穩(wěn)定性試驗(yàn)管理規(guī)程

1、穩(wěn)定性試驗(yàn)管理規(guī)程1目的：闡述公司生產(chǎn)原料藥成品、中間產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)管理，保證并規(guī)范穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的實(shí)施。2范圍：本公司生產(chǎn)的所有產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)。3職責(zé)：質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)本規(guī)程的變更、培訓(xùn)。4參考文獻(xiàn)：4.1藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）4.2中國藥典（2015年版四部）5定義：5.1 穩(wěn)定性試驗(yàn)：考察原料藥及制劑在溫度、濕度，光線等影響下隨時(shí)間變化規(guī)律的試驗(yàn)方法。5.2 加速試驗(yàn)：指在保證不改變產(chǎn)品失效機(jī)理的前提下，通過強(qiáng)化試驗(yàn)條件，使受試產(chǎn)品加速失效，以使在短時(shí)間內(nèi)獲得必要的信息來評估產(chǎn)品在正常條件下的可靠性或壽命指標(biāo)，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。5.3 長期試驗(yàn)：是

2、指在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的，為制定藥物的有效期提供數(shù)據(jù)的試驗(yàn)。5.4 影響因素試驗(yàn)：是在比加速條件更激烈的條件下進(jìn)行的，為探討藥物的固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝，貯存條件和建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據(jù)的試驗(yàn)。6規(guī)程：6.1穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)康?.1.1 對于新投產(chǎn)/注冊產(chǎn)品通過穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察原料藥、中間產(chǎn)品或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)，以保證臨床用藥的安全有效。得到注冊所需的所有數(shù)據(jù)。此數(shù)據(jù)用于證明環(huán)境因素對產(chǎn)品特性的影響，以確定復(fù)驗(yàn)周期（

3、API而言）和有效期。6.1.2 在有效期內(nèi)通過穩(wěn)定性試驗(yàn)可以監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如含量，有關(guān)物質(zhì)等的變化），并確定藥品可以或預(yù)期可以在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。6.2 穩(wěn)定性試驗(yàn)分類及各試驗(yàn)適用范圍影響因素試驗(yàn) 新藥報(bào)批用1批原料藥 最初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的1批規(guī)模生產(chǎn)的原料藥 其他研究用途需要加速試驗(yàn) 新藥報(bào)批用3批原料藥 最初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的3批規(guī)模生產(chǎn)的原料藥 工藝永久變更、主要設(shè)備變更、主要原料供應(yīng)商變更后頭3批產(chǎn)品 如果發(fā)生可能影響產(chǎn)品穩(wěn)定性的臨時(shí)性變更，如任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作的批次也應(yīng)考慮作產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性試驗(yàn)，

4、除非已經(jīng)過驗(yàn)證。 其他研究用途需要長期試驗(yàn) 新藥報(bào)批用3批原料藥 最初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的3批規(guī)模生產(chǎn)的原料藥 經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)表明質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品，每個(gè)品種每年至少1批，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)則不用留。 其它研究用途需要6.3 各試驗(yàn)的條件要求影響因素試驗(yàn)高溫試驗(yàn) 溫度60°C 若含量低于規(guī)定限度，則在40C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)高濕試驗(yàn) 溫度25C，相對濕度90%±5% 若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)強(qiáng)光試驗(yàn)照度為4500Lx±500Lx加速試驗(yàn)溫度40C±2C，相對濕度75%±5%

5、如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則在中間條件，即溫度30°C±2°C，相對濕度65%±5%的情況下再次進(jìn)行加速試驗(yàn)，周期不變 對溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中保存（48°C）,此種藥物的加速試驗(yàn)條件為25C±2C，相對濕度60%±10%，時(shí)間也是6個(gè)月長期試驗(yàn) 溫度25°C±2°C,相對濕度60%±10%或溫度30°C±2°C,相對濕度65%±5% 對溫度特別敏感的藥物，長期試驗(yàn)可在6C±2C的條件下進(jìn)行6.4 供試品

6、的包裝處理、放置要求影響因素試驗(yàn)高溫試驗(yàn) 供試品處理：供試品置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成三10mm厚的薄層 放置：開口放置于相應(yīng)恒溫環(huán)境中影響因素試驗(yàn)高濕試驗(yàn) 供試品處理：同影響因素試驗(yàn)高溫試驗(yàn)供試品處理 放置：開口放置于恒濕密閉容器中影響因素試驗(yàn)強(qiáng)光試驗(yàn) 供試品處理：同影響因素試驗(yàn)高溫試驗(yàn)供試品處理 放置：開口放置于相應(yīng)照度的光照裝置中加速試驗(yàn) 供試品處理：應(yīng)與上市包裝一致或模擬包裝 放置：放置于符合相應(yīng)要求的環(huán)境中長期試驗(yàn) 供試品處理：應(yīng)與上市包裝一致或模擬包裝 放置：放置于符合相應(yīng)要求的環(huán)境中6.5 各試驗(yàn)的試驗(yàn)周期影響因素試驗(yàn)高溫試驗(yàn)10天影響

