養(yǎng)血清腦顆粒治療腦動脈硬化性頭痛的臨床研究

1、養(yǎng)血清腦顆粒治療腦動脈硬化性頭痛的臨床研究李敬誠1 王延江1 周華東1 鄧娟1 高長越1 田玉靜2 蘭進(jìn)軍2 陳曼娥1（1第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院腦二科，2核醫(yī)學(xué)科 重慶 400042）摘要：目的 觀察養(yǎng)血清腦顆粒對腦動脈硬化性頭痛的療效，并探討其機(jī)制。方法 127名腦動脈硬化性頭痛患者隨機(jī)分為治療組和對照組，觀察療效、TCD及血漿一氧化氮（NO）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、內(nèi)皮素（ET）和-內(nèi)啡肽（-EP）水平的變化。結(jié)果 （1）治療組的顯效率和有效率明顯高于對照組；（2）治療組起效時間明顯短于對照組；（3）兩組在治療1月后NO、CGRP和-EP水平增高，ET和VM下降，治療組的變化幅度顯著

2、大于對照組；（4）治療組療效與NO、CGRP、-EP、ET和VM的變化顯著相關(guān)。結(jié)論 養(yǎng)血清腦顆粒對腦動脈硬化性頭痛療效確切，藥理機(jī)制可能是通過NO、CGRP、ET和-EP來發(fā)揮治療作用。關(guān)鍵詞：養(yǎng)血清腦顆粒；腦動脈硬化性頭痛；臨床療效A Clinical Study of Yangxueqingnaokeli in Treatment of Cerebral Arteriosclerotic HeadacheJingcheng Li1, John Y.J. Wang1, David H.D. Zhou 1, Juan Deng1, Changyue Gao1, Yujing Tian1, J

3、injun Lan1, Mane Chen1(1 2nd Department of Neurology, 2 Department of nuclear medicine, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400042)Abstract Objective: To investigate the therapeutic efficacy of Yangxueqingnaokeli in patients with cerebral arteriosclerotic headache. Methods:

4、 127 patients with cerebral arteriosclerotic headache aged 50 to 75 were randomly divided into therapeutic group and control group, the therapeutic efficacy and concentration of serum nitric oxide (NO), calcitonin geng-related peptide (CGRP), endothelin (ET) , -endorphin (-EP) and average velocity o

5、f cerebral blood flow (VM) were measured. Results: (1) The effective rate of therapeutic group was significantly higher than that of control group; (2) The time for the onset of headache remission was shorter in therapeutic group than in control group; (3) After 30d treatment, increase of NO, CGRP ,

6、-EP and decrease of ET, VM were observed in both groups, but these changes in therapeutic group were significantly greater than in control group; (4) The therapeutic efficacy was correlated with the change of NO, CGRP, -EP, ET and VM. Conclusions: Yangxueqingnaokeli is very effective for treatment o

7、f cerebral arteriosclerotic headache.Key word: Yangxueqingnaokeli; Cerebral Arteriosclerotic Headache; Clinical efficacy 前 言養(yǎng)血清腦顆粒是由天津天士力制藥股份有限公司生產(chǎn)的國家三類新藥，其主要成分為當(dāng)歸、川芎、白芍、細(xì)辛等，具有明顯的滋陰補(bǔ)血、平肝潛陽、活血通絡(luò)、解除頭暈、制止頭痛的作用。臨床實踐證明養(yǎng)血清腦顆粒對偏頭痛、緊張性頭痛、高血壓頭痛等疾病具有明確的療效1-3，但尚無對腦動脈硬化性頭痛療效的觀察報道。本文觀察了養(yǎng)血清腦顆粒對腦動脈硬化性頭痛的臨床療效，并對其機(jī)制

