腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理腎素血管學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(xtng)藥理藥理腎素血管腎素血管第一頁，共20頁。 腎素血管緊張素腎素血管緊張素- -醛固酮系統(tǒng)醛固酮系統(tǒng) 激肽系統(tǒng)激肽系統(tǒng) (Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) (kinin system) (Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) (kinin system)血漿血漿 組織組織 血管緊張素原血管緊張素原( (肝肝) ) 激肽原激肽原 腎素腎素( (腎腎) ) 激肽釋放酶激肽釋放酶 血管緊張素血管緊張素(血漿血漿) ) 緩激肽緩激肽(BK

2、)(BK) 心心, ,血管的糜酶血管的糜酶 ACE( ACE(肺肺/ /血漿血漿) ACE ) ACE 血管緊張素血管緊張素(Ang) (Ang) 腎腎, ,心心, ,腦腦, ,血管分泌血管分泌 失活失活 B2-R PLC(+) B2-R PLC(+)血管緊血管緊 多數(shù)多數(shù) AT1-R AT1-R 少數(shù)少數(shù)(shosh) AT2-R(shosh) AT2-R張素張素 長期長期 NOS+ NOS+ 胞內(nèi)鈣胞內(nèi)鈣 IP3 IP3 醛固酮醛固酮 心心+ NA + NA 心血管心血管 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 NO PLA2 NO PLA2 血管血管+, CA +, CA 增生增生 水鈉儲留水鈉儲留 血管擴(kuò)張

3、血管擴(kuò)張 PGI2 PGI2 血壓血壓 血壓血壓 , ,抗心抗心, ,血管增生血管增生 交感交感(jio n)張力張力腎內(nèi)壓力腎內(nèi)壓力Na+負(fù)反饋負(fù)反饋胞內(nèi)胞內(nèi)cAMPACEIACEIATAT1 1-R-R阻斷劑阻斷劑螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯交感交感(jio n)張力張力腎內(nèi)壓力腎內(nèi)壓力Na+負(fù)反饋負(fù)反饋胞內(nèi)胞內(nèi)cAMP第2頁/共20頁第二頁，共20頁。意義意義: :1 1、調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)(tioji)(tioji)心血管系統(tǒng)正常的生理功能，早期可代償心血管系統(tǒng)正常的生理功能，早期可代償, ,后后期期 失代償。失代償。2 2、在高血壓、心肌肥大、在高血壓、心肌肥大、CHFCHF等病理過程中，等病理過程中，RA

4、ASRAAS亢亢 進(jìn)，引起進(jìn)，引起 心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血 管的順應(yīng)性，是此類患者病情惡性發(fā)展的重要體液管的順應(yīng)性，是此類患者病情惡性發(fā)展的重要體液 因素。因素。第3頁/共20頁第三頁，共20頁。第4頁/共20頁第四頁，共20頁。第5頁/共20頁第五頁，共20頁。二、藥理作用二、藥理作用 應(yīng)用應(yīng)用 醛固酮減少醛固酮減少 血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張 NA NA，CACA減少減少 阻止阻止(zzh)(zzh)心血管病理性重構(gòu)心血管病理性重構(gòu) 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 抗抗ASAS作用作用( (含含SHSH的有抗氧化作用的有抗氧化作用) ) 抗心肌缺血

5、與心肌保護(hù)作用抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用 胰島素增敏作用胰島素增敏作用高血壓高血壓CHFCHF及及心肌梗死心肌梗死(xn j n s)(xn j n s)糖尿病腎病糖尿病腎病(shn bn)及其它腎病及其它腎病(shn bn)血壓血壓 緩激肽緩激肽 堆積堆積減少減少AngAng 生成生成 心、心、血管血管保護(hù)保護(hù)作用作用 第6頁/共20頁第六頁，共20頁。三、不良反應(yīng)：輕微。三、不良反應(yīng)：輕微。 首劑低血壓（首劑低血壓（3%3%）：）：POPO吸收快，吸收快，F(xiàn) F高，宜小高，宜小量開始。量開始。 腎功能損傷：對腎動脈阻塞腎功能損傷：對腎動脈阻塞/ /腎動脈硬化造腎動脈硬化造成的雙側(cè)腎病，成的雙

