糖尿病病理節(jié)點與藥物作用

1、糖尿病病理節(jié)點糖尿病病理節(jié)點與藥物治療與藥物治療 本文檔由醫(yī)學(xué)百事通高端醫(yī)生網(wǎng)提供在線咨詢醫(yī)生網(wǎng)址：http:/糖尿病定義糖尿病定義 糖尿病（糖尿?。╠iabetes mellitusdiabetes mellitus）是由于胰島素缺乏或（和）胰島是由于胰島素缺乏或（和）胰島素的生物效應(yīng)降低而引起的代謝素的生物效應(yīng)降低而引起的代謝障礙，為以持續(xù)的血糖升高和出障礙，為以持續(xù)的血糖升高和出現(xiàn)糖尿為主征的常見病。現(xiàn)糖尿為主征的常見病。胰島胰島 討論的內(nèi)容討論的內(nèi)容一、胰島素的分泌一、胰島素的分泌二、胰島素的作用原理二、胰島素的作用原理三、糖尿病的病因三、糖尿病的病因四、糖尿病病理過程四、糖尿病病理過

2、程五、糖尿病治療藥物的作用靶點五、糖尿病治療藥物的作用靶點一、胰島素的分泌一、胰島素的分泌二、胰島素的作用原理二、胰島素的作用原理 1. 1. 胰島素與受體結(jié)合胰島素與受體結(jié)合 2. 2. 將糖通道安裝到細(xì)胞膜上將糖通道安裝到細(xì)胞膜上 3. 3. 葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞氧化放能葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞氧化放能胰島素的作用機(jī)制胰島素的作用機(jī)制 胰島素信號中最重要的是胰島素信號中最重要的是 (PI3-K)(PI3-K)介導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，其途徑，其p85p85亞基與亞基與IRS-1IRS-1上特異的酪氨酸殘基上特異的酪氨酸殘基結(jié)合結(jié)合, , 接近接近InsRInsR并被錨定在細(xì)胞膜并被錨定在細(xì)胞膜. . 活化的活

3、化的PI3-KPI3-K一方面催化第二信使一方面催化第二信使PI-3, 4, 5PI-3, 4, 5磷酸鹽磷酸鹽(PIP3)(PIP3)的形成的形成, , 另一方面另一方面, , 與磷酸肌醇依賴的與磷酸肌醇依賴的蛋白激酶蛋白激酶-1(PDK-1)-1(PDK-1)和和/ /或蛋白激酶或蛋白激酶C(protein C(protein kinase C, PKC)kinase C, PKC)的亞型結(jié)合的亞型結(jié)合, , 激活激活PKBPKB，漿膜，漿膜上上PKBPKB和和PDK-1PDK-1的同域化的同域化, , 使得使得PDK-1PDK-1可以促進(jìn)可以促進(jìn)PKBSer308PKBSer308發(fā)生磷

4、酸化發(fā)生磷酸化, , 加速加速GLUT4GLUT4向膜的轉(zhuǎn)運向膜的轉(zhuǎn)運, , 另一方面另一方面, , 通過抑制烯醇式丙酮酸羧激酶而抑通過抑制烯醇式丙酮酸羧激酶而抑制糖異生。制糖異生。llPDK2 PKB（Akt）GluT4CytosolGluT4 葡萄糖轉(zhuǎn)運體分為兩大類：葡萄糖轉(zhuǎn)運體分為兩大類： 一類是鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運體（一類是鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運體（SGLT），），SGLT轉(zhuǎn)運葡萄糖需要消耗能量，要逆濃度梯轉(zhuǎn)運葡萄糖需要消耗能量，要逆濃度梯度進(jìn)行度進(jìn)行, 為主動轉(zhuǎn)運為主動轉(zhuǎn)運 另一類是易化擴(kuò)散葡萄糖轉(zhuǎn)運體（），另一類是易化擴(kuò)散葡萄糖轉(zhuǎn)運體（），轉(zhuǎn)運葡萄糖不需要消耗能量轉(zhuǎn)運葡萄糖不需要消耗能量

