胞膜表面有病毒的抗原表達(dá)，所以也受到免表面有病毒的抗原表達(dá)，所以也受到免疫系統(tǒng)的攻擊，導(dǎo)致肝細(xì)胞的變性壞死。疫系統(tǒng)的攻擊，導(dǎo)致肝細(xì)胞的變性壞死。乙型肝炎乙型肝炎乙型肝炎乙型肝炎乙型肝炎乙型肝炎 在慢性乙型肝炎時(shí)，患者的免疫系在慢性乙型肝炎時(shí)，患者的免疫系統(tǒng)在攻擊病毒時(shí)，造成了受感染的肝細(xì)統(tǒng)在攻擊病毒時(shí)，造成了受感染的肝細(xì)胞同時(shí)被破壞，轉(zhuǎn)氨酶從肝細(xì)胞內(nèi)釋放胞同時(shí)被破壞，轉(zhuǎn)

10、氨酶從肝細(xì)胞內(nèi)釋放導(dǎo)致血清中轉(zhuǎn)氨酶活性升高。所以導(dǎo)致血清中轉(zhuǎn)氨酶活性升高。所以ALT的升高既是肝臟損傷的標(biāo)志，也是免疫的升高既是肝臟損傷的標(biāo)志，也是免疫系統(tǒng)功能激活，正在攻擊病毒的標(biāo)志。系統(tǒng)功能激活，正在攻擊病毒的標(biāo)志。乙型肝炎乙型肝炎 所以免疫系統(tǒng)攻擊病毒具有兩面性，所以免疫系統(tǒng)攻擊病毒具有兩面性，既攻擊了病毒導(dǎo)致病毒滴度不同程度的既攻擊了病毒導(dǎo)致病毒滴度不同程度的下降，同時(shí)又導(dǎo)致了肝細(xì)胞的變性和壞下降，同時(shí)又導(dǎo)致了肝細(xì)胞的變性和壞死并伴有肝纖維化的發(fā)生。死并伴有肝纖維化的發(fā)生。慢型乙型肝炎的治療進(jìn)展慢型乙型肝炎的治療進(jìn)展1. 抑制病毒復(fù)制，減輕肝臟的炎癥反應(yīng)，抑制病毒復(fù)制，減輕肝臟的炎癥反

11、應(yīng)， 促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)；促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)；2. 減輕肝臟的纖維化，減少肝硬化的發(fā)生；減輕肝臟的纖維化，減少肝硬化的發(fā)生；3. 預(yù)防肝癌的發(fā)生。預(yù)防肝癌的發(fā)生。慢性乙型肝炎的治療原則慢性乙型肝炎的治療原則1. 乙肝病毒無(wú)癥狀攜帶者暫不治療；乙肝病毒無(wú)癥狀攜帶者暫不治療；2. 乙型肝炎的靜止期乙型肝炎的靜止期 (肝功能正常肝功能正常)時(shí)暫時(shí)暫 不治療；不治療；3. 凡肝功能不正常者凡肝功能不正常者 (轉(zhuǎn)氨酶升高轉(zhuǎn)氨酶升高)或其或其 他檢查發(fā)現(xiàn)肝損害較重，肝病進(jìn)展較他檢查發(fā)現(xiàn)肝損害較重，肝病進(jìn)展較 快者必須治療；快者必須治療；治療的主要觀察指標(biāo)有三：治療的主要觀察指標(biāo)有三：1. 肝功能復(fù)常；肝功能復(fù)

12、常；2. 病毒復(fù)制指標(biāo)的陰轉(zhuǎn)；病毒復(fù)制指標(biāo)的陰轉(zhuǎn)；3. 肝臟組織學(xué)改善。肝臟組織學(xué)改善。慢性乙型肝炎的治療原則慢性乙型肝炎的治療原則治療慢性乙型肝炎的藥物治療慢性乙型肝炎的藥物保肝藥：大部分是中草藥，也有些西藥。保肝藥：大部分是中草藥，也有些西藥。 對(duì)于改善肝病癥狀，降低轉(zhuǎn)氨酶，減對(duì)于改善肝病癥狀，降低轉(zhuǎn)氨酶，減 輕黃疸有一定作用；輕黃疸有一定作用；抗病毒藥：主要是西藥，種類很少，有較抗病毒藥：主要是西藥，種類很少，有較 強(qiáng)的抗病毒效果，但不能根除病毒，強(qiáng)的抗病毒效果，但不能根除病毒， 停藥后容易反跳。停藥后容易反跳。免疫調(diào)節(jié)藥：如胸腺肽等。作為輔助用免疫調(diào)節(jié)藥：如胸腺肽等。作為輔助用 藥，可

