精細(xì)有機(jī)合成和藥物、調(diào)制劑生產(chǎn)的催化策略技術(shù)

1、藥物、調(diào)制劑、精細(xì)有機(jī)品是很大的一類化學(xué)品，對(duì)它們的生產(chǎn)合成有一些特定要求：環(huán)境友好，希望單步驟、無溶劑，無廢棄副產(chǎn)物等。近三十多年以來，除了早期的金屬催化和酶催化，非對(duì)稱的有機(jī)催化得到了快速發(fā)展和補(bǔ)全。Dalko和Moisan將它們分成四類。1、共價(jià)活化絡(luò)合物反應(yīng)2、非共價(jià)活化過渡態(tài)反應(yīng).3、用手性季銨鹽活化的手性相轉(zhuǎn)移反應(yīng)4、手性空腔中非對(duì)稱催化轉(zhuǎn)化等現(xiàn)代有機(jī)合成中過渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)是形成碳(sp2)碳和碳(sp2)雜鍵的重要反應(yīng)類型，近年來，因?yàn)槠浜?jiǎn)潔、高效而經(jīng)濟(jì)，己經(jīng)成為合成化學(xué)中不可缺少的有效途徑，在藥物分子、除草劑、天然產(chǎn)物、液晶材料、染料、聚合物等各種有機(jī)物合成方面均有著廣泛的

2、應(yīng)用，并為社會(huì)帶來了顯著的經(jīng)濟(jì)效益1-3。目前過渡金屬催化的CC形成反應(yīng)主要包括Kumuda、Negishi、Stille、Sonogashira、Suzuki和Heck偶聯(lián)反應(yīng)等 (Fig.1)。鈀催化在過渡金屬催化的芳基偶聯(lián)反應(yīng)中，由日本北海道大學(xué)的Suzuki、Miyaura等人于1981年提出的在鈀(0)催化下，有機(jī)硼酸作為親核基團(tuán)，與鹵代烴或假鹵代烴(如：含三氟磺酸基的化合物)等碳有機(jī)親電試劑在堿存在下進(jìn)行的CC偶聯(lián)反應(yīng)被稱為Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)，是合成CC鍵的有效方法之一4。該反應(yīng)因?yàn)榫哂蟹磻?yīng)條件溫和，區(qū)域選擇性和立體選擇性好，副反應(yīng)少并且反應(yīng)的反應(yīng)物和副產(chǎn)物一般是

3、無毒或低毒的無機(jī)硼酸，對(duì)環(huán)境友好，副產(chǎn)物容易從目標(biāo)產(chǎn)物中分離出來，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單安全；其次相對(duì)于其它的有機(jī)金屬試劑而言，有機(jī)硼試劑對(duì)醛基、酯基、氰基、硝基、羥基等在內(nèi)的多種活性官能團(tuán)兼容性好，受空間位阻影響不大、產(chǎn)率高以及芳基硼酸原料來源廣泛且容易制備，而且對(duì)空氣、水不敏感等優(yōu)點(diǎn)而得到普遍應(yīng)用的Aryl-Aryl鍵偶聯(lián)方法，是現(xiàn)代有機(jī)合成最重要的手段之一，被應(yīng)用到很多有機(jī)分子的合成領(lǐng)域5。目前，對(duì)該反應(yīng)的研究主要集中在反應(yīng)底物的拓展、尋找新的催化體系、減少或不使用復(fù)雜昂貴的配體，優(yōu)化反應(yīng)體系、使用新的實(shí)驗(yàn)技術(shù)如微波、無溶劑操作等方面。另外，過渡金屬催化的碳(SP2)碳和碳(SP2)雜催化偶聯(lián)反應(yīng)

4、，通常都需要使用各種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的配體來提高催化劑的催化活性，過去二十年來，富電子的含膦(磷)配體、卡賓配體、含氮配體以及其它含雜原子配體的使用得到了較快發(fā)展，使得 Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)也取得了重大突破。但是，鈀催化劑價(jià)格昂貴，鎳有毒性，并且對(duì)于許多配體或催化劑體系而言，存在著結(jié)構(gòu)復(fù)雜、制備條件苛刻、容易失活及反應(yīng)后難以回收使用的問題，這就使其應(yīng)用于大規(guī)模反應(yīng)受到了很大的限制。因此，開發(fā)價(jià)廉易制備的配體或催化劑體系，使其能夠具有溫和的催化反應(yīng)條件、足夠高的反應(yīng)活性，降低催化劑的用量，擴(kuò)展偶聯(lián)反應(yīng)應(yīng)用范圍，也是目前催化偶聯(lián)反應(yīng)中迫切需要解決的問題。硫尿類配體，也即芳基脲非磷配體中除了