6、側(cè)腎病， 用后會加重腎功能損傷，由用后會加重腎功能損傷，由于影響于影響AngAng對出對出 球小動脈收縮的作用，降低球小動脈收縮的作用，降低腎灌注壓，導(dǎo)致腎灌注壓，導(dǎo)致(dozh)(dozh) 濾過率與腎功能降低濾過率與腎功能降低 。 咳嗽（咳嗽（5-20%5-20%）：無痰干咳，是被迫停藥的）：無痰干咳，是被迫停藥的主要原因，可主要原因，可 能與肺內(nèi)緩激肽和能與肺內(nèi)緩激肽和PGPG積聚有積聚有關(guān)，吸入色甘酸關(guān)，吸入色甘酸 二鈉可緩解，二鈉可緩解， 依那普利依那普利, ,賴諾普利賴諾普利 卡托普卡托普利利 福辛普利。福辛普利。 血管神經(jīng)性水腫：用藥血管神經(jīng)性水腫：用藥1 1月內(nèi)出現(xiàn)，多發(fā)月內(nèi)出

7、現(xiàn)，多發(fā)生在面、口腔、鼻生在面、口腔、鼻 部與緩激肽增多有關(guān)。部與緩激肽增多有關(guān)。 5. 5.低血糖：低血糖： 特別是卡托普利增強對胰島特別是卡托普利增強對胰島素的敏感性。素的敏感性。醛固酮減少醛固酮減少 高血鉀高血鉀: AngII: AngII減少，引起醛固酮減減少，引起醛固酮減少，有個體差異，在少，有個體差異，在 腎功能障礙及同時服保鉀利腎功能障礙及同時服保鉀利尿劑者更多見。尿劑者更多見。 妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸。親脂性妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸。親脂性ACEIACEI可經(jīng)乳汁分泌?？山?jīng)乳汁分泌。 含巰基的卡托普利導(dǎo)致含巰基的卡托普利導(dǎo)致(dozh)(dozh)味覺障礙味覺障礙、瘙

8、癢性丘疹、白細(xì)胞缺乏等、瘙癢性丘疹、白細(xì)胞缺乏等 緩激肽增多緩激肽增多(zn du)第7頁/共20頁第七頁，共20頁。第8頁/共20頁第八頁，共20頁。依那普利（依那普利（enalapril): enalapril): 1 1、 口服易吸收，不受食物口服易吸收，不受食物(shw)(shw)影響。影響。 2 2、 在體內(nèi)需轉(zhuǎn)化，起效慢（藥后在體內(nèi)需轉(zhuǎn)化，起效慢（藥后4-6h4-6h達(dá)峰值），達(dá)峰值）， 維維 持時間長（持時間長（24h24h），作用強（），作用強（ACEACE抑制作用是卡抑制作用是卡托托 普利普利1010倍倍) )。3 3、 可用于高血壓、可用于高血壓、CHF CHF 。4 4、

9、 毒性小，對血糖和脂質(zhì)代謝影響小，因不含毒性小，對血糖和脂質(zhì)代謝影響小，因不含-SH-SH， 味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細(xì)胞缺乏等少見。味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細(xì)胞缺乏等少見。 第9頁/共20頁第九頁，共20頁。第10頁/共20頁第十頁，共20頁。第11頁/共20頁第十一頁，共20頁。血管緊張素血管緊張素受體（受體（AT1AT1受體）拮抗藥，作用更為專一。受體）拮抗藥，作用更為專一。代表藥物：氯沙坦、纈沙坦、伊白沙坦等。代表藥物：氯沙坦、纈沙坦、伊白沙坦等。特點及應(yīng)用特點及應(yīng)用1 1、直接阻斷、直接阻斷AngII AngII 與受體的結(jié)合。與受體的結(jié)合。（1 1）拮抗）拮抗ACEACE及糜酶旁路