13、增強(qiáng)抗病毒藥物的療效。藥，可增強(qiáng)抗病毒藥物的療效?？垢卫w維化藥物：種類很少，療效不確抗肝纖維化藥物：種類很少，療效不確 切，是將來(lái)研究的方向。切，是將來(lái)研究的方向。治療慢性乙型肝炎的藥物治療慢性乙型肝炎的藥物慢性乙肝的抗病毒治療慢性乙肝的抗病毒治療一一. 干擾素；干擾素；二二. 核苷類似物；核苷類似物； 干擾素和抗病毒核苷類似物是目前公認(rèn)的抗干擾素和抗病毒核苷類似物是目前公認(rèn)的抗病毒療效最強(qiáng)的藥物。其它藥物如苦參素、胸腺病毒療效最強(qiáng)的藥物。其它藥物如苦參素、胸腺肽、中草藥等也有一定的抗病毒作用，但有效率肽、中草藥等也有一定的抗病毒作用，但有效率低，重復(fù)性差。低，重復(fù)性差。a a-干擾素干擾素

14、Interferon-a a定義：干擾素是在干擾素誘生因子作用定義：干擾素是在干擾素誘生因子作用 下由細(xì)胞所產(chǎn)生的一類細(xì)胞因子。下由細(xì)胞所產(chǎn)生的一類細(xì)胞因子。 它是一組蛋白質(zhì)，具有很強(qiáng)的生它是一組蛋白質(zhì)，具有很強(qiáng)的生 物學(xué)活性。物學(xué)活性。干擾素于干擾素于1957年被發(fā)現(xiàn)，是機(jī)體產(chǎn)生的年被發(fā)現(xiàn)，是機(jī)體產(chǎn)生的最主要的抗病毒物質(zhì)。最主要的抗病毒物質(zhì)。干擾素基礎(chǔ)知識(shí)干擾素基礎(chǔ)知識(shí)干擾素的分類：干擾素的分類：根據(jù)干擾素的來(lái)源和結(jié)構(gòu)，可分為根據(jù)干擾素的來(lái)源和結(jié)構(gòu)，可分為4種：種：即即a, b, g, wa, b, g, w。a, ba, b和和w w干擾素由單一肽鏈組成，也稱為干擾素由單一肽鏈組成，也稱為

15、I 型干擾素。型干擾素。 g g干擾素為雙肽鏈結(jié)構(gòu)，稱干擾素為雙肽鏈結(jié)構(gòu)，稱為為 II II 型干擾素。型干擾素。a a干擾素：幾乎所有的細(xì)胞都可以產(chǎn)生干擾素：幾乎所有的細(xì)胞都可以產(chǎn)生a a-干干 擾素，但以白細(xì)胞為主。擾素，但以白細(xì)胞為主。a a-干擾干擾 素有二十幾個(gè)亞型，如素有二十幾個(gè)亞型，如a a-1 1b, a-2a, a-2b等等。是抗病毒活性最強(qiáng)的干等等。是抗病毒活性最強(qiáng)的干 擾素。目前我國(guó)臨床使用的主要是擾素。目前我國(guó)臨床使用的主要是 這種干擾素。這種干擾素。干擾素基礎(chǔ)知識(shí)干擾素基礎(chǔ)知識(shí)干擾素的主要生物學(xué)作用干擾素的主要生物學(xué)作用 抗病毒；抗病毒； 免疫調(diào)節(jié)；免疫調(diào)節(jié)； 抗增殖