7、因素試驗(yàn)高濕試驗(yàn)10天影響因素試驗(yàn)強(qiáng)光試驗(yàn)10天加速試驗(yàn)6個(gè)月長期試驗(yàn)各產(chǎn)品有效期為止6.6穩(wěn)定性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃6.6.1 穩(wěn)定性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：6.6.1.1品種、考察批次6.6.1.2 相關(guān)的檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性試驗(yàn)專屬的檢驗(yàn)方法6.6.1.3檢驗(yàn)方法依據(jù)6.6.1.4合格標(biāo)準(zhǔn)6.6.1.5容器密封系統(tǒng)的描述6.6.1.6試驗(yàn)間隔時(shí)間（測試時(shí)間點(diǎn)）6.6.1.7 貯存條件（應(yīng)采用與藥品標(biāo)識(shí)貯存條件相對應(yīng)的中華人民共和國藥典規(guī)定的穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件）6.6.1.8 檢驗(yàn)項(xiàng)目，原料藥穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目一般為性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)

8、選定的考察項(xiàng)目。6.6.1.9上述有關(guān)內(nèi)容體現(xiàn)在6.6.2穩(wěn)定性試驗(yàn)實(shí)施申請實(shí)施穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)，填寫穩(wěn)定性試驗(yàn)申請單。6.7樣品的準(zhǔn)備、貯存及設(shè)備要求6.7.1 取樣：穩(wěn)定性樣品取樣應(yīng)依據(jù)試驗(yàn)研究的目的，從各個(gè)階段按照規(guī)定和需求進(jìn)行，樣品需科學(xué)、合理、具有代表性。具體操作按相應(yīng)的取樣操作規(guī)程進(jìn)行。6.7.2樣品量6.7.2.1 應(yīng)貯存足夠量的樣品用于穩(wěn)定性研究，涵蓋所有穩(wěn)定性試驗(yàn)點(diǎn)如需要應(yīng)確保所有試驗(yàn)都可以重復(fù)進(jìn)行。6.7.2.2 根據(jù)不同產(chǎn)品有效期內(nèi)所要檢的總次數(shù)決定，至少應(yīng)保證每次的檢驗(yàn)量為雙倍的全檢樣品量。6.7.3 樣品標(biāo)識(shí)：貯存于每個(gè)條件下的樣品應(yīng)作適當(dāng)標(biāo)識(shí)，反應(yīng)出產(chǎn)品的名稱、批號(hào)、貯

9、存條件和穩(wěn)定性研究的初始時(shí)間等信息，詳見6.7.4 樣品記錄：樣品完成放入相應(yīng)的條件時(shí)應(yīng)填寫6.7.5 樣品的貯存：穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品在本廠區(qū)存放時(shí)，必須貯存在公司設(shè)立的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱、實(shí)驗(yàn)室中，且保證相應(yīng)的環(huán)境符合相關(guān)要求。6.7.6設(shè)備要求6.7.6.1設(shè)備應(yīng)有足夠的樣品貯存空間。6.7.6.2 設(shè)備應(yīng)按進(jìn)行確認(rèn)，校正及定期維護(hù)，保證處于穩(wěn)定的狀態(tài)。6.7.6.3 必須對設(shè)備進(jìn)行監(jiān)控，維持溫度和濕度水平位于規(guī)定的范圍內(nèi)6.8 檢驗(yàn)頻率（試驗(yàn)點(diǎn)）及取樣、檢驗(yàn)周期6.8.1 檢驗(yàn)頻率：樣品須在其有效期內(nèi)定期檢查，通常從生產(chǎn)日期算起。試驗(yàn)類型樣品類型、'、長期試驗(yàn)檢測頻率加速試驗(yàn)檢測頻率影響

10、因素試驗(yàn)新投產(chǎn)/注冊產(chǎn)品0，3，6，9，12,18,24,36月。如有效期長于36個(gè)月，則每年一次直至有效期止0，1，2，3，6月0，5，10天經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)表明質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品0，6，12，18，24，36月，如有效期長于36個(gè)月，則每年一次直至有效期止無要求時(shí)可以不做此試驗(yàn)無要求時(shí)可以不做此試驗(yàn)6.8.2取樣、檢驗(yàn)周期試驗(yàn)周期取樣日期檢驗(yàn)周期0天不涉及5個(gè)工作日小于1個(gè)月規(guī)定的日期5個(gè)工作日1-6個(gè)月加速+3天內(nèi)長期+/-3天內(nèi)15個(gè)工作日7個(gè)月以上+/-7天20個(gè)工作日6.8.3以上所述適用于一般性質(zhì)成品，對需特別納入穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃的（如保質(zhì)期很短的成品、待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品等），其