8、進(jìn)行探討。資料和方法1. 一般資料我院2002年10月10日到2003年4月31日期間在我院住院和門診病人中選擇腦動脈硬化癥伴頭痛患者136例患者，年齡5075歲，平均年齡(61.59.3)歲。病程最短3個月，最長10年。依就診順序按隨機(jī)表分為治療組和對照組，其中治療組64例，對照組72例。隨訪1月，完成隨訪者127（93.4）例，9例（6.6）失訪或退出，其中治療組3例（4.9），對照組6例（8.7）。2. 入組標(biāo)準(zhǔn)1）符合腦動脈硬化癥診斷標(biāo)準(zhǔn)4：（1）年齡45歲；（2）具有持久而固定的高級神經(jīng)活動功能減退（如記憶力減退、倦怠或失眠、易激動或易疲勞、性格改變），且隨腦力與體力活動而有間隙性加

9、重；（3）腦缺血表現(xiàn)，如頭昏、耳鳴、眩暈；（4）具有一定而彌漫的腦損害癥狀和體征；（4）具有全身性動脈硬化癥的旁證：如眼底動脈硬化級以上，主動脈弓增寬，冠心病或顳動脈、橈動脈壁變硬等；（5）可有高血壓病、糖尿病、冠心病、高脂血癥、冠心病。2）以頭痛為主訴，緩慢起病，性質(zhì)為脹痛、搏動樣痛，或為發(fā)脹、發(fā)緊和壓迫感，部位多在前額、雙顳和頂枕部，有時以一側(cè)頭痛為主，用腦、用力或體位改變可使頭痛加重。常伴有眩暈、耳鳴、記憶力減退、肢端麻木、倦怠或失眠、易激動或易疲勞。3. 排除標(biāo)準(zhǔn)1）排除其他腦部疾?。?）其他疾病引起頭痛；3）調(diào)查者認(rèn)為患者有急性或難以控制疾病，嚴(yán)重心、肝、腎功能異常；4）診斷為精神障

10、礙；5）低血壓患者；6）過敏體質(zhì)和 （或）藥物過敏史。4. 藥品和給藥方法1）治療組：養(yǎng)血清腦顆粒（天津天士力公司）4g，口服，3/日；阿司匹林腸溶片 75mg，口服，1/日；潘生丁片，50mg，口服，3/日。連續(xù)口服1月。2）對照組：阿司匹林腸溶片 75mg，口服，1/日；潘生丁片，50mg，口服，3/日。連續(xù)口服1月。5. 研究期間合并給藥盡可能不用其他改善血液循環(huán)的藥物及鎮(zhèn)痛劑等。6. 觀察指標(biāo)1）頭痛。數(shù)字分級法（NRS）：0-10的數(shù)字代表不同程度的疼痛，0為無痛，10為最劇烈的疼痛，13為輕度，46為中度，710為重度。圈出一個最能代表疼痛的數(shù)字。2）于用藥前和用藥1月后采取血漿，

11、放入-70冰箱，收集完全部樣本后同時按放免法和化學(xué)法測定血漿一氧化氮（NO）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、內(nèi)皮素（ET）和-內(nèi)啡肽（-EP）濃度。3）每例患者在治療前和治療30天后均作經(jīng)顱彩色多譜勒（TCD）檢查。以治療前平均血流速度（VM）最大的血管作為觀察目標(biāo)。7. 療效評判標(biāo)準(zhǔn)總評分減少70.0%為顯效?？傆行?顯效率+有效率。8. 統(tǒng)計分析連續(xù)變量用t檢驗，分類變量用2檢驗。相關(guān)性分析采用線性回歸法。用SPSS 10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié) 果1治療組和對照組一般資料的比較治療組和對照組在年齡、病程、性別、卒中史、冠心病、高血壓病、糖尿病、高脂血癥和合并用藥等方面比較，無顯著差異性

12、（表1）。表1. 治療組和對照組一般資料的比較組 別年齡（歲）病程（年）性別n（%）卒中史n（%）冠心病n（%）XSDXSD男女有無有無治療組（n=61）62.39.85.73.133(54.1)28(45.9)22(36.1)39(63.9)25(41.0)36(59.0)對照組(n=66)60.28.25.53.236(54.5)30(45.5)25(37.9)41(62.1)23(34.8)43(65.2)2值t=1.658t=1.2890.0030.0450.508p值0.1010.2040.9600.8330.476組 別高血壓病n（%）糖尿病n()高脂血癥n(%)合并用藥n（%）有