16、；抗增殖；干擾素的主要生物學(xué)作用干擾素的主要生物學(xué)作用：干擾素具有直接和間接抗病毒作：干擾素具有直接和間接抗病毒作用。其直接抗病毒機(jī)制是干擾素細(xì)胞表面的受用。其直接抗病毒機(jī)制是干擾素細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生多種具有抗病毒活性體結(jié)合后，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生多種具有抗病毒活性的效應(yīng)蛋白，最典型的效應(yīng)蛋白就是的效應(yīng)蛋白，最典型的效應(yīng)蛋白就是2-5寡腺寡腺苷酸合成酶苷酸合成酶(2-5AS)。 該酶可誘導(dǎo)產(chǎn)生一種該酶可誘導(dǎo)產(chǎn)生一種RNA酶，后者可直接裂解病毒的酶，后者可直接裂解病毒的RNA。干擾素的主要生物學(xué)作用干擾素的主要生物學(xué)作用間接抗病毒活性表現(xiàn)為通過(guò)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的間接抗病毒活性表現(xiàn)為通過(guò)增強(qiáng)免

17、疫系統(tǒng)的功能，間接抑制和殺傷病毒。間接抗病毒活功能，間接抑制和殺傷病毒。間接抗病毒活性發(fā)揮作用較慢。性發(fā)揮作用較慢。干擾素的主要生物學(xué)作用干擾素的主要生物學(xué)作用：主要表現(xiàn)為增強(qiáng)作用，如增強(qiáng)：主要表現(xiàn)為增強(qiáng)作用，如增強(qiáng)K細(xì)細(xì)胞、胞、NK 細(xì)胞的殺傷活性，促進(jìn)淋巴細(xì)胞釋放細(xì)胞的殺傷活性，促進(jìn)淋巴細(xì)胞釋放淋巴因子等。但有時(shí)也可表現(xiàn)為雙向調(diào)節(jié)，例淋巴因子等。但有時(shí)也可表現(xiàn)為雙向調(diào)節(jié)，例如如g g干擾素就可以用來(lái)治療自身免疫性疾病。干擾素就可以用來(lái)治療自身免疫性疾病。干擾素的主要生物學(xué)作用干擾素的主要生物學(xué)作用：干擾素具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，但：干擾素具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，但對(duì)于一些正常生理狀況下增生旺盛

18、的細(xì)胞如對(duì)于一些正常生理狀況下增生旺盛的細(xì)胞如骨髓細(xì)胞等也有抑制作用。長(zhǎng)期應(yīng)用干擾素骨髓細(xì)胞等也有抑制作用。長(zhǎng)期應(yīng)用干擾素后可出現(xiàn)類似化療的副作用，如白細(xì)胞和血后可出現(xiàn)類似化療的副作用，如白細(xì)胞和血小板的下降，脫發(fā)等。但一般較輕，且多為小板的下降，脫發(fā)等。但一般較輕，且多為暫時(shí)性。暫時(shí)性。干擾素的應(yīng)用干擾素的應(yīng)用慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 治療目的：治療目的： 1. 抑制病毒復(fù)制，減輕肝臟的炎癥反應(yīng)；抑制病毒復(fù)制，減輕肝臟的炎癥反應(yīng)； 2. 減輕肝臟的纖維化，減少肝硬化的發(fā)生；減輕肝臟的纖維化，減少肝硬化的發(fā)生； 3. 預(yù)防肝癌；預(yù)防肝癌； 治療對(duì)象：中度以上的慢性乙肝病人；肝病進(jìn)治療對(duì)象：中度

19、以上的慢性乙肝病人；肝病進(jìn) 展快；一般保肝治療效果不好，病毒復(fù)制活展快；一般保肝治療效果不好，病毒復(fù)制活 躍；有肝硬化、肝癌家族史者；躍；有肝硬化、肝癌家族史者； 0 05 51010151520202525303035354040治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組37%17%33%12%干擾素治療效果評(píng)價(jià)干擾素治療效果評(píng)價(jià)HBV DNA陰轉(zhuǎn)率陰轉(zhuǎn)率HBeAg陰轉(zhuǎn)率陰轉(zhuǎn)率0 02 24 46 68 810101212141416161818HBeAg RHBeAg RHBsAg NHBsAg N干擾素治療效果評(píng)價(jià)干擾素治療效果評(píng)價(jià)18%7.8%HBeAg血清轉(zhuǎn)換率血清轉(zhuǎn)換率 HB