11、檢驗(yàn)頻率和檢驗(yàn)周期取決于產(chǎn)品類型及預(yù)計(jì)的產(chǎn)品類型的變化對穩(wěn)定性的影響，由研發(fā)技術(shù)部和質(zhì)量管理部討論確定。6.9檢驗(yàn)6.9.1 樣品提取：樣品按規(guī)定到期取出，一般可以在一個(gè)允許的時(shí)間范圍內(nèi)進(jìn)行，參照上述6.8.2、6.8.3要求執(zhí)行。6.9.2 從穩(wěn)定性試驗(yàn)箱或異于室溫環(huán)境取出的穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品，應(yīng)存放于適宜的貯存條件等待檢驗(yàn)。6.9.3 樣品取出后，登記于相應(yīng)的記錄中，進(jìn)行檢驗(yàn)。6.10樣品分析6.10.1從貯存條件下取出的樣品應(yīng)在上述6.8.2、6.8.3要求的期限內(nèi)完成。6.10.2 檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢驗(yàn)方法按照上規(guī)定的執(zhí)行。6.10.3 完成檢驗(yàn)后的化驗(yàn)記錄書簽字后，統(tǒng)一歸檔保存。6.11數(shù)據(jù)評

12、估6.11.1 對于新投產(chǎn)/注冊產(chǎn)品從正式的穩(wěn)定性研究得到的數(shù)據(jù)，以及適宜的支持性數(shù)據(jù)都應(yīng)進(jìn)行評估，以確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否可能影響產(chǎn)品質(zhì)量和原料藥或藥品性能。每個(gè)屬性應(yīng)分開評估，并應(yīng)全面評估判斷所提議的復(fù)驗(yàn)期或有效期，貯存、包裝條件，一般如下確定。6.11.2 貯存條件確定：應(yīng)綜合影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的結(jié)果，同時(shí)結(jié)合藥品受流通過程中可能遇到的情況進(jìn)行綜合分析。選定的貯存條件應(yīng)按規(guī)范術(shù)語描述。6.11.3 包裝材料/容器的確定：一般先根據(jù)影響因素結(jié)果，初步確定包裝材料和容器，結(jié)合加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)研究的結(jié)果，進(jìn)一步驗(yàn)證采用的包裝材料和容器的合理性。6.11.4 有效期的確定：藥品的有

13、效期應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的結(jié)果，進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析得到，最終有效期的確定一般以長期試驗(yàn)的結(jié)果來確定。由于試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。6.11.5 通過對已上市藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)得出數(shù)據(jù)的分析，可以清楚發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如含量，有關(guān)物質(zhì)等的變化）；也用于考察產(chǎn)品上市后在生產(chǎn)、包裝、質(zhì)控、使用條件等諸多方面重大的變更對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。6.12數(shù)據(jù)匯總、總結(jié)報(bào)告所有的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果和相關(guān)調(diào)查均需記錄，以保證從連續(xù)的樣品點(diǎn)產(chǎn)生的信息易于比較。6.13記錄6.13.1 取樣：樣品必須按規(guī)定按時(shí)限取出，并及時(shí)記錄于相應(yīng)的記錄中6.13.2 檢驗(yàn)報(bào)

14、告：檢驗(yàn)完成及時(shí)出具相應(yīng)的化驗(yàn)記錄書，所有的記錄和檢驗(yàn)報(bào)告均應(yīng)按照原始數(shù)據(jù)管理。6.13.3穩(wěn)定性總結(jié)報(bào)告應(yīng)當(dāng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報(bào)告并保存。6.14穩(wěn)定性超標(biāo)或超趨勢調(diào)查處理6.14.1原則6.14.1.1應(yīng)當(dāng)對任何不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果（00S）或重要的異常趨勢(00T)進(jìn)行調(diào)查。6.14.1.2 對任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢，都應(yīng)考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)實(shí)施召回。6.14.1.3 調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報(bào)告當(dāng)?shù)氐乃幤繁O(jiān)督管理部門。6.14.2程序6.14.2.1 調(diào)查程序詳見OOS/OOT情況處理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，對于穩(wěn)定性試驗(yàn)OOS/OOT的結(jié)果，因其對正在用藥者有潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采取如下緊急措