5、,順濃度梯順濃度梯度進(jìn)行，為被動轉(zhuǎn)運度進(jìn)行，為被動轉(zhuǎn)運 Turk等等 人于人于1 9 9 6 建建 立立 了了 SGLT1二二 級結(jié)級結(jié) 構(gòu)構(gòu)的新模的新模 型。型。 SGLT1轉(zhuǎn)運葡萄糖的過程圖轉(zhuǎn)運葡萄糖的過程圖胰島素的作用胰島素的作用（1）調(diào)節(jié)糖代謝）調(diào)節(jié)糖代謝機(jī)制：促進(jìn)全身組織，尤其肝細(xì)胞、肌細(xì)胞及脂肪機(jī)制：促進(jìn)全身組織，尤其肝細(xì)胞、肌細(xì)胞及脂肪對對Glu的攝取的攝取促進(jìn)肝糖原和肌糖原的合成促進(jìn)肝糖原和肌糖原的合成對對Glu的利用的利用降低血糖降低血糖促進(jìn)促進(jìn)Glu 脂肪酸脂肪酸 貯存貯存抑制蛋白和脂肪轉(zhuǎn)化為抑制蛋白和脂肪轉(zhuǎn)化為Glu（3）蛋白代謝）蛋白代謝促進(jìn)合成促進(jìn)合成抑制分解抑制分解

6、促進(jìn)合成、貯存促進(jìn)合成、貯存（2）脂肪代謝）脂肪代謝抑制分解抑制分解脂肪酸脂肪酸-磷酸甘油磷酸甘油脂肪脂肪C甘油三酯甘油三酯缺乏或無作用缺乏或無作用血脂血脂 動脈硬化動脈硬化三、糖尿病的病因三、糖尿病的病因 一方面一方面 胰島胰島B B細(xì)胞不能產(chǎn)生胰島素細(xì)胞不能產(chǎn)生胰島素 被破壞，遇到抗體，到壽命了被破壞，遇到抗體，到壽命了 另一方面另一方面 胰島胰島B B細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素不起作用細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素不起作用 遇到抵抗，受體敏感度下降，遇到抵抗，受體敏感度下降， 信號通路中斷信號通路中斷1 1、遺傳變異、遺傳變異代謝反應(yīng)靠一系列酶催化，代謝反應(yīng)靠一系列酶催化，酶的活性和壽命受基因控制，酶的活性和壽

7、命受基因控制，基因每復(fù)制一次就短一截，基因每復(fù)制一次就短一截，短到一定程度就停止復(fù)制了。短到一定程度就停止復(fù)制了。酶是有使用年限的，酶是有使用年限的，如果某種酶使用年限較短，如果某種酶使用年限較短，到一定年齡，此酶就不起作用了。到一定年齡，此酶就不起作用了。1.1.遺傳因素遺傳因素 英國英國PykePyke對對200200對單卵雙胞胎對單卵雙胞胎進(jìn)行長達(dá)進(jìn)行長達(dá)2020余年的隨訪觀察。余年的隨訪觀察。 200200例雙胞中有例雙胞中有I I型糖尿病的型糖尿病的147147對，對， IIII型糖尿病的型糖尿病的5353對對, , 雙胞先后均發(fā)生糖尿病的情況中雙胞先后均發(fā)生糖尿病的情況中 I I型