20、sAg陰轉(zhuǎn)率陰轉(zhuǎn)率(白種人白種人)干擾素治療效果評(píng)價(jià)干擾素治療效果評(píng)價(jià)干擾素對(duì)干擾素對(duì)HBeAg陰性慢性乙肝病人的療效：陰性慢性乙肝病人的療效：治療結(jié)束時(shí)的治療結(jié)束時(shí)的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為陰轉(zhuǎn)率為3890%隨訪隨訪12個(gè)月時(shí)的個(gè)月時(shí)的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為陰轉(zhuǎn)率為1047%遠(yuǎn)期持續(xù)療效約為遠(yuǎn)期持續(xù)療效約為1525%有持續(xù)療效的病人中，有持續(xù)療效的病人中，HBsAg陰轉(zhuǎn)率可達(dá)陰轉(zhuǎn)率可達(dá)15 30%(白種人白種人)，黃種人極少見到有，黃種人極少見到有HBsAg 陰轉(zhuǎn)者。陰轉(zhuǎn)者。干擾素治療效果評(píng)價(jià)干擾素治療效果評(píng)價(jià) 干擾素治療慢性乙肝的最大優(yōu)點(diǎn)在于其良好的干擾素治療慢性乙肝的最大優(yōu)點(diǎn)在于其良好的遠(yuǎn)

21、期效果。大量的文獻(xiàn)表明，干擾素治療后可以明遠(yuǎn)期效果。大量的文獻(xiàn)表明，干擾素治療后可以明顯改善患者的預(yù)后，減少肝硬化和肝癌的發(fā)病率；顯改善患者的預(yù)后，減少肝硬化和肝癌的發(fā)病率；臺(tái)灣的一項(xiàng)研究表明，經(jīng)干擾素治療后，肝癌的發(fā)臺(tái)灣的一項(xiàng)研究表明，經(jīng)干擾素治療后，肝癌的發(fā)生率在治療組和對(duì)照組分別為生率在治療組和對(duì)照組分別為1.5%1.5%和和12%12%，兩組有，兩組有顯著性差異。對(duì)干擾素治療有應(yīng)答的病人遠(yuǎn)期存活顯著性差異。對(duì)干擾素治療有應(yīng)答的病人遠(yuǎn)期存活率和率和 HBsAgHBsAg清除率更高，發(fā)展為失代償肝病者較少。清除率更高，發(fā)展為失代償肝病者較少。干擾素用法干擾素用法a-a-干擾素，干擾素，3M

22、I3MIU6MIU(最大劑量可達(dá)最大劑量可達(dá)10MIU)/次次隔日一次或每周三次。早期也可每日一次，隔日一次或每周三次。早期也可每日一次，24周周后改為隔日一次或每周三次。后改為隔日一次或每周三次。療程：療程：612個(gè)月。延長(zhǎng)療程可以增加療效。個(gè)月。延長(zhǎng)療程可以增加療效。干擾素的副作用多數(shù)可以逐漸耐受，包括發(fā)熱，白干擾素的副作用多數(shù)可以逐漸耐受，包括發(fā)熱，白細(xì)胞和血小板降低等。停藥后多數(shù)副作用迅速消失。細(xì)胞和血小板降低等。停藥后多數(shù)副作用迅速消失。長(zhǎng)期遺留的和嚴(yán)重的副作用極少見。長(zhǎng)期遺留的和嚴(yán)重的副作用極少見。聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素(PEG-IFN) 聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素(peg

23、ylated interferon)俗稱長(zhǎng)效干俗稱長(zhǎng)效干擾素。擾素。它是在普通干擾素分子外面加上一條聚乙二醇它是在普通干擾素分子外面加上一條聚乙二醇鏈而制備的新型干擾素。其主要特點(diǎn)是在體內(nèi)的代謝鏈而制備的新型干擾素。其主要特點(diǎn)是在體內(nèi)的代謝速率明顯減緩，可在一周內(nèi)維持相對(duì)穩(wěn)定的血濃度，速率明顯減緩，可在一周內(nèi)維持相對(duì)穩(wěn)定的血濃度，這樣就避免了普通干擾素快速代謝所造成的血濃度這樣就避免了普通干擾素快速代謝所造成的血濃度“峰峰- -谷谷”變化，從而對(duì)病毒形成持續(xù)性抑制，有助于病毒變化，從而對(duì)病毒形成持續(xù)性抑制，有助于病毒的清除。的清除。聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素目前正在進(jìn)行臨床研究的聚乙二醇干擾

