《放射性體內(nèi)診斷藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》

1、放射性體內(nèi)診斷藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）2020年8月目錄一、概述1二、總體原則2（一）受試物2（二）動(dòng)物種屬3（三）有效性研究3（四）安全性研究3三、對(duì)非臨床研究實(shí)施的建議4（一）藥效學(xué)研究4（二）藥代動(dòng)力學(xué)研究/毒代動(dòng)力學(xué)研究4（三）毒理學(xué)研究51. 安全藥理學(xué)試驗(yàn)52. 單次給藥毒性試驗(yàn)63. 重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)64. 遺傳毒性試驗(yàn)75. 生殖毒性試驗(yàn)76. 致癌性試驗(yàn)77. 其他安全性試驗(yàn)7（四）輻射安全性評(píng)估8參考文獻(xiàn)8名詞解釋1012345678910111213141516171819202122一、概述放射性體內(nèi)診斷藥物（diagnosticradiopharmac

2、eutica，ls以下簡(jiǎn)稱放診藥物）是用于獲得體內(nèi)靶器官或病變組織的影像或功能參數(shù)，進(jìn)行疾病診斷的一類體內(nèi)放射性藥物，可用于體檢篩查、疾病診斷和器官結(jié)構(gòu)/功能評(píng)估。放診藥物一般由兩部分組成：放射性核素和非放射性部分，其中非放射性部分是與放射性核素結(jié)合并將其遞送至體內(nèi)特定部位的配體或載體。放射性核素為能自發(fā)地放出射線（如a、B、Y射線）的不穩(wěn)定核素，其發(fā)射的粒子（如正電子）或光子可被體外專用探測(cè)器檢測(cè)到。非放射性部分通常為有機(jī)分子，例如碳水化合物、酯類、核酸、肽、抗體等。在本指導(dǎo)原則中，將放診藥物終產(chǎn)品制劑中除了發(fā)揮顯像功能的活性分子外的其他非放射性成分統(tǒng)稱為非放射性組分，非放射性組分通常包括未

3、標(biāo)記的配體或載體、穩(wěn)定同位素標(biāo)記的配體或載體、活性分子經(jīng)衰變后的產(chǎn)物、輔料、還原劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、雜質(zhì)、殘留溶劑等。隨著分子生物學(xué)、病理生理學(xué)、藥學(xué)、核醫(yī)學(xué)等各學(xué)科的發(fā)展，放診藥物的研發(fā)進(jìn)入快速發(fā)展階段。為促進(jìn)我國(guó)放診藥物的研發(fā)，特制訂本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則適用于平面顯像、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）、正電子發(fā)射斷層掃描（PET）等核醫(yī)學(xué)操作中使用的放診藥物，主要針對(duì)放診藥物在非臨床研究中的關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行說(shuō)明。23242526272829303132333435363738394041424344本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，不具有強(qiáng)制性的法律約束力。隨著新技術(shù)的發(fā)展

4、，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。二、總體原則放診藥物的非臨床研究的目的是為擬開展的臨床試驗(yàn)或上市提供有效性及安全性的支持?jǐn)?shù)據(jù)。與常規(guī)治療藥物相比，放診藥物具有其特殊性，包括：診斷功能、放射性、即時(shí)制備、因放射性核素衰變導(dǎo)致產(chǎn)品的化學(xué)組成成分及質(zhì)量占比隨時(shí)間改變、臨床用藥的質(zhì)量劑量低及用藥次數(shù)少、輻射損傷等。放診藥物的非臨床研究，應(yīng)遵循科學(xué)、合理、具體問(wèn)題具體分析的原則。應(yīng)考慮：臨床擬用信息，如適應(yīng)癥、使用劑量、給藥途徑、給藥頻率、給藥期限、目標(biāo)人群等；受試物的特性，如藥物組成、代謝產(chǎn)物、雜質(zhì)、生物半衰期、放射性衰變產(chǎn)物等；配體或載體部分的藥理學(xué)活性和毒理學(xué)特征；輻射安全性等。放診藥物

