羧酸與胺的縮合?；磻?解析

1、羧酸與胺的縮合?；磻趼痘づc制藥專業(yè)1105班學號110150151指導教師劉雪凌老師摘要合成是制藥的基本方法，也是很重要的方法，人類對藥物的需求很大，要不斷的創(chuàng)新、研發(fā)新藥，合成是其中必不可少的方法，本文介紹了常見合成酰胺的方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再與胺反應得到酰胺。其中羧酸與胺的反應是合成酰胺的重要方法【5】。這一反應是一個平衡反應，采用過量的反應物之一或除去反應中生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉移。除去水的方法通常是在反應物中加入苯或甲苯進行共沸蒸餾【1】。關鍵詞：合成?；罨把运幬飳τ谖覀?nèi)魏我粋€人來說都不陌生，而且離不開?，F(xiàn)在藥物的種類有很多，但還是有一些疾

2、病無法治療，所以我們需要不斷的研發(fā)新藥，而合成又是制藥的基本領域和方法，所以我們需要學習、了解具體的合成方法【3】。常見合成酰胺的方法羧酸與胺的縮合酰化反應氨或胺與酰鹵的?；磻被虬放c酸酐的酰化反應其他縮合方法酯交換為酰胺氰基轉化為酰胺羧酸與胺的縮合?；磻?羧酸和胺的直接縮合反應羧酸與胺的反應是合成酰胺的重要方法:這一反應是一個平衡反應，采用過量的反應物之一或除去反應中生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉移。除去水的方法通常是在反應物中加入苯或甲苯進行共沸蒸餾。例如將a-羥基乙酸及芐胺于90°C共熱，并蒸出生成的水及過量的芐胺，則生成a-羥基乙?；S胺【7】：HOCH.COOII+

3、P'iCII?Nk?90OC-HOCIONIICIT,1.1 混合酸酐法1.1.1 混合酸酐法（一）氯甲酸酯法：主要應用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反應生成混合酸酐,而后再與胺反應得到相應的酰胺。這一反應如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團，有時會停留在混合酸酐這一步。但加熱可以促使其反應；這一反應也可用于無取代酰胺的合成。NMM,DMF*r.t.C5HmNH2CICOQC2H1TEA,THF1then333%OCOOH20PCtor|65%1.1.2 混合酸酐法（二）羰基二咪唑:應用羰基二咪唑（CDI）與羧酸反應得到活性較高的?；溥?，許多?；溥蛴幸欢ǖ姆€(wěn)定性，有時可以分離出來。但一

4、般來說其不用分離，反應液直接與胺一鍋反應制備相應的酰胺；文獻報道羰基二咪唑與三氟甲磺酸甲酯反應得到的二甲基化的三氟甲磺酸鹽（CBMIT）的縮合性能更好。該類反應由于CDI或CBMIT會和過量的胺反應得到脲的副產(chǎn)物，因此其用量一定要嚴格控制在1當量。最近有人發(fā)現(xiàn)應用CDI合成Weinreb酰胺是一個較好的方法【2】。MeOTf(2eq.)CH3NO2,10oC-OTf2CBMITTBSO,TBSO,93%H(/y-N(QMe)McOCDIRCOOHCHCI2,0°C,30minrt,overnight1 GDI,CHCI22 HN(OlVe)IVe.HCI23°C,3hr1.

5、1.3 混合酸酐法（三）磺酰氯：另一類常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其與胺反應得到相應的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl）,對甲苯磺酰氯（TsCl）和對硝基苯磺酰氯（NsCl）,對硝基苯磺酰氯由于其吸電子性，其與酸反應生成活性更高的混合酸酐，一般二級胺和三級胺，甚至位阻很大的胺都能順VsCL(PhCH2)Et3h+C|-CH3CN,50°Ch15minEt3N.DMAF,CH3CN114混合酸酐法（四）利反應【6】Boc酸酐:通過酸與Boc酸酐反應得到的混合酸酐與氨反應可得到相應的伯酰胺。RCOOH.Py+1.2碳二亞胺類縮合劑法1.2.1碳二亞胺類縮合劑

6、法（一）縮合劑:利用碳二亞胺類縮合劑縮合制備酰胺在藥物合成中應用極為廣泛，目前常用的縮合劑主要有三種：二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）、二異丙基碳二亞胺（DIC）和1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺（EDCI）。EDC使用該類的縮合劑一般需要加入酰化催化劑或活化劑，如4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羥基苯并三氮唑（HOBt）等等，其主要由于在反應的第一階段酸對碳二亞胺的加成中間體其并不穩(wěn)定，若不用酰化催化劑轉化為相應的活性酯或活性酰胺，其自身會通過重排成相應的穩(wěn)定的脲的副產(chǎn)物（Pathb）【4】.byproduct1.2.2碳二亞胺類縮合劑法（二）縮合活化劑:常用的縮合活化劑有以下幾