8、糖尿病為型糖尿病為 54.4%54.4%， IIII型糖尿病為型糖尿病為 90.6%90.6%。 IIII型糖尿病的遺傳更為顯著。型糖尿病的遺傳更為顯著。2.2.胰島被破壞胰島被破壞 破壞胰島的因素可能有病毒，化學(xué)毒劑破壞胰島的因素可能有病毒，化學(xué)毒劑幾個方面：幾個方面：病毒感染病毒感染 18641864年，挪威醫(yī)生發(fā)現(xiàn)一例腮腺炎病人，年，挪威醫(yī)生發(fā)現(xiàn)一例腮腺炎病人，不久發(fā)生糖尿病。之后有關(guān)病毒感染引不久發(fā)生糖尿病。之后有關(guān)病毒感染引起糖尿病的報告絡(luò)繹不絕。與糖尿病有起糖尿病的報告絡(luò)繹不絕。與糖尿病有關(guān)的病毒有腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、柯關(guān)的病毒有腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、柯薩奇病毒、巨細(xì)胞病毒及腦炎

9、、心肌炎薩奇病毒、巨細(xì)胞病毒及腦炎、心肌炎病毒等。病毒等。病毒感染病毒感染 8888年倫敦圣瑪麗醫(yī)院收了一中國男性青年年倫敦圣瑪麗醫(yī)院收了一中國男性青年(22(22歲歲) )，腹部不適及嘔吐，腹部不適及嘔吐3636小時，血糖小時，血糖92mmol/L92mmol/L，血漿胰島素血漿胰島素2U/L 2U/L ，血，血pH7.1pH7.1。診斷為。診斷為I I型型糖尿病，酮癥酸中毒，入院后糖尿病，酮癥酸中毒，入院后1 1小時搶救無效小時搶救無效死亡。死后死亡。死后3434小時解剖發(fā)現(xiàn)胰島小時解剖發(fā)現(xiàn)胰島B B細(xì)胞全部壞細(xì)胞全部壞死，而胰島死，而胰島A A、D D細(xì)胞均正常，胰島中大量淋巴細(xì)胞均正常

10、，胰島中大量淋巴細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及多形核白細(xì)胞浸細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及多形核白細(xì)胞浸潤。死前未能作病毒血清學(xué)檢查，根據(jù)其組織潤。死前未能作病毒血清學(xué)檢查，根據(jù)其組織學(xué)病變顯示，認(rèn)為是病毒引起的急速的、全面學(xué)病變顯示，認(rèn)為是病毒引起的急速的、全面的胰島的胰島B B細(xì)胞壞死。細(xì)胞壞死。化學(xué)毒物化學(xué)毒物 作為直接損害作為直接損害B B細(xì)胞的物質(zhì)有四細(xì)胞的物質(zhì)有四氧嘧啶和鏈脲菌素，在美國和韓氧嘧啶和鏈脲菌素，在美國和韓國作為滅鼠藥使用的吡甲硝苯脲國作為滅鼠藥使用的吡甲硝苯脲等。這些化學(xué)毒物所致的糖尿病等。這些化學(xué)毒物所致的糖尿病較似于較似于IDDMIDDM。食物中某些添加成分食物中某些添加

11、成分 在冰島男孩在冰島男孩IDDMIDDM發(fā)病多為發(fā)病多為1010月所生月所生者，所以一般懷疑在母親懷孕前后者，所以一般懷疑在母親懷孕前后正是圣誕節(jié)，可能與大量食用含有正是圣誕節(jié)，可能與大量食用含有亞硝基化合物的保存肉類有關(guān)。動亞硝基化合物的保存肉類有關(guān)。動物實驗已證實，使動物仔食用熏制物實驗已證實，使動物仔食用熏制肉可致糖尿病。肉可致糖尿病。藥物的影響藥物的影響 影響糖代謝的藥物如利尿劑、糖影響糖代謝的藥物如利尿劑、糖皮質(zhì)激素、類固醇類口服避孕藥皮質(zhì)激素、類固醇類口服避孕藥等均可增加胰島素需要量，加重等均可增加胰島素需要量，加重胰島胰島B B細(xì)胞負(fù)荷，也是糖尿病的細(xì)胞負(fù)荷，也是糖尿病的環(huán)境因