13、無有無有無有無治療組（n=61）38(62.2)23(37.7)13(21.3)48(78.7）19(31.1)42(68.9)13(21.3)48(78.7)對照組(n=66)45(68.2)21(31.8)11(16.7)55(83.3)17(25.8)49(74.2)18(27.3)48(72.7)2值0.4850.4460.4530.611p值0.4860.5040.5010.4352治療組與對照組治療前頭痛程度、發(fā)作頻率和持續(xù)時間的比較治療組和對照組患者在治療前的頭痛程度和頭痛時間方面無顯著差異（表2）。表2 治療前治療組與對照組頭痛程度、發(fā)作頻率和持續(xù)時間的比較組 別頭痛程度頭痛時

14、間（天/月）治療組（n=61）4.62.720.16.9對照組（n=66）4.22.621.77.3t值0.9130.433p值0.2420.6753治療組和對照組起效時間和療效的比較治療組總有效率為83.6，對照組總有效率為33.3。治療組的藥物起效比對照組快，顯效率和有效率比對照組高，統(tǒng)計學(xué)差異顯著（表3）。表3治療組和對照組起效時間和療效的比較組 別起效時間*療 效顯效有效無效治療組（n=61）3.52.120（32.8）31（50.8）10（16.4）對照組（n=66）6.74.57（10.6）15（22.7）44（66.7）檢驗值t3.593233.086p值0.0000.000注：

15、*指有效和顯效患者的起效時間。4兩組治療前后NO、CGRP、ET、-EP和VM的變化（表4）治療組和對照組治療后血漿NO、CGRP和-EP水平均有不同程度升高，而ET和VM測量值均有不同程度下降，與治療前比較，均具有統(tǒng)計學(xué)差異。治療組和對照組比較，治療前血漿NO、CGRP、ET及-EP水平和VM測量值無統(tǒng)計學(xué)差異，而治療后兩組間存在統(tǒng)計學(xué)差異，且治療組血漿NO、CGRP和-EP的升高程度和ET及VM測量值的下降程度均顯著大于對照組。表4兩組治療前后NO、CGRP、ET、-EP和VM的變化組 別NO(mol/L)CGRP(pg/ml)ET(pg/ml)-EP(pg/ml)VM()治療組（n=61

16、）治療前63.117.454.214.682.716.776.514.3155.031.2治療后87.113.8*77.911.7*57.610.9*95.117.2*125.117.8*變化值24.09.223.68.5-25.09.718.610.4-17.316.8對照組（n=66）治療前65.117.056.115.180.813.679.315.1155.429.4治療后71.415.5*66.312.6*76.911.1*86.715.9*141.319.9*變化值6.33.9#10.36.0#-4.03.2#7.44.3#-8.75.9#注：VM值為實際測定值/正常參照值中位數(shù)1

17、00。*表示組內(nèi)與治療前后比較p0.01，#表示與治療組比較p0.01。5治療組療效與VM、NO、CGRP、ET和-EP變化的相關(guān)性分析治療組不同療效亞組間VM、NO、CGRP、ET和-EP的變化幅度存在明顯差異（表5）。療效和VM和ET呈顯著負(fù)相關(guān)，與NO、CGRP和-EP呈顯著正相關(guān)。VM與NO和CGRP呈顯著負(fù)相關(guān)，與ET呈顯著正相關(guān)（表6）。多元線性回歸分析表明與療效顯著相關(guān)的因素按回歸系數(shù)大小依次為CGRP、VM和NO（表7）。表5治療組療效和VM、NO、CGRP、ET和-EP變化的關(guān)系療效VM（）NO（mol/L）CGRP（pg/ml）ET（pg/ml）-EP（pg/ml）顯效（n