5、N配體以外，S原子也被用做配位原子來參與催化過程。但是，由于S原子與Pd的結(jié)合能力過強(qiáng)，常會(huì)由于過分配位而使Pd中毒，反而阻止了催化循環(huán)。盡管如此特定結(jié)構(gòu)中的S原子仍可以有好的催化活性的。2004年，Yang等人報(bào)道了硫尿素7373作為配體可以在異丙醇和水的混合體系中，在80 C與PdI2作用來催化碘苯和溴苯的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)率在7099%之間79。催化劑催化劑ArAr脲給出自身分子中的脲給出自身分子中的H H與受體分子中與受體分子中的的O O鍵合生成絡(luò)合物鍵合生成絡(luò)合物催化劑催化劑ArAr脲給出自身分子中的脲給出自身分子中的H H與受體分子中的與受體分子中的O O鍵合

6、生成絡(luò)合物鍵合生成絡(luò)合物Ar-脲給出一個(gè)空軌道但無電子的氫核（H+）與反應(yīng)物（受體）的一個(gè)有電子對(duì)的X相互作用生成氫鍵，生成以氫鍵結(jié)合的絡(luò)合物，即反應(yīng)產(chǎn)物，從而完成反應(yīng)C-H鍵是有機(jī)分子中最不活潑的，想要使之活化，在轉(zhuǎn)化過程中需要克服2個(gè)挑戰(zhàn)：1.斷裂C-H鍵需要高能量，實(shí)驗(yàn)條件要求高;2.有機(jī)分子大多都含有各種不同種類的C-H鍵，活化C-H鍵時(shí)需要有高度的區(qū)域選擇性。1.1.高錳酸鉀高錳酸鉀，有機(jī)物與之反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生很多有毒的副產(chǎn)物，污染環(huán)境。2.2.碘碘酰苯酰苯、次氯酸鈉次氯酸鈉、和有機(jī)過酸有機(jī)過酸等，有機(jī)物與之反應(yīng)，除了生成氧化產(chǎn)物，還會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)廢棄物，有悖于環(huán)境友好理念。1.空氣、氧，純天

7、然，無污染，使用方便。2.過氧化氫，反應(yīng)產(chǎn)物只有水，經(jīng)濟(jì)，易于安全操作。自然界有多種酶能夠活化氧氣且能區(qū)域選擇性地有效氧化孤立的C-H鍵，其中最突出的是含F(xiàn)e的酶。根據(jù)其活性部位的不同，含F(xiàn)e的酶分成三類：1.血紅素或卟啉蛋白質(zhì) 如細(xì)胞色素P540，這些酶的活性位含有一種硫?；Y(jié)構(gòu)的卟啉類紫堿鐵中心。2.單核非血紅素類 此類中最多功能用途的是Rieske二氧酶。在其活性位的氧酶組分處，發(fā)現(xiàn)鐵中心以整體進(jìn)行的2-二基-1-羧基三組合體配位。3.雙核非血紅素酶 如可溶性的甲烷單氧化酶，可將烷烴中最難氧化的甲烷氧化成甲醇。氧化酶的幾項(xiàng)困難：純化、操作和穩(wěn)定性。一種能促使精細(xì)化學(xué)品的氧化合成用酶催化劑

8、設(shè)計(jì)和制造的“靈感激發(fā)器”。Fe鹽與H2O2的組合是最簡(jiǎn)單而且接近這種功能的。但由于過程中總會(huì)涉及自由基步驟，會(huì)導(dǎo)致效率不高并且還會(huì)發(fā)生非選擇性反應(yīng)。在用石油和天然氣作原材料的氧化中，存在自由擴(kuò)散的由自由基反應(yīng)構(gòu)成的氧化反應(yīng)。這樣的低效率無選擇性的反應(yīng)，阻礙了復(fù)雜分子的合成，尤其是對(duì)制藥工業(yè)和含有立構(gòu)中心的有機(jī)化學(xué)分子的合成，是很不利的。在手性選擇性合成中，能夠使C-H鍵手性選擇性的氧化成目的產(chǎn)物，是最關(guān)鍵的，解決了這一點(diǎn)，就等于打開了一條合成新路線。上述的血紅素鐵酶和非血紅素鐵酶的催化循環(huán)，都設(shè)計(jì)高價(jià)的四價(jià)鐵-OXO物種，而且合成的模式都是得到過渡中間態(tài)，有立構(gòu)特征的單羥基化反應(yīng)，這種無重視