12、素之一。環(huán)境因素之一。3 3 機(jī)體因素：肥胖機(jī)體因素：肥胖 我國我國3030萬糖尿病人普查，體重超重萬糖尿病人普查，體重超重10%10%以以上的人群中，男糖尿病患病率為上的人群中，男糖尿病患病率為23.2023.20，女女18.0518.05，正常體重為，正常體重為4.084.08和和3.663.66。肥胖者由于靶細(xì)胞的胰島素受體數(shù)量減肥胖者由于靶細(xì)胞的胰島素受體數(shù)量減少，或是細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)的缺陷，體內(nèi)產(chǎn)生少，或是細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)的缺陷，體內(nèi)產(chǎn)生胰島素抵抗而出現(xiàn)高血糖。肥胖者持續(xù)胰島素抵抗而出現(xiàn)高血糖。肥胖者持續(xù)時間越長，則越易發(fā)生高血糖。時間越長，則越易發(fā)生高血糖。4 精神應(yīng)激刺激精神應(yīng)激刺激精神精神

13、-神經(jīng)神經(jīng)-內(nèi)分泌內(nèi)分泌-免疫軸免疫軸5 產(chǎn)生抗產(chǎn)生抗B細(xì)胞抗體細(xì)胞抗體6 胰島素抵抗胰島素抵抗 胰島素遇到抵抗，胰島素遇到抵抗， 受體敏感度下降，受體敏感度下降， 信號通路中斷信號通路中斷什么是胰島素抵抗什么是胰島素抵抗? 人體組織對胰島素正常反應(yīng)的失調(diào)人體組織對胰島素正常反應(yīng)的失調(diào) 靶器官對胰島素作用的敏感性下降，使正常靶器官對胰島素作用的敏感性下降，使正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)被稱為種狀態(tài)被稱為胰島素抵抗胰島素抵抗代謝作用代謝作用血管作用血管作用2例糖尿病人葡萄糖加胰島素試驗例糖尿病人葡萄糖加胰島素試驗的毛細(xì)血管血糖曲線的毛細(xì)血

14、管血糖曲線血糖血糖36030020010 30 50 70 90 時間（分）葡萄糖葡萄糖 胰島素胰島素（mg/dl ）患者一患者一患者二 當(dāng)胰島素受體基因突變致使蛋白水解酶當(dāng)胰島素受體基因突變致使蛋白水解酶剪接的位點出現(xiàn)錯誤時，可引起剪接的位點出現(xiàn)錯誤時，可引起 、亞單位的結(jié)構(gòu)改變和活性變化。亞單位的結(jié)構(gòu)改變和活性變化。 四、糖尿病病理過程四、糖尿病病理過程1 1 糖尿病的發(fā)病過程糖尿病的發(fā)病過程2 2 糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生3 3 糖尿病的危害糖尿病的危害4 4 糖尿病的病理節(jié)點糖尿病的病理節(jié)點正常的糖代謝途徑食物食物體內(nèi)糖原、氨基酸、脂肪等體內(nèi)糖原、氨基酸、脂肪等+葡萄糖葡萄

15、糖己糖激酶己糖激酶6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖丙酮酸丙酮酸CO2+H2O+能量能量發(fā)生糖尿病時發(fā)生糖尿病時 血糖升高血糖升高 己糖激酶工作量飽和己糖激酶工作量飽和 機(jī)體為了盡快消除高血糖狀態(tài)機(jī)體為了盡快消除高血糖狀態(tài) 激活糖代謝旁路激活糖代謝旁路 醛糖還原酶活性升高醛糖還原酶活性升高 葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲计咸烟寝D(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲几哐菭顟B(tài)下的糖代謝途徑葡萄糖持續(xù)升高葡萄糖持續(xù)升高己糖激酶飽和己糖激酶飽和6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖丙酮酸丙酮酸CO2+H2O+能量能量山梨醇升高時山梨醇升高時 細(xì)胞膜缺乏山梨醇轉(zhuǎn)運系統(tǒng)細(xì)胞膜缺乏山梨醇轉(zhuǎn)運系統(tǒng) 山梨醇在細(xì)胞內(nèi)積聚山梨醇在細(xì)胞內(nèi)積聚 細(xì)胞滲透壓升高細(xì)胞滲透壓升高 蛋