7、種，目前4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）已被廣泛應用于催化各種?；磻?。有時在用DMAP催化效果不好時，可采用4-PPY，據(jù)相關文獻報道其催化能力要比DMAP高千倍左右【6】。DMAP4-PPYHOBtHOSuNHPIHOA£三個常用的縮合劑的比較在三個常用的縮合劑中，DCC和DIC的價格較為便宜。一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一個最大的缺點就是反應的另一產(chǎn)物二環(huán)己基脲在一般的有機相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通過一些常用的純化方法，重結晶，柱層析等等很難將其除得很徹底；由于二環(huán)己基脲在乙醚中的溶解度相對要比其他溶劑小，因此處理這類反應一般蒸掉反應溶劑后加入乙醚，濾掉大

8、部分的二環(huán)己基脲后再進一步處理。DIC由于其產(chǎn)生的二異丙基脲在有一般的有機溶劑中溶解度較好，因此一般在組合化學的固相合成中用的較多。目前在藥物化學中用的最多的是EDCI,其一個主要的特點就是其反應后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI與HOBt合用（注意：這一反應HOBt一般是缺不了的，否則有可能導致縮合產(chǎn)率太低）。有時如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團，反應會停留在活性酯這一步（這一活性酯的質(zhì)譜信號較強，可通過MS或LC-MS檢測到）【5】。由于HOBt也是水溶性的，其使得反應的處理和純化相對要容易。一般在這一縮合中要加入堿，特別當用胺或氨基酸的鹽酸鹽等縮合，常用的是加2-3

9、當量的N-甲基嗎啡啉或二異丙基乙胺（DIEA,Hunigbase）,縮合時以二氯甲烷為溶劑，若底物的溶解度不好，可用DMF作反應溶劑，再使用該方法進行。RNOHNNH0N=N,r1r4nh在使用該方法進行氨基酸縮合時，一般投料必須在零下2030°C下進行,并在此溫度下攪拌近一小時后再室溫攪拌，否則其會引起氨基酸的消旋化【2】。用DCC縮合法合成酰胺COuCO2Bu-fHNCOgBu-fCO2Bu4NHRHN"DCCRDMF,25cC,23hr用DIC縮合法合成酰胺用EDC縮合法合成酰胺HNHRNHBocHNR丄(CH2)6NHBocEDC,HOBt;DCMEDC.HOBT,

10、NMMDMFrl.,13hr78%0°Ctort.99%1.3鎓鹽類的縮合劑法1.3.1鎓鹽類的縮合劑法（一）碳鎓鹽類的縮合劑：近年來，許多鹽縮合劑被相繼開發(fā)出來用于酰胺的縮合反應，從鹽的種類來分，主要有兩類：一類是碳鎓鹽，目前常用的為0-（7-氮雜苯并三氮唑T-基）-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HATU）、0-（苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HBTU）、0-（5-氯苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HCTU）、0-（苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TBTU）、0-（N-丁二酰亞胺基）-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TST

11、U）、0-（N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亞胺）-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TNTU）等。HBTUHCTUHAPyUHBPyUTBTUTSTUTNTU這些試劑性能及應用有一些區(qū)別：HATU是活性最高的碳鎓鹽類縮合劑，但由于它價格昂貴很少用于工業(yè)化生產(chǎn)，而且經(jīng)常是在其它縮合劑效果不好時才用到它。HBTU相對來說要經(jīng)濟的多，而且可以用于大多數(shù)縮合反應，然而其利較低的收率是限制用于大量生產(chǎn)的主要原因。HCTU活性較高，可以代替HATU用于工業(yè)化生產(chǎn)，其高活性要歸功于有更好活性的Cl-H0Bt中間體。TSTU和TNTU可以用于含水溶劑的酰胺化反應。若將HATU和HBTU的二甲胺基變?yōu)樗?/p>

12、氫吡咯基可以得到活性比它們更高的0-（7-氮雜苯并三氮唑-1-基）-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HAPyU）、0-（苯并三氮唑-1-基）-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HBPyU）,但這些試劑的價格極其昂貴【使用碳鎓鹽縮合劑進行酰胺縮合，主要是通過分子內(nèi)的轉移，一步得到相應的活性酯，以下以HATU的縮合反應為例，說明其反應機理。H0RNNNRNNNIXNF?!NH2irtramolecula§卻民陽IbasecatalysisenhancesreactivityHOALO1.3.2鎓鹽類的縮合劑法（二）鏻鎓鹽類的縮合劑：另一類為鏻鎓鹽，最早的為苯并三氮唑-1-基氧-三（二甲胺基