5、的非臨床研究應(yīng)包含藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)及輻射安全性評(píng)估等方面內(nèi)容，如果擬不進(jìn)行某項(xiàng)研究，應(yīng)提供充分合理的依據(jù)。（一）受試物受試物應(yīng)采用工藝相對(duì)穩(wěn)定、純度和雜質(zhì)含量能反映臨床試驗(yàn)擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品，否則應(yīng)有充分的理由。應(yīng)注明受試物的名稱、來(lái)源、批號(hào)、質(zhì)量含量（或質(zhì)量規(guī)格）、放射性活度范圍、化學(xué)純度、放射化學(xué)純度、保存條件、有效期及配制方法等，并提供質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告。放診藥物通常為給藥前即時(shí)制備，應(yīng)根據(jù)放射性核素的衰變規(guī)律，計(jì)算實(shí)際給藥時(shí)的放射性劑量。45464748495051525354555657585960616263646566在藥物研發(fā)的過(guò)程中，若受試物的處方工

6、藝發(fā)生變更，應(yīng)說(shuō)明對(duì)有效性、藥代動(dòng)力學(xué)和安全性的可能影響，必要時(shí)開展橋接研究。（二）動(dòng)物種屬非臨床研究應(yīng)采用在藥理活性和/或藥代動(dòng)力學(xué)特征上與人體具有相關(guān)性的動(dòng)物種屬開展試驗(yàn)，需說(shuō)明動(dòng)物種屬選擇的合理性。（三）有效性研究非臨床有效性研究應(yīng)能提供支持放診藥物立題的數(shù)據(jù)，為臨床擬定適應(yīng)癥、臨床試驗(yàn)方案的制定（如給藥劑量、檢測(cè)時(shí)間等）提供參考信息。（四）安全性研究非臨床安全性研究應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)擬用樣品和/或上市樣品中的所有成分的潛在毒性進(jìn)行整體評(píng)價(jià)，應(yīng)能提供支持終產(chǎn)品安全性評(píng)價(jià)的信息，一般包括毒理學(xué)信息、輻射安全性信息。67686970717273747576777879808182838485868

7、788三、對(duì)非臨床研究實(shí)施的建議（一）藥效學(xué)研究放診藥物的非臨床藥效學(xué)研究通常包括作用機(jī)制研究、動(dòng)物活體顯像研究、次要藥效學(xué)研究等。作用機(jī)制研究應(yīng)考察放診藥物與靶點(diǎn)的親和性（如結(jié)合解離能力）、選擇性、特異性等。動(dòng)物活體顯像研究應(yīng)選用與臨床擬定適應(yīng)癥相關(guān)的動(dòng)物模型，采用臨床擬用途徑及與其組合的檢測(cè)設(shè)備，應(yīng)能初步提示對(duì)定位組織/器官的顯像能力，如時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系、劑量-效應(yīng)關(guān)系、選擇性、特異性、靶向性等?？紤]到動(dòng)物模型與擬定適應(yīng)癥之間的種屬及病理生理狀態(tài)差異，在有條件的情況下，可采用來(lái)自于擬定適應(yīng)癥患者的人體組織材料，開展作用機(jī)制研究、放射診斷的特異性及選擇性研究等。若放診藥物可在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為具有

8、放射性的代謝產(chǎn)物，應(yīng)評(píng)估放射性代謝產(chǎn)物對(duì)顯像的潛在影響。次要藥效學(xué)研究包括但不限于以下內(nèi)容：評(píng)估放診藥物與靶點(diǎn)有結(jié)合能力的非放射性組分對(duì)靶點(diǎn)功能活性的影響；評(píng)估放診藥物對(duì)其他受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體等的影響，分析潛在的脫靶效應(yīng)。（二）藥代動(dòng)力學(xué)研究/毒代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)提供放診藥物的吸收、分布、代謝、排泄等藥代動(dòng)力學(xué)研究信息。在有條件的情況下，可考慮選用藥效學(xué)模型動(dòng)物開展藥代動(dòng)力學(xué)研究。若放診藥物的配體或載體為新結(jié)構(gòu)化合物，應(yīng)考察其藥代動(dòng)力學(xué)/毒代動(dòng)力學(xué)特征。8990919293949596979899100101102103104105106107108109110當(dāng)放診藥物在體內(nèi)不發(fā)生放射性