16、白糖基化增加蛋白糖基化增加 酶、通道、載體空間構(gòu)型改變酶、通道、載體空間構(gòu)型改變 自由基產(chǎn)生增加自由基產(chǎn)生增加 細(xì)胞功能減弱或喪失細(xì)胞功能減弱或喪失山梨醇升高時山梨醇升高時 細(xì)胞功能低下細(xì)胞功能低下 細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變 微血管最先接觸高糖環(huán)境微血管最先接觸高糖環(huán)境 微血管最先受累微血管最先受累 微血管上皮功能低下時，基底膜增厚微血管上皮功能低下時，基底膜增厚 向細(xì)胞組織的供血供氧障礙向細(xì)胞組織的供血供氧障礙微血管供血障礙時微血管供血障礙時 腎臟的腎小球、腎小管細(xì)胞濁腫、壞死，腎臟的腎小球、腎小管細(xì)胞濁腫、壞死，結(jié)果產(chǎn)生腎衰，尿毒癥，死亡結(jié)果產(chǎn)生腎衰，尿毒癥，死亡 眼底滲出、視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜

17、間隙增大，眼底滲出、視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜間隙增大，視網(wǎng)膜剝離，失明，產(chǎn)生白內(nèi)障，失明視網(wǎng)膜剝離，失明，產(chǎn)生白內(nèi)障，失明 神經(jīng)髓鞘的片層剝離，神經(jīng)脫髓鞘，癢神經(jīng)髓鞘的片層剝離，神經(jīng)脫髓鞘，癢感，疼痛感，疼痛 肢體末端壞死，肢端壞疽，截肢肢體末端壞死，肢端壞疽，截肢 胰島素釋放不足胰島素釋放不足 胰島素遇到抗體胰島素遇到抗體 胰島素受體敏感度下降胰島素受體敏感度下降 胰島素作用的信號通路中斷胰島素作用的信號通路中斷 糖通道不能定位于細(xì)胞膜糖通道不能定位于細(xì)胞膜糖尿病的病理節(jié)點糖尿病的病理節(jié)點 醛糖還原酶活性升高醛糖還原酶活性升高 蛋白糖基化增加蛋白糖基化增加 酶空間構(gòu)型改變酶空間構(gòu)型改變 自由基產(chǎn)生增加

18、自由基產(chǎn)生增加糖尿病的病理節(jié)點糖尿病的病理節(jié)點五、糖尿病治療藥物的作用靶點五、糖尿病治療藥物的作用靶點 （1 1）補(bǔ)充胰島素）補(bǔ)充胰島素-胰島素制劑胰島素制劑 （2 2）促胰島素分泌）促胰島素分泌-磺酰脲類磺酰脲類 （3 3）抑制糖的吸收）抑制糖的吸收-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 （4 4）胰島素增敏劑）胰島素增敏劑-雙胍類，雙胍類，噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類 （5 5）胰島素降解抑制劑）胰島素降解抑制劑-氯喹氯喹 （6 6）二肽基肽酶）二肽基肽酶-4-4抑制劑抑制劑-西他列汀西他列汀 （7 7）胰高血糖素樣肽）胰高血糖素樣肽-1-1受體激動劑受體激動劑- -依克那肽依克那肽 糖尿病并發(fā)癥治療藥糖

19、尿病并發(fā)癥治療藥（1）胰島素制劑）胰島素制劑 1 1 注射劑注射劑 2 2 透皮制劑透皮制劑 3 3 鼻黏膜給藥制劑鼻黏膜給藥制劑 4 4 干粉吸入干粉吸入 5 5 口服制劑口服制劑Insulin PreparationsShort Acting Regular- Humulin RALWAYS USED FOR SLIDING SCALE COVERAGE!Intermediate Acting NPH-Humulin N Mixtures 70/30= 70 Units NPH & 30 Units RegularLong Acting LantusShort-Acting Ins

