中毒性肝損害肝衰竭診斷及治療

1、中毒性肝損害中毒性肝損害/ /肝衰竭肝衰竭診斷與治療診斷與治療 Acute Hepatic Failure Acute Hepatic Failure泰山醫(yī)學(xué)院急診醫(yī)學(xué)、法醫(yī)學(xué)教研室泰山醫(yī)學(xué)院急診醫(yī)學(xué)、法醫(yī)學(xué)教研室泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診科（泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診科（271000271000） 史繼學(xué)史繼學(xué)史繼學(xué)簡介史繼學(xué)簡介 中國國際交流促進會胃病專業(yè)委員會中國國際交流促進會胃病專業(yè)委員會副會長副會長 中華醫(yī)學(xué)會急危重病專家委員會中華醫(yī)學(xué)會急危重病專家委員會委員委員 中國國際人道救援醫(yī)學(xué)會中國國際人道救援醫(yī)學(xué)會委員委員 中國毒理學(xué)會中毒救治專業(yè)委員會中國毒理學(xué)會中毒救治專業(yè)委員會常委常委 中華

2、醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會中毒專業(yè)委員會中華醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會中毒專業(yè)委員會委員委員 山東省醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會山東省醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會副主任委員副主任委員 山東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會急救醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會山東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會急救醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會副主任委員副主任委員 山東省醫(yī)師協(xié)會急救醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會山東省醫(yī)師協(xié)會急救醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會副主任委員副主任委員 山東省中醫(yī)藥學(xué)會急診專業(yè)委員會山東省中醫(yī)藥學(xué)會急診專業(yè)委員會副主任委員副主任委員 山東省醫(yī)師協(xié)會中毒與職業(yè)病學(xué)分會山東省醫(yī)師協(xié)會中毒與職業(yè)病學(xué)分會副主任委員副主任委員 山東省預(yù)防醫(yī)學(xué)會中毒救治專業(yè)委員會山東省預(yù)防醫(yī)學(xué)會中毒救治專業(yè)委員會副主任委員副主任委員 山

3、東省毒理學(xué)會中毒救治專業(yè)委員會山東省毒理學(xué)會中毒救治專業(yè)委員會副主任委員副主任委員 國家核生化醫(yī)學(xué)救治輔助決策系統(tǒng)專家?guī)靽液松t(yī)學(xué)救治輔助決策系統(tǒng)專家?guī)斐蓡T成員泰山醫(yī)學(xué)院急診醫(yī)學(xué)、法醫(yī)學(xué)教研室泰山醫(yī)學(xué)院急診醫(yī)學(xué)、法醫(yī)學(xué)教研室 主任主任/ /教授教授/ /碩士生導(dǎo)師碩士生導(dǎo)師泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診科泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診科 主任主任/ /主任醫(yī)師主任醫(yī)師肝損傷的致病因素肝損傷的致病因素藥物藥物毒性毒性肝臟損傷肝臟損傷肝硬化肝硬化病毒性病毒性自身免疫性自身免疫性酒精性酒精性肝炎肝炎病毒性病毒性自身免疫性自身免疫性酒精性酒精性缺血再灌缺血再灌注損傷注損傷全身性感全身性感染、休克染、休克抗腫瘤放抗

4、腫瘤放化療化療陳貽勝陳貽勝 中華消化雜志中華消化雜志 2000；20（5）：）：335336排斥反應(yīng)排斥反應(yīng)肝內(nèi)膽管病變肝內(nèi)膽管病變原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性膽汁性肝硬化硬化性膽管炎硬化性膽管炎移植物排異移植物排異結(jié)節(jié)病結(jié)節(jié)病全胃腸外全胃腸外營養(yǎng)營養(yǎng)膽道梗阻膽道梗阻 藥物藥物/ /中毒性肝損害定義中毒性肝損害定義藥物藥物/ /中毒性肝損害中毒性肝損害（drug inuced liver injury, drug inuced liver injury, DILIDILI） 是指由于藥物或毒物及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損是指由于藥物或毒物及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害?？梢园l(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原