18、=20）-21.419.431.511.329.710.7-31.813.525.115.7有效（n=31）-16.914.321.78.621.47.6-23.38.116.910.2無效（n=10）-10.39.116.27.418.35.1-16.65.910.96.9注：TCD值為（治療后測定值治療前測定值）/正常參照值中位數(shù)100。各亞組間比較均存在顯著差異(p0.01)。表6 療效和實驗室檢測指標(biāo)之間相關(guān)系數(shù)表-EPVMNOCGRPET療效r0.342-0.3920.2990.540-0.483p0.0030.0020.0180.0000.000N6161616161VMr/1-0

19、.497-0.7990.429p/.0.0000.0000.001N/61616161表7 回歸系數(shù)及顯著性檢驗變量偏回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)tpCGRP9.564E-020.0161.1905.7980.000VM-1.985E-020.008-0.488-2.6330.011NO2.139E-020.0090.2902.3910.020討 論本研究中治療組和對照組在年齡、病程、性別、卒中史、冠心病史、高血壓病史、糖尿病、高脂血癥、合并用藥、頭痛程度和時間，以及治療前的輔助檢查（VM、NO、CGRP、ET和-EP）等方面無統(tǒng)計學(xué)差異，表明兩組具有良好的可比性。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦動脈硬化性頭痛病位

20、在腦，因正氣內(nèi)虛、肝陽上亢、痰瘀阻滯、腦絡(luò)不通，而出現(xiàn)頭痛、頭暈等癥狀。腦動脈硬化性頭痛被認(rèn)為是缺血性頭痛，改善腦血流量可以緩解腦動脈硬化性頭痛5, 6。由于養(yǎng)血清腦顆粒具有養(yǎng)血平肝、活血通絡(luò)的功效，動物試驗證實養(yǎng)血清腦顆粒具有改善腦循環(huán)，增加腦血流量的作用，故本研究觀察其對腦動脈硬化性頭痛的治療作用。本研究中治療組總有效率為對照組的2.5倍（83.6比33.3），顯效率和有效率均顯著高于對照組，且起效時間比對照組短，證實養(yǎng)血清腦顆粒對腦動脈硬化性頭痛有明確的治療作用。治療組腦血流的改善程度明顯高于對照組，表明養(yǎng)血清腦顆粒能改善腦動脈硬化患者的腦血流量。NO和CGRP是擴(kuò)張血管的重要物質(zhì)7,

21、8，ET是目前作用最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)9，而-EP是一個主要的中樞鎮(zhèn)痛物質(zhì)10。治療組血漿NO、CGRP和-EP水平增加， ET水平下降，變化幅度明顯高于對照組，且治療組NO與CGRP及-EP的增加和ET的下降程度與頭痛和腦血流的改善具有顯著的相關(guān)性，表明養(yǎng)血清腦顆?？赡苁峭ㄟ^調(diào)控血漿NO、CGRP、ET和-EP濃度來發(fā)揮治療作用的?？傊?，養(yǎng)血清腦顆粒治療動脈硬化性頭痛療效確切，其藥理機(jī)制可能是通過調(diào)控NO、CGRP、ET和-EP的產(chǎn)生來實現(xiàn)的。養(yǎng)血清腦顆粒值得臨床推廣使用。參考文獻(xiàn)1. 羅盛, 王新德, 匡培根等. 養(yǎng)血清腦顆粒預(yù)防和治療偏頭痛的臨床研究. 中華神經(jīng)科雜. 2001; 34 (5

22、): 291-294.2. 王新德, 匡培根, 羅盛等. 養(yǎng)血清腦顆粒治療緊張型頭痛的臨床研究. 中國新藥雜志. 2001;10(7): 532-534.3. 楊志波, 耿兆輝, 路強(qiáng). 養(yǎng)血清腦顆粒治療高血壓頭痛的臨床觀察. 河北職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報. 2002; 19(3): 45.4. 中華神經(jīng)精神科雜志編委會. 腦動脈硬化癥診斷標(biāo)準(zhǔn). 中華神經(jīng)精神科雜志. 1978; 11: 128.5. Torigoe R, Hayashi T, Anegawa S, et al. Effect of propentofylline and pentoxifylline on cerebral blood flow using 123I-IMP SPECT in patients