10、產(chǎn)生的及糜酶旁路產(chǎn)生的AngIIAngII，阻斷作用更完全，阻斷作用更完全（2 2）拮抗）拮抗AngIIAngII的促生長作用的促生長作用（3 3）反饋性腎素增加，激活）反饋性腎素增加，激活A(yù)T2AT2受體，進(jìn)而激活緩激受體，進(jìn)而激活緩激 肽肽-NO-NO途徑，舒張途徑，舒張(shzhng)(shzhng)血管，降低血壓。血管，降低血壓。2 2、用途似、用途似ACEIACEI。3 3、不產(chǎn)生咳嗽，無胰島素增敏作用。、不產(chǎn)生咳嗽，無胰島素增敏作用。第12頁/共20頁第十二頁，共20頁。AT1AT1受體拮抗受體拮抗(ji kn)(ji kn)藥與藥與ACEIACEI比較及合用問題：比較及合用問題：

11、1 1、AT1AT1受體拮抗受體拮抗(ji kn)(ji kn)藥不抑制藥不抑制ACEACE，不產(chǎn)生緩激肽增多（，不產(chǎn)生緩激肽增多（ 不引起的咳嗽，無胰島素增敏作用和降低血漿纖維不引起的咳嗽，無胰島素增敏作用和降低血漿纖維 蛋白原的作用）。蛋白原的作用）。 在不能耐受在不能耐受ACEIACEI的咳嗽病人，可改用的咳嗽病人，可改用AT1AT1受體拮抗受體拮抗(ji kn)(ji kn)藥。藥。2 2、拮抗、拮抗(ji kn)ACE(ji kn)ACE及糜酶旁路產(chǎn)生的及糜酶旁路產(chǎn)生的AngIIAngII，阻斷作用更完全，阻斷作用更完全。3 3、但缺乏對心血管保護(hù)作用。、但缺乏對心血管保護(hù)作用。 A

12、CEI ACEI作用特點剛好相反，兩藥合用療效相加，不良作用特點剛好相反，兩藥合用療效相加，不良 反應(yīng)未見增加，有一定使用前景。反應(yīng)未見增加，有一定使用前景。第13頁/共20頁第十三頁，共20頁。氯沙坦（氯沙坦（losartan)losartan)1 1、POPO吸收，吸收，F(xiàn) F為為33%33%，14%14%可代謝為可代謝為EXP3174EXP3174，活性比，活性比 氯沙坦強氯沙坦強10-4010-40倍。倍。2 2、高度選擇性阻斷、高度選擇性阻斷AT1AT1受體，對腎血流影響同受體，對腎血流影響同ACEIACEI， 對高血壓、糖尿病合并腎功不全者有保護(hù)作用；促進(jìn)對高血壓、糖尿病合并腎功不

13、全者有保護(hù)作用；促進(jìn) 尿酸排泄，對合用利尿藥者有利尿酸排泄，對合用利尿藥者有利(yul)(yul)；長期用能逆轉(zhuǎn)左；長期用能逆轉(zhuǎn)左室室 肥厚和血管增生。肥厚和血管增生。3 3、可用于高血壓、可用于高血壓、CHFCHF。4 4、不產(chǎn)生咳嗽，血管神經(jīng)性水腫，無胰島素增敏作用，、不產(chǎn)生咳嗽，血管神經(jīng)性水腫，無胰島素增敏作用， 對血脂及血糖影響小。對血脂及血糖影響小。第14頁/共20頁第十四頁，共20頁。AngIIAngII（血漿；組織中自、旁分泌及細(xì)胞內(nèi)分泌（血漿；組織中自、旁分泌及細(xì)胞內(nèi)分泌AngIIAngII）促生長作用）促生長作用(zuyng)(zuyng)：1 1、 直接促生長作用直接促生長