5、來就害?？梢园l(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人，在使用某種有嚴重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害。同的肝臟損害。 中草藥沒有毒性；中草藥沒有毒性；有毒藥物才會損害肝臟；有毒藥物才會損害肝臟；藥物毒性與使用劑量、時間呈正比；藥物毒性與使用劑量、時間呈正比；藥物都在肝臟代謝解毒；藥物都在肝臟代謝解毒；藥物可損害肝臟，但并不嚴重；藥物可損害肝臟，但并不嚴重；藥物毒性作用是可以預(yù)測的；藥物毒性作用是可以預(yù)測的；藥物性肝損害一定出現(xiàn)在用藥后不久；藥物性肝損害一定出現(xiàn)在用藥后不久；藥物引起毒副作用（藥物引起毒副作用（ADRADR）是醫(yī)療事故。）是醫(yī)療事故

6、。存在誤區(qū)存在誤區(qū)AHFAHF定義定義Q多種病因引起大量肝細胞壞死及嚴重肝功多種病因引起大量肝細胞壞死及嚴重肝功能損害能損害Q既往無肝病史既往無肝病史Q病后病后2 2周內(nèi)周內(nèi)出現(xiàn)出現(xiàn)IIII度以上肝性腦病綜合征度以上肝性腦病綜合征 根據(jù)肝衰竭病理組織學(xué)的特征根據(jù)肝衰竭病理組織學(xué)的特征 和病情發(fā)展的速度分類和病情發(fā)展的速度分類 類型類型 定義定義急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭 急性起病急性起病, 2, 2周以內(nèi)出現(xiàn)周以內(nèi)出現(xiàn)度以上度以上 肝性腦病為特征的肝功能衰竭肝性腦病為特征的肝功能衰竭亞急性肝功能衰竭亞急性肝功能衰竭 起病較急起病較急,15,15日日2626周出現(xiàn)肝功周出現(xiàn)肝功 能衰竭的臨床表

7、現(xiàn)能衰竭的臨床表現(xiàn)慢加急性功能衰竭慢加急性功能衰竭 在慢性肝病基礎(chǔ)出現(xiàn)急性肝功能在慢性肝病基礎(chǔ)出現(xiàn)急性肝功能 失代償失代償慢性肝功能衰竭慢性肝功能衰竭 在硬化基礎(chǔ)上在硬化基礎(chǔ)上, , 出現(xiàn)慢性肝功能出現(xiàn)慢性肝功能 失代償失代償中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會：中華傳染病雜志中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會：中華傳染病雜志 20062006，2424：422422流行病學(xué)流行病學(xué)據(jù)報道據(jù)報道11001100多種藥物、化學(xué)物、毒素以及越來越多種藥物、化學(xué)物、毒素以及越來越多中草藥可引起藥物性肝病多中草藥可引起藥物性肝病藥物和毒素所致暴發(fā)性肝衰竭占藥物和毒素所致暴發(fā)性肝衰竭占20%-40%20%-40%全球所有藥物不良

8、反應(yīng)中，藥物性肝病總發(fā)生率全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝病總發(fā)生率3%-9%3%-9%Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.藥物性肝病的發(fā)生率藥物性肝病的發(fā)生率每年每年14 /100,00014 /100,000位居民發(fā)生位居民發(fā)生DILIDILI其中其中12%12%需要住院，需要住院，6%6%死亡死亡發(fā)病率是每年上報發(fā)病率是每年上報DILIDILI的的1616倍倍, ,但仍低于實際數(shù)量但仍低于實際數(shù)量 Hepatology 2002;36:451-455. 法國法國Sgro

9、Sgro等等19971997 20002000調(diào)查調(diào)查8130181301例居民例居民幾種藥物引起肝病發(fā)生率幾種藥物引起肝病發(fā)生率發(fā)生率（發(fā)生率（1/101/10萬例病人萬例病人) )異煙肼、氯丙嗪、丹曲林異煙肼、氯丙嗪、丹曲林 200-2000 200-2000雌激素雌激素 10-25 10-25酮康唑酮康唑 5-50 5-50雙氯芬酸、舒林酸、苯妥英鈉、氯氟西林雙氯芬酸、舒林酸、苯妥英鈉、氯氟西林 1-10 1-10阿莫西林阿莫西林/ /克拉維酸、呋喃妥因、特比萘克拉維酸、呋喃妥因、特比萘酚、雙氯西林酚、雙氯西林 0.5-3 0.5-3米諾環(huán)素米諾環(huán)素 0.1-1 0.1-1姚光弼姚光弼,