9、解離時(shí)，放診藥物的放射性核素的生物分布數(shù)據(jù)和不同時(shí)間點(diǎn)血液濃度數(shù)據(jù)（時(shí)間點(diǎn)應(yīng)充分），通?？煞从撤旁\藥物的系統(tǒng)暴露、在靶器官/非靶器官的暴露以及消除特點(diǎn)。放診藥物通常使用物理半衰期較短的放射性核素，考察其體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征時(shí)應(yīng)考慮到生物、物理及有效半衰期。對(duì)藥代檢測(cè)樣本的放射性衰變校正方案應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致。放診藥物的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)應(yīng)能滿足組織/全身輻射劑量估算的要求。（三）毒理學(xué)研究毒理學(xué)研究應(yīng)遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的要求。毒理學(xué)研究的策略和階段性要求參考國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）的指導(dǎo)原則支持藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)和上市的非臨床安全性硏究指導(dǎo)原則M3（R2）要求。若放診藥物

10、的配體或載體已有人用經(jīng)驗(yàn)，例如已作為藥品上市或作為其他已上市放射性藥物的配體或載體，應(yīng)提供其已有的非臨床及人體安全性信息。1. 安全藥理學(xué)試驗(yàn)建議參考ICH指導(dǎo)原則人用藥品安全藥理學(xué)試驗(yàn)指導(dǎo)原則S7A）人用藥品延遲心室復(fù)極化（QT間期延長(zhǎng)）潛在作用的非臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則(S7B)開展安全藥理學(xué)研究。1111121131141151161171181191201211221231241251261271281291301311322. 單次給藥毒性試驗(yàn)應(yīng)采用臨床擬用途徑開展單次給藥毒性試驗(yàn)。若放診藥物在臨床上擬僅單次低劑量給藥，則可用擴(kuò)展的單次給藥毒性試驗(yàn)代替常規(guī)的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，用于支持單次給

11、藥的I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。擴(kuò)展的單次給藥毒性試驗(yàn)受試物應(yīng)采用臨床試驗(yàn)擬用樣品(即具有放射性的放診藥物)，參考重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的指導(dǎo)原則要求進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并建議重點(diǎn)關(guān)注對(duì)輻射敏感的檢測(cè)指標(biāo)(如血液學(xué)、骨髓、生殖器官等)，根據(jù)受試物的特點(diǎn)考慮增加檢測(cè)頻率、延長(zhǎng)觀察周期，給藥劑量應(yīng)注明相應(yīng)的質(zhì)量劑量、放射性劑量。3. 重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)應(yīng)采用臨床擬用途徑開展重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，給藥周期可參考ICHM3(R2)的要求。原則上應(yīng)采用兩種動(dòng)物種屬開展試驗(yàn)，通常一種為嚙齒類動(dòng)物，一種為非嚙齒類動(dòng)物。當(dāng)放診藥物在體內(nèi)存留時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，毒理學(xué)試驗(yàn)的觀察周期也應(yīng)相應(yīng)地延長(zhǎng)。如果放診藥物采用已有臨床使用經(jīng)驗(yàn)的放射性核素，一般

12、可采用不具有放射性的受試物開展試驗(yàn)，例如用穩(wěn)定同位素標(biāo)記的受試物、放診藥物經(jīng)衰變后的產(chǎn)物等。此時(shí)應(yīng)提供試驗(yàn)所用受試物與臨床擬用樣品和/或上市樣品的組成成分的對(duì)比信息，并分析評(píng)估二者間差異對(duì)安全性評(píng)價(jià)的可能影響。需要注意的是，如果已有信息顯示以上不具有放射性的受試物與放診藥物之間具有明顯不同的藥代動(dòng)力學(xué)特征，則建議采用具有放射性的放診藥物開展重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。1331341351361371381391401411421431441451461471481491501511521531544. 遺傳毒性試驗(yàn)放射性核素具有造成生物體遺傳物質(zhì)損傷的潛力，因此需要考慮放診藥物的遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)。若放診藥物