20、ulinSolubleClearOnset 30 minutesPeak 1 - 3 hoursDuration up to 8 hoursIntermediate Acting InsulinCrystals in suspension (need re-suspending)CloudyNPH or Isophane (NPH = Neutral Protamine Hagedorn)Onset 1 1/2 hoursPeak 4 - 12 hoursDuration up to 24 hoursrapid-actinglong-actingPre-mixed InsulinPre-mix

21、ed combinations of short and intermediate acting insulins (biphasic)Cloudy (needs re-suspending)5 different combinations (10, 20, 30, 40, 50)e.g. 30/70 Mixture = 30% fast acting + 70% intermediate actingOnset 30 minutesPeak 2 - 8 hoursDuration up to 24 hours 雙時相門冬胰島素雙時相門冬胰島素 諾和銳諾和銳30 門冬胰島素門冬胰島素 諾和銳諾

22、和銳 地特胰島素地特胰島素 諾和平諾和平 可溶性中性人胰島素可溶性中性人胰島素 諾和靈諾和靈R 低精蛋白鋅胰島素混懸液低精蛋白鋅胰島素混懸液 諾和靈諾和靈N 雙時相低精蛋白鋅胰島素雙時相低精蛋白鋅胰島素 諾和靈諾和靈30R 雙時相低精蛋白鋅胰島素雙時相低精蛋白鋅胰島素 諾和靈諾和靈50R 賴脯胰島素注射液賴脯胰島素注射液 優(yōu)泌樂優(yōu)泌樂 Insulin Delivery Insulin devices (pens) Durable (replace insulin cartridge) Disposable (no need to replace cartridge) Insulin vials

23、 and syringesWho is a good candidate for an Insulin Pump?Insulin PumpsContinuous subcutaneous insulin infusion (CSII)Battery operatedProgrammable computerBasal insulin throughout dayPump insulin before mealsNeedles/catheters changed every 2-3 days（2）促胰島素分泌促胰島素分泌磺酰脲類茴苯酸類（苯甲酸衍生物苯甲酸衍生物 ）磺酰脲類磺酰脲類 第一代：甲苯

24、磺丁脲、氯磺丙脲第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲 第二代：格列本脲第二代：格列本脲 第三代：格列齊特第三代：格列齊特促進(jìn)促進(jìn)胰島釋放胰島素，使血糖水平快速降低。胰島釋放胰島素，使血糖水平快速降低。Meglitinides（茴苯酸類茴苯酸類 ） 瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈 刺激胰腺釋放胰島素使血糖水平快速降刺激胰腺釋放胰島素使血糖水平快速降低。此作用依賴于胰島中有功能的低。此作用依賴于胰島中有功能的細(xì)細(xì)胞。通過與不同受體結(jié)合以關(guān)閉胞。通過與不同受體結(jié)合以關(guān)閉細(xì)胞細(xì)胞膜中膜中ATP-ATP-依賴性鉀通道。使依賴性鉀通道。使細(xì)胞去極細(xì)胞去極化，打開鈣通道，使鈣的流入增加。誘化，打開鈣通道，使鈣

25、的流入增加。誘導(dǎo)導(dǎo)細(xì)胞分泌胰島素。細(xì)胞分泌胰島素。 Meglitinides- Prandin (repaglinide)- Starlix (nateglinide)OOHONHNO2-Ethoxy-4-3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl-methyl-benzoic acidOOHNHO2-(4-Isopropyl-cyclohexanecarbonyl)-amino-3-phenyl-propionic acid（3）葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇藥理作用：藥