10、 主編主編. 臨床肝臟病學(xué)臨床肝臟病學(xué). 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社上?？茖W(xué)技術(shù)出版社, 2004.3, P514藥藥 物物藥源性肝損藥源性肝損國外報導(dǎo)藥源性肝損害發(fā)生率占所有藥物反國外報導(dǎo)藥源性肝損害發(fā)生率占所有藥物反應(yīng)應(yīng)10%10%15%15%，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱其它肝炎其它肝炎9090其它肝炎其它肝炎60 一般人群中一般人群中1010肝炎為藥物性肝損害肝炎為藥物性肝損害 老年人群中老年人群中4040肝炎為藥物性肝損害肝炎為藥物性肝損害50% 死亡死亡藥物性藥物性25n美國美國15152525的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不 良反應(yīng)引起，病死

11、率高達良反應(yīng)引起，病死率高達5050因素因素影響影響舉例舉例年齡年齡6060歲易患，病情重歲易患，病情重兒童多見兒童多見異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水楊酸類水楊酸類性別性別女性多見女性多見男性多見男性多見氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林阿莫西林/ /克拉維酸、對乙酰氨基酚、硫唑嘌呤克拉維酸、對乙酰氨基酚、硫唑嘌呤劑量劑量血濃度與劑量有關(guān)血濃度與劑量有關(guān)部分與劑量有關(guān)部分與劑量有關(guān)增加肝臟纖維化增加肝臟纖維化某些草藥某些草藥抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉

12、素、丹曲林甲氨喋呤、維生素甲氨喋呤、維生素A A遺傳遺傳家族史家族史與與HLAHLA明顯有關(guān)明顯有關(guān)線粒體缺陷、家族史線粒體缺陷、家族史氟烷、苯妥英鈉、磺胺類氟烷、苯妥英鈉、磺胺類阿莫西林阿莫西林/ /克拉維酸克拉維酸丙戊酸丙戊酸其他反應(yīng)其他反應(yīng)交叉過敏反應(yīng)交叉過敏反應(yīng)異氟烷、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬異氟烷、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬藥物性肝病易患因素藥物性肝病易患因素Michael F.Sorrell 主編Schiffs Diseases of the Liver第九版2003因素因素影響影響舉例舉例酗酒酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)肝毒性閾值降低，發(fā)生率生率 ，預(yù)后差，預(yù)后差對乙酰氨基酚、異

13、煙肼、甲氨喋呤對乙酰氨基酚、異煙肼、甲氨喋呤肥胖肥胖發(fā)生率發(fā)生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饑餓饑餓發(fā)生率發(fā)生率對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚肝臟病肝臟病肝損傷肝損傷海恩酮、培美林、抗結(jié)核藥、布洛芬海恩酮、培美林、抗結(jié)核藥、布洛芬糖尿病糖尿病肝纖維化肝纖維化甲氨喋呤甲氨喋呤HIV/HIV/艾滋艾滋病病過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)磺胺藥磺胺藥腎功能減退腎功能減退肝毒性、纖維化肝毒性、纖維化四環(huán)素、甲氨喋呤四環(huán)素、甲氨喋呤合并用藥合并用藥異煙肼、磺胺異煙肼、磺胺對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚肝移植肝移植血管毒性血管毒性硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、白消安硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、白消安藥物性肝病易

14、患藥物性肝病易患因素因素Michael F.Sorrell 主編Schiffs Diseases of the Liver第九版2003AHFAHF的病因的病因Q毒毒 物：物：四氯化碳、毒覃、磷四氯化碳、毒覃、磷 Q藥藥 物：物：能能治治病，也能病，也能致致病病 對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚、氟烷、磺胺 苯妥英、抗結(jié)核藥、苯妥英、抗結(jié)核藥、中草藥中草藥Q血管病變：血管病變：Budd ChiariBudd ChiariQ病毒性肝炎病毒性肝炎Q代謝性疾?。捍x性疾?。焊味範詈俗冃?、妊娠急性脂