13、的非放射性組分為新結(jié)構(gòu)化合物，應(yīng)對(duì)非放射性組分進(jìn)行遺傳毒性評(píng)估5. 生殖毒性試驗(yàn)放診藥物所攜帶的放射性核素可產(chǎn)生輻射，應(yīng)科學(xué)評(píng)估放診藥物的生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)，并在說(shuō)明書中列出生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相關(guān)的信息，為臨床使用提示風(fēng)險(xiǎn)。6. 致癌性試驗(yàn)放診藥物一般不需開展致癌性試驗(yàn)。若放診藥物的非放射性組分為新結(jié)構(gòu)化合物，建議參考致癌性試驗(yàn)相關(guān)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行致癌性評(píng)估。7. 其他安全性試驗(yàn)應(yīng)開展放診藥物的溶血性、刺激性、過(guò)敏性試驗(yàn)，建議參考擬定的臨床使用情況進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，受試物應(yīng)為臨床試驗(yàn)擬用樣品和/或擬上市樣品。放射性核素標(biāo)記的多肽、蛋白、抗體等大分子配體或載體理論上可能具有免疫原性，給藥后抗藥抗體的產(chǎn)生可能

14、會(huì)影響放診藥物的體內(nèi)藥代特征、診斷效能和安全性。建議對(duì)生物制品類放診藥物開展免疫原性研究，體內(nèi)研究可結(jié)合在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中開展。155156157158159160161162163164165166167168169170171172173174175根據(jù)放診藥物具體品種的具體特點(diǎn)，必要時(shí)開展光毒性、雜質(zhì)毒性、新輔料毒性等評(píng)估。（四）輻射安全性評(píng)估在放診藥物開展首次人體試驗(yàn)之前，建議采用放診藥物的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)估算人體輻射內(nèi)照射吸收劑量及有效劑量，為輻射安全性評(píng)價(jià)提供數(shù)據(jù)。建議采用國(guó)際放射防護(hù)委員會(huì)（ICRP）出版物、醫(yī)學(xué)內(nèi)照射劑量委員會(huì)（MIRD）推薦的方法估算人體內(nèi)照射吸收劑量和有

15、效劑量（如果有公認(rèn)的中國(guó)參考人模型，建議采用中國(guó)參考人的器官吸收分?jǐn)?shù)，估算人體內(nèi)照射吸收劑量和有效劑量）。人體內(nèi)照射劑量估算時(shí)應(yīng)關(guān)注動(dòng)物種屬對(duì)臨床擬用人群的代表性。由于ICRP和MIRD推薦的方法沒有考慮到不同年齡人群（如兒童、孕婦、老人）因素的影響，當(dāng)放診藥物用于這些患者時(shí)，應(yīng)進(jìn)行修正。如果使用了其他估算方法，應(yīng)提供原始參考文獻(xiàn)并作詳細(xì)說(shuō)明。參考文獻(xiàn)EMA.DraftguidelineonNon-clinical176177178179180181182183184185186187188189190191192193194requirementsforradiopharmaceutical

16、s（2018.11）FDA.MicrodoseRadiopharmaceuticalDiagnosticDrugs:NonclinicalStudyRecommendations（2018.8）FDA.GuidanceforIndustryDevelopingMedicalImagingDrugandBiologicalProductsPart1:ConductingSafetyAssessments（2004.6）MIRD.MIRDPrimerforAbsorbedDoseCalculations,revised（1991）.ICRP.ICRPPublication128:Radiation

17、DosetoPatientsfromRadiopharmaceuticals:aCompendiumofCurrentInformationRelatedtoFrequentlyUsedSubstances（2015）ICH.ICHM3（R2）:GuidanceonNonclinicalSafetyStudiesfortheConductofHumanClinicalTrialsandMarketingAuthorizationforPharmaceuticals（2009）ICH.ICHS7A:SafetyPharmacologyStudiesforHumanPharmaceuticals（

18、2000）ICH.ICHS7B:TheNon-ClinicalEvaluationofthePotentialforDelayedVentricularRepolarization（QT195196197198199200201202203204205206207208209210211212IntervalProlongation)ByHumanPharmaceuticals(2005)名詞解釋放射性體內(nèi)診斷藥物(diagnosticradiopharmaceuticals在本指導(dǎo)原則中簡(jiǎn)稱為放診藥物)：是用于獲得體內(nèi)靶器官或病變組織的影像或功能參數(shù)，進(jìn)行疾病診斷的一類體內(nèi)放射性藥物，可用于體檢篩查、疾病診斷和器官結(jié)構(gòu)/功能評(píng)估。物理半衰期(half-time):是指放射性藥物中放射性核素的原子核數(shù)目衰變到原來(lái)