26、理作用： 抑制小腸中抑制小腸中葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶臨床應(yīng)用：輕、中度臨床應(yīng)用：輕、中度型糖尿病型糖尿病不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)米格列醇米格列醇 結(jié)構(gòu)與葡萄糖相似，能夠可逆地競爭性結(jié)構(gòu)與葡萄糖相似，能夠可逆地競爭性抑制假單糖抑制假單糖葡糖苷酶，蔗糖酶、葡萄葡糖苷酶，蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麥芽糖酶、異麥芽糖酶、海糖淀粉酶、麥芽糖酶、異麥芽糖酶、海藻糖酶、乳糖酶，是蔗糖酶的高效抑制藻糖酶、乳糖酶，是蔗糖酶的高效抑制劑，不抑制劑，不抑制淀粉酶的活性。延緩葡萄淀粉酶的活性。延緩葡萄糖的吸收過程，使消化道各區(qū)域?qū)ζ咸烟堑奈者^程，使消化道各區(qū)域?qū)ζ咸烟堑奈崭骄?，從而平緩餐后尖銳血糖的吸

27、收更平均，從而平緩餐后尖銳血糖峰值。糖峰值。 （4）胰島素增敏劑）胰島素增敏劑 雙胍類，噻唑烷二酮類雙胍類，噻唑烷二酮類 增加靶細(xì)胞對胰島素的敏感性增加靶細(xì)胞對胰島素的敏感性 不促進(jìn)胰島素的分泌不促進(jìn)胰島素的分泌雙胍類雙胍類 甲福明（二甲雙胍），甲福明（二甲雙胍）， 苯乙福明苯乙福明 抑制肝臟糖異生抑制肝臟糖異生 增加胰島素的敏感性增加胰島素的敏感性 減少腸道糖的吸收減少腸道糖的吸收噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類 羅格列酮、吡格列酮羅格列酮、吡格列酮 減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖的處理，并減少加依賴胰島素的葡萄糖的處理，并減少肝糖的輸出。肝

28、糖的輸出。PPARsSNHOOON5-4-2-(5-Ethyl-pyridin-2-yl)-ethoxy-benzyl-thiazolidine-2,4-dione高選擇性的激動過氧化物酶小體生長因子高選擇性的激動過氧化物酶小體生長因子活化受體活化受體-PPAR- ，PPAR-的活化可調(diào)的活化可調(diào)節(jié)許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相節(jié)許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。 羅格列酮減少內(nèi)臟脂肪Kelley DE, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A35.二甲雙胍二甲雙胍 2 g/天天羅格列酮羅格列酮 8 mg/天天4個月時內(nèi)臟脂肪組

29、織的變化個月時內(nèi)臟脂肪組織的變化 (cm2)-50-40-30-20-1001020*n = 23*與基線相比與基線相比P = 0.01羅格列酮降低2型糖尿病患者的血壓St John Sutton et al 2002 Diabetes Care 25: 2058-2064n = 203* 與格列本脲相比與格列本脲相比P 0.05收縮壓收縮壓舒張壓舒張壓治療治療52周后周后24小時動態(tài)血壓的平均變化小時動態(tài)血壓的平均變化(mm Hg)-3-2-101234羅格列酮羅格列酮 8 mg/天天格列本脲格列本脲5*羅格列酮可維持羅格列酮可維持 HDL-膽固醇水膽固醇水平長期升高平長期升高Jones N

30、P, et al. EASD 2000; Poster 736.基線基線 HDL = 46.6 mg/dln =45, 病人用羅格列酮病人用羅格列酮 8 mg/天治療天治療治療周數(shù)治療周數(shù)平均平均HDL (mg/dl)012284052647688100042444648505254565860（5 5）胰島素降解抑制劑）胰島素降解抑制劑 氯喹、羥基氯喹氯喹、羥基氯喹 延緩胰島素的降解延緩胰島素的降解, , 從而加強(qiáng)其降糖作用從而加強(qiáng)其降糖作用. .（6）二肽基肽酶二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑抑制劑 DPP-4 DPP-4 的作用是水解腸促胰島素，的作用是水解腸促胰島素，包括胰高血糖素