24、素有兩種：目前正在進(jìn)行臨床研究的聚乙二醇干擾素有兩種：1. Pegasys：由羅氏公司：由羅氏公司(ROCHE)生產(chǎn)。其聚乙二生產(chǎn)。其聚乙二 醇分子為分枝狀，分子量為醇分子為分枝狀，分子量為40KD; 干擾素為已經(jīng)干擾素為已經(jīng) 上市的羅擾素，亞型為上市的羅擾素，亞型為a a-2a。這種干擾素的血藥。這種干擾素的血藥 濃度可維持濃度可維持168小時(shí)之久。小時(shí)之久。2. PegIntron：由美國(guó)先靈公司生產(chǎn)。其聚乙二醇為：由美國(guó)先靈公司生產(chǎn)。其聚乙二醇為 直鏈，分子量為直鏈，分子量為12KD; 其干擾素的亞型為其干擾素的亞型為a a-2b。 其半衰期短于其半衰期短于Pegasys。聚乙二醇干擾素

25、的臨床應(yīng)用聚乙二醇干擾素的臨床應(yīng)用1. 聚乙二醇干擾素的聚乙二醇干擾素的II期臨床試驗(yàn)：期臨床試驗(yàn)： 已經(jīng)結(jié)束，證明其安全性良好。最佳劑量為每已經(jīng)結(jié)束，證明其安全性良好。最佳劑量為每 次次 180ug。2. III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，包括期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，包括HBeAg陽(yáng)性和陰陽(yáng)性和陰 性的兩種慢性乙肝病人，并以拉米夫定作為對(duì)性的兩種慢性乙肝病人，并以拉米夫定作為對(duì) 照藥物。預(yù)期會(huì)有較理想的結(jié)果。照藥物。預(yù)期會(huì)有較理想的結(jié)果。拉米夫定拉米夫定 其化學(xué)名稱為其化學(xué)名稱為23-23-雙脫氧雙脫氧-3-3硫代胞硫代胞嘧啶，活性形式為其三磷酸形式，在嘧啶，活性形式為其三磷酸形式，在DNADNA合成時(shí)

26、可摻入合成時(shí)可摻入DNADNA鏈引起鏈終止，從而抑鏈引起鏈終止，從而抑制制DNADNA的合成。拉米夫定對(duì)的合成。拉米夫定對(duì)HBV DNAHBV DNA聚合酶聚合酶有較強(qiáng)的抑制作用，用藥后有較強(qiáng)的抑制作用，用藥后HBV DNAHBV DNA可迅可迅速下降或轉(zhuǎn)陰。拉米夫定對(duì)免疫系統(tǒng)幾無(wú)速下降或轉(zhuǎn)陰。拉米夫定對(duì)免疫系統(tǒng)幾無(wú)影響。影響。拉米夫定拉米夫定2,3-雙雙脫氧脫氧-3-硫代胞嘧啶的硫代胞嘧啶的左旋鏡像左旋鏡像體體HBV復(fù)制復(fù)制的強(qiáng)大抑制劑的強(qiáng)大抑制劑無(wú)無(wú)細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性在在細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)的 t1/2 為為1719 小時(shí)小時(shí) ，每日每日一次一次服用服用種族、種族、HIV合并感染合并感染及及絕大多

27、數(shù)其他藥物對(duì)其絕大多數(shù)其他藥物對(duì)其 藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響在在腎功能不全以及兒童患者中需作劑量調(diào)整腎功能不全以及兒童患者中需作劑量調(diào)整SOO HNNON H2研究周數(shù)研究周數(shù)改變的改變的中位數(shù)中位數(shù)01020304050SchiffDienstagLaiDienstagSchiffLaiSchalm拉米夫定拉米夫定-100-80-60-40-20010安慰劑安慰劑拉米夫定迅速抑制血清拉米夫定迅速抑制血清HBV DNAHBV DNA水平水平拉米夫定治療慢性乙肝拉米夫定治療慢性乙肝 拉米夫定的用藥指征：拉米夫定的用藥指征： 1） HBV DNA陽(yáng)性陽(yáng)性(105/ml); 2）ALT升高升