14、作用(zuyng)(zuyng)：增加胞內(nèi)：增加胞內(nèi)DNADNA及及RNARNA的含量及代謝轉(zhuǎn)換；的含量及代謝轉(zhuǎn)換；增加胞內(nèi)增加胞內(nèi) 蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致心肌肥厚。蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致心肌肥厚。2 2、 快速誘導(dǎo)心肌血管平滑肌細(xì)胞中原癌基因（快速誘導(dǎo)心肌血管平滑肌細(xì)胞中原癌基因（c-mycc-myc、c-fosc-fos、c-junc-jun）的表）的表 達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞生長、增殖，對重構(gòu)肥厚起了主要介導(dǎo)作用達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞生長、增殖，對重構(gòu)肥厚起了主要介導(dǎo)作用(zuyng)(zuyng)。 血漿血漿 AngII AngII 組織組織 AT1-R AT1-R（心、血管）（心、血管） 磷脂酶（磷脂酶（PLC

15、PLC） 酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（PTKPTK） 絲裂原激活的蛋白激酶（絲裂原激活的蛋白激酶（MSPKMSPK） IP3 IP3，DAG DAG 介導(dǎo)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子激活介導(dǎo)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子激活 核蛋白磷酸化核蛋白磷酸化 胞內(nèi)胞內(nèi)Ca2+ RNACa2+ RNA多聚酶多聚酶II II磷酸化磷酸化 c-myc c-myc、c-fosc-fos激活激活 調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中重要調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中重要基因基因 促進(jìn)細(xì)胞生長促進(jìn)細(xì)胞生長第15頁/共20頁第十五頁，共20頁。第16頁/共20頁第十六頁，共20頁。高血壓高血壓: : 降壓的一線藥降壓的一線藥. .對伴有糖尿病及胰島素抵抗、左室肥厚、心衰、對伴有糖尿

16、病及胰島素抵抗、左室肥厚、心衰、 急性心肌梗死、腎病急性心肌梗死、腎病(shn bn)(shn bn)的高血壓首選。的高血壓首選。輕中度高血壓輕中度高血壓( (單用單用), ),合用利尿藥增效合用利尿藥增效, ,比單純加比單純加 量更有效量更有效. .重癥重癥/ /頑固性高血壓，合用利尿藥頑固性高血壓，合用利尿藥/-R/-R阻斷劑。阻斷劑。 長期用藥可明顯改善患者的生活質(zhì)量且無耐受長期用藥可明顯改善患者的生活質(zhì)量且無耐受 性，停藥不反跳。性，停藥不反跳。第17頁/共20頁第十七頁，共20頁。充血性心衰及心肌梗死：充血性心衰及心肌梗死：阻斷心衰患者阻斷心衰患者RAASRAAS亢進(jìn)的惡性循環(huán)，在降低病死率，提亢進(jìn)的惡性循環(huán)，在降低病死率，提高生活質(zhì)量方面比其它舒血管藥及強心藥好，為近代治高生活質(zhì)量方面比其它舒血管藥及強心藥好，為近代治療心衰的一大進(jìn)步。療心衰的一大進(jìn)步。有抗心肌缺血及心肌保護(hù)作用，能降低心肌梗死并發(fā)心有抗心肌缺血及心肌保護(hù)作用，能降低心肌梗死并發(fā)心衰的病死率，能改善血流動力學(xué)和器官衰的病死率，能改善血流動力學(xué)和器官(qgun)(qgun)灌流。灌流。第18頁/共20頁第十八頁，共20頁。糖尿病腎病及其它腎?。禾悄虿∧I病及其它腎病：有舒張腎出球小動脈有舒張腎出球小動脈+ +緩激肽作用，使囊內(nèi)壓降