13、）鏻鎓六氟磷酸鹽（BOP）試劑，該試劑由于產(chǎn)生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副產(chǎn)物，因而近年來被活性更好的，不產(chǎn)生致癌的副產(chǎn)物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氫吡咯基）鏻鎓六氟磷酸鹽（PyBOP）所代替【7】。PF6BOPPyAOP在鏻鎓鹽類的縮合劑中PyBOP的是一個較為強的縮合劑，一般其他縮合劑縮合不好時常常用PyBOP可以得到更好的結果。比如PyBOP可用于將氨基酸與氯化銨縮合得到相應的氨基酰胺。最近有報道PyAOP的縮合劑具有更強的活性。PyBOP,HOBt,NH4Cl用BOP為縮合劑合成酰胺:202122用PyBOP為縮合劑合成酰胺:232425262有機磷類縮合劑【4】多種磷酸酯和磷

14、酰胺類縮合劑也被廣泛應用于酰胺的縮合。如二苯基磷酰氯（DPP-C1）、氰代磷酸二乙酯（DECP）、疊氮化磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基磷?；B氮（MPTA）、二（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-Cl）等。Ph、0EtO、0PhO、0/PPPCNPN3SZ_N3ClDPP-ClDECPDPPAMPTACrystalline,stableBOP-ClPhEtOPhOSynth.Commmun.1993,23,349在這些磷酸酯和磷酰胺類縮合劑中，DECP常用于小量的多肽的合成，BOP-Cl特別適合與氨基酸的合成，其收率、消旋等都較好。但其缺點是，當胺的反應活性低時，常常得到酰化的唑烷。XOX

15、O_N-P-N_OCl另外，BOP-Cl做反應溶劑。Ph2PCl(DPP-Cl)Et3N,AcOEt,-10oCO"PhP、Ph一PhNHJ.PhEt3N,rt,12hBOP-Cl的溶解性較差，導致反應時間較長，有時會長達四五天，常用DMF應用DPP-Cl為縮合劑合成酰胺：以下反應用DCC只有15%的收率，但用DPP-Cl可以得到94%收率:Synthesis1980,385用DPPA為縮合劑合成酰胺：+H3CHNNONH2H%OP。cOOMeconh2DPPA/DMF0Ocfor2hr,thenrt.forovernigq_81%COOMe用BOP-Cl為縮合劑合成酰胺：NH2oO

16、NHiPrNEtBOP_Cl2，DCMrt.,overnightHOO73其它縮合劑【3】三苯基磷-多鹵代甲烷(Synth.Commun.1990，1105)、三苯基磷-六氯丙酮(TetrahedronLett.1997,6489)、三苯基磷-NBS(Tetrahedronlett.1997,PPhmCBjNEt。,r.t.,15min39+37IJ"叫'PPh3+CX44一RCO2H,BaseR°-PhfXCX3-HXOPPh3CX3-HXRNHR曠R1°NRRi2+Ph3P=O+HCX31有報道用DMTMM為縮合劑，反應可以在醇或水中反應:MeOHor

17、water5359）等也可以用于酰胺的縮合。另外，當分子內(nèi)有多個羧基存在時，有文獻報道使用三（2，6-二甲氧基苯基）鉍作縮合劑可選擇性的將連接到伯碳原子上的羧基縮合為酰胺，而連接在仲碳和叔碳上的羧基則不反應。用三苯基磷-多鹵代甲烷合成酰胺3892%Tetrahedron2001,1551-1558用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺H2NCCI3COCCI3,PPh3,DCM-78'Ctor.t.95%NH用三苯基磷-NBS合成酰胺NBSPh3PHONH2pyridine,-25'CPh3PBrORCOOH-NHSPh3P-OReBr98%結論通過以上文獻綜述，不難發(fā)現(xiàn)：合成酰胺通用的

18、方法是先活化羧基，然后再與胺反應得到酰胺?？傮w來說仲胺活性高于伯胺，脂肪胺高于芳香胺。羧酸與胺的縮合?；磻姆椒ㄓ泻芏啵谢旌纤狒ǎ褐饕獞敏人崤c氯甲酸乙酯或異丁酯反應生成混合酸酐,而后再與胺反應得到相應的酰胺。碳二亞胺類縮合劑法：縮合劑:利用碳二亞胺類縮合劑縮合制備酰胺在藥物合成中應用極為廣泛【1】。這一反應是一個平衡反應，采用過量的反應物之一或除去反應中生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉移。除去水的方法通常是在反應物中加入苯或甲苯進行共沸蒸餾。在酰化反應中，一定要保持無水，因為?；磻玫孽；噭┮话闶酋Ｂ然蛘咚狒?，酸酐和酰氯都會和水反應，酸酐跟水反應生成相應的羧酸，酰氯跟水反應生成相應的羧酸和鹽酸，所以?；磻３譄o水【6】。參考文獻1 JarvoER,MillerSJ.AminoacidsandpeptidesasasymmetrieorganocatalystsJ.Tetrahedron2 早晨，藥物合成的有機化學簡介J；華西藥學雜志；1986年03期3 ZhangJ,ZhouHB,LuSM,LuoMM,XieRG,ChoiMCK,ZhouZY,ChanASC,Ya