28、高2倍正常值，如大于倍正常值，如大于5倍以上效果更好。倍以上效果更好。 拉米夫定的主要療效：拉米夫定的主要療效： 1）HBV DNA轉(zhuǎn)陰或滴度明顯下降；轉(zhuǎn)陰或滴度明顯下降； 2）ALT復(fù)?；蛎黠@下降；復(fù)?；蛎黠@下降； 3）HBeAg轉(zhuǎn)陰或血清學(xué)轉(zhuǎn)換；轉(zhuǎn)陰或血清學(xué)轉(zhuǎn)換； 4）肝組織學(xué)改善；）肝組織學(xué)改善； 拉米夫定的療程應(yīng)拉米夫定的療程應(yīng)1年；年；拉米夫定治療拉米夫定治療HBeAgHBeAg陽(yáng)性慢性乙肝陽(yáng)性慢性乙肝 HBeAg/抗抗-HBe血清轉(zhuǎn)換率：血清轉(zhuǎn)換率：1年時(shí)平均年時(shí)平均1618%， 而對(duì)照組為而對(duì)照組為46%； 組織學(xué)評(píng)分改善組織學(xué)評(píng)分改善2分：分：1年時(shí)平均年時(shí)平均4955%，對(duì)照

29、，對(duì)照 組為組為2325%； 延長(zhǎng)治療時(shí)間后，有效率逐漸增加。延長(zhǎng)治療時(shí)間后，有效率逐漸增加。0 05 5101015152020252530303535404045455050ALT正常ALT正常ALT12倍ALT12倍ALT25倍ALT25倍ALT5倍ALT5倍HBeAg/抗抗-HBe轉(zhuǎn)換率與治療前轉(zhuǎn)換率與治療前ALT關(guān)系關(guān)系2%9%21%47%0 05 51010151520202525303035354040454550501年1年2年2年3年3年4年4年17%27%33%47%拉米夫定用藥時(shí)間與拉米夫定用藥時(shí)間與HBeAg/抗抗-HBe轉(zhuǎn)換的關(guān)系轉(zhuǎn)換的關(guān)系拉米夫定治療拉米夫定治療HB

30、eAgHBeAg陰性慢性乙肝陰性慢性乙肝 拉米夫定對(duì)于拉米夫定對(duì)于HBeAgHBeAg陰性的慢性乙肝有效。一項(xiàng)陰性的慢性乙肝有效。一項(xiàng)5454例病人的報(bào)道表明，拉米夫定治療例病人的報(bào)道表明，拉米夫定治療2424周時(shí)，周時(shí)，6363的病例出現(xiàn)了病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答，而對(duì)照組僅為的病例出現(xiàn)了病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答，而對(duì)照組僅為6 6。治療一年時(shí)，。治療一年時(shí)，HBV DNAHBV DNA檢測(cè)用檢測(cè)用bDNAbDNA方法方法6565轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰，PCRPCR方法方法3939轉(zhuǎn)陰。轉(zhuǎn)陰。6060的病人獲得組織學(xué)改善，另的病人獲得組織學(xué)改善，另一項(xiàng)報(bào)道有一項(xiàng)報(bào)道有7070病人獲組織學(xué)改善，病人獲組織學(xué)改善， 但

31、停藥后多數(shù)但停藥后多數(shù)病人復(fù)發(fā)，因此對(duì)這類病人的療程要超過(guò)病人復(fù)發(fā)，因此對(duì)這類病人的療程要超過(guò)2 2年。年。拉米夫定療效的持久性拉米夫定療效的持久性 拉米夫定的主要缺點(diǎn)之一是停藥后的復(fù)發(fā)，表現(xiàn)拉米夫定的主要缺點(diǎn)之一是停藥后的復(fù)發(fā)，表現(xiàn) 為為HBV DNA轉(zhuǎn)陽(yáng)，轉(zhuǎn)陽(yáng)，HBeAg轉(zhuǎn)陽(yáng)，轉(zhuǎn)陽(yáng)，ALT升高。升高。 提高拉米夫定療效的持久性，關(guān)鍵在于停藥的時(shí)機(jī)。提高拉米夫定療效的持久性，關(guān)鍵在于停藥的時(shí)機(jī)。 一般認(rèn)為，治療后出現(xiàn)一般認(rèn)為，治療后出現(xiàn)HBeAg/抗抗-Hbe血清轉(zhuǎn)換的病血清轉(zhuǎn)換的病 人其療效多數(shù)比較持久。人其療效多數(shù)比較持久。 停藥標(biāo)準(zhǔn)：停藥標(biāo)準(zhǔn)： 1）ALT復(fù)常；復(fù)常； 2）HBV DN