9、高度活性化的，且假定從基質(zhì)中提取氫原子作為速率控制步驟。鐵-OXO物種提取氫原子以利于生成短壽命的碳中心自由基和一種鐵羥基單元?？焖俚腛H基配體轉(zhuǎn)移（再結(jié)合）生成羥基化產(chǎn)物。已開發(fā)了幾種試驗(yàn)以確定承擔(dān)氧化產(chǎn)物的物種。一個(gè)極簡(jiǎn)單的例證是環(huán)己烷氧化，轉(zhuǎn)化率低時(shí)用金屬基氧化劑是得到的主產(chǎn)物位環(huán)己醇。當(dāng)生成自由擴(kuò)散自由基是，它們可為氧氣阱，導(dǎo)致聲稱等量的環(huán)己醇和環(huán)己酮。1.卟啉催化劑2.非卟啉單核鐵催化劑 Cytp450單氧酶的活性位，已經(jīng)而且仍然是催化劑設(shè)計(jì)的激發(fā)源。由于卟啉作為化學(xué)模型以被研究很多年病廣為應(yīng)用，因此，此處僅討論從血紅素氧化酶中獲取設(shè)計(jì)所需要的參數(shù)，以能夠用于非血紅素氧化酶催化劑的設(shè)

10、計(jì)和應(yīng)用領(lǐng)域，使之能有效、更有選擇性地進(jìn)行反應(yīng)。 Groves J.T.團(tuán)隊(duì)首先使用模擬Cytp450活性相似體、PhIO鐵作氧化劑用于婉婷的羥基化反應(yīng)。由于過程傾向于氧化分解，且催化劑快速失活，故模擬合成應(yīng)用未能繼續(xù)發(fā)展。 后來，問題得以解決，采取的方法是on各國(guó)在大環(huán)間位處的多個(gè)苯基，用烷基或者鹵原子取代鄰位、間位或者對(duì)位處的苯基，經(jīng)此取代：1、提供了空間效應(yīng)，避免了使催化劑失活的OXO絡(luò)合物生成；2、在大環(huán)上用拖電子基團(tuán)取代原來的親電子基團(tuán)，強(qiáng)化了金屬-OXO基體的親電子性；3-吡咯位經(jīng)鹵化后衍生出的催化劑具有相當(dāng)?shù)碾娮踊罨蛧?yán)格的馬鞍形大環(huán)結(jié)構(gòu)，有利于單核卟啉絡(luò)合物促成OXO橋鏈二聚體

11、的生成。從而，在羥基化反應(yīng)中，很好地實(shí)現(xiàn)了催化劑的穩(wěn)定性和高效率。 為了獲得高選擇性且高效的催化劑，通過金屬基配置的氧化劑，需要精確設(shè)計(jì)配位體。一種頗具吸引力的非血紅素鐵催化劑是：經(jīng)配位體修飾、協(xié)調(diào)得到的催化劑，相對(duì)于卟啉配位體顯得更好、然而從廣泛不同的鐵絡(luò)合物與過氧化氫協(xié)同操作是烷烴羥基化得以實(shí)施，且具有立構(gòu)選擇性。根據(jù)此項(xiàng)研究，可以概括出氫化用鐵絡(luò)合物催化劑設(shè)計(jì)規(guī)則：1.TPA配體可以按集中規(guī)律進(jìn)行修飾。在吡啶環(huán)上位于3位和5位處用甲基取代，能夠提高醇產(chǎn)物效率和選擇性；反之，如引入失電子基團(tuán)，置羧酸甲酯于一個(gè)或幾個(gè)吡啶環(huán)的5位處，則會(huì)顯著地降低反應(yīng)效率，選擇性則不受影響。這些因數(shù)表明，對(duì)穩(wěn)定催化劑老說，配體的供電子能力是決定性因素。2.在配體的吡啶環(huán)中，如果有一個(gè)以上的吡啶環(huán)上有取代基，會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)效率下降，甚至改變了反應(yīng)途徑。3. 吡啶的取代基的引入，會(huì)增加空間效應(yīng)，阻礙吡啶基團(tuán)趨近鐵中心，導(dǎo)致絡(luò)合物分解。傅克?；磻?yīng)傅克?；磻?yīng)是在強(qiáng)路易斯酸做催化劑條件下，讓酰氯與苯環(huán)進(jìn)行?；姆磻?yīng)。此反應(yīng)還可以使用羧酸酐作為?；噭?，反應(yīng)條件類似于烷基化反應(yīng)的條件。酰化反應(yīng)比起烷基化反應(yīng)來說具有