31、樣肽包括胰高血糖素樣肽-1-1和葡萄糖依和葡萄糖依賴性促胰島素肽，賴性促胰島素肽， 由此觸發(fā)胰腺提高胰島素分泌并使由此觸發(fā)胰腺提高胰島素分泌并使肝臟停止葡萄糖輸出、最終降低血肝臟停止葡萄糖輸出、最終降低血糖濃度。糖濃度。 兩種腸促胰島素的功能兩種腸促胰島素的功能磷酸西他列汀磷酸西他列汀 是是DPP-4DPP-4抑制劑抑制劑, ,提高腸促胰島素提高腸促胰島素水平，使胰島細(xì)胞對血糖的變化水平，使胰島細(xì)胞對血糖的變化敏感，胃排空減慢，減少食物攝敏感，胃排空減慢，減少食物攝取，抑制胰高血糖素的分泌。取，抑制胰高血糖素的分泌。（7 7）胰高血糖素樣肽）胰高血糖素樣肽-1-1受體激動劑受體激動劑依克那肽依

32、克那肽 依克那肽；艾塞那肽；依克那肽；艾塞那肽；利拉魯肽利拉魯肽 Pramlintide（普蘭林肽普蘭林肽 ） 與胰島素一起釋放的糊精類似物與胰島素一起釋放的糊精類似物 使胃排空減慢，抑制食欲，減少使胃排空減慢，抑制食欲，減少食物攝取，抑制胰高血糖素的分食物攝取，抑制胰高血糖素的分泌。泌。Exenatide (Byetta)埃森那肽 醋酸艾塞那肽由39 個氨基酸組成的多肽 促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌，抑制不適當(dāng)?shù)钠咸烟且蕾嚨囊雀哐撬氐姆置冢瑴p慢胃排空，改善外周組織對胰島素的敏感性，充分控制血糖。 如何預(yù)防和治療糖尿病微血管并發(fā)癥如何預(yù)防和治療糖尿病微血管并發(fā)癥 （1）精神樂觀）精神樂觀 （2

33、）控制血糖）控制血糖 （3）抑制醛糖還原酶）抑制醛糖還原酶 （4）抑制蛋白糖基化）抑制蛋白糖基化 （5）改善微循環(huán)）改善微循環(huán)糖尿病并發(fā)癥治療劑糖尿病并發(fā)癥治療劑 醛糖還原酶抑制劑醛糖還原酶抑制劑 蛋白糖基化抑制劑蛋白糖基化抑制劑 自由基清除劑自由基清除劑 微循環(huán)改善劑微循環(huán)改善劑圖 5 黃酮膠囊對糖尿病大鼠尿量的影響020406080100120140123451 對照組 2 模型組 3 低劑量 4 高劑量 5 導(dǎo)升明ml/24h0wk4wk8wkurine圖 6 黃酮膠囊對糖尿病大鼠尿糖的影響050100150200250300350400123451 對照組 2 模型組 3 黃酮低劑量 4 黃酮高劑量 5 導(dǎo)升明mg/ml給藥前給藥4周給藥8周uglu圖 7 黃酮膠囊對糖尿病大鼠尿蛋白的影響050100150123451對照組 2 模型組 3 黃酮低劑量 4 黃酮高劑量 5 導(dǎo)升明mg/dl給藥前給藥4周給藥8周uproNerve conductionDouble chan圖10 黃酮膠囊對鏈脲霉素模型大鼠神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響051015202530351234567周g對照組模型組低劑量中劑量高劑量導(dǎo)升明velocity測試題測試題 1 1、分泌胰島素的細(xì)胞是、分泌胰島素的細(xì)胞是 A A 胰島胰島細(xì)胞細(xì)胞 B B 胰島胰島細(xì)胞細(xì)胞 C C 小