32、A轉(zhuǎn)陰；轉(zhuǎn)陰； 3）HBeAg血清轉(zhuǎn)換；血清轉(zhuǎn)換； 滿足以上滿足以上3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)并持續(xù)個(gè)標(biāo)準(zhǔn)并持續(xù)6個(gè)月以上可考慮停藥。個(gè)月以上可考慮停藥。拉米夫定誘導(dǎo)的拉米夫定誘導(dǎo)的YMDD變異變異核苷酸核苷酸負(fù)鏈單鏈負(fù)鏈單鏈DNAHBV -多聚酶（野生型）多聚酶（野生型）高親合力高親合力MDYDY = 酪氨酸酪氨酸M = 蛋氨酸蛋氨酸D = 天冬氨酸天冬氨酸拉米夫定拉米夫定負(fù)鏈單鏈負(fù)鏈單鏈DNA抑制抑制MDYD拉米夫定和野生株拉米夫定和野生株HBV核苷酸核苷酸HBV -多聚酶（野生型）多聚酶（野生型）高親合力高親合力Y = 酪氨酸酪氨酸M = 蛋氨酸蛋氨酸D = 天冬氨酸天冬氨酸核苷酸核苷酸抑制減弱抑制減弱親

33、合力降低親合力降低VDYD拉米夫定和野生株拉米夫定和野生株HBVY = 酪氨酸酪氨酸V = 纈氨酸纈氨酸I = 異亮氨酸異亮氨酸D = 天冬氨酸天冬氨酸負(fù)鏈單鏈負(fù)鏈單鏈DNAHBV -多聚酶（變異型）多聚酶（變異型）拉米夫定拉米夫定I 在細(xì)胞培養(yǎng)中在細(xì)胞培養(yǎng)中YMDD變異株的復(fù)制水平低于野生株。變異株的復(fù)制水平低于野生株。 發(fā)生發(fā)生YMDDYMDD突變后，拉米夫定與突變后，拉米夫定與HBV DNAHBV DNA聚合酶的親和聚合酶的親和 力下降，力下降，HBV DNAHBV DNA可重新出現(xiàn)復(fù)制，可重新出現(xiàn)復(fù)制， 有時(shí)伴有有時(shí)伴有ALTALT的的 升高。少部分病人可能出現(xiàn)病情的加重。升高。少部分

34、病人可能出現(xiàn)病情的加重。 發(fā)生發(fā)生YMDD變異后，病毒多表現(xiàn)為低水平復(fù)制，多變異后，病毒多表現(xiàn)為低水平復(fù)制，多 數(shù)患者病情尚穩(wěn)定，繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定仍有部分患數(shù)患者病情尚穩(wěn)定，繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定仍有部分患 者可獲得改善。如病情明顯加重，則可能需要停用者可獲得改善。如病情明顯加重，則可能需要停用 拉米夫定并加強(qiáng)護(hù)肝治療。拉米夫定并加強(qiáng)護(hù)肝治療。0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%1年1年2年2年3年3年4年4年隨著拉米夫定用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，隨著拉米夫定用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，YMDD變異率逐年增加變異率逐年增加14%38%49%66% 阿德福韋是一種新型的單磷酸腺苷類的核苷類阿德福韋是一種新型的單磷酸腺苷類的核苷類似物，似物，Adefovir Dipivoxil (ADV)Adefovir Dipivoxil (ADV)是阿德福韋的口是阿德福韋的口服前體藥物，目前臨床應(yīng)用的主要是服前體藥物，目前臨床應(yīng)用的主要是 ADVADV。體內(nèi)和體內(nèi)和體外試驗(yàn)均證明體外試驗(yàn)均證明ADV對(duì)乙肝病毒的對(duì)乙肝病毒的 DNADNA聚合酶有強(qiáng)聚合酶有強(qiáng)大的抑制作用，可引起大的抑制作用，可引起HBV DNAHBV DNA的鏈終止。的鏈終止。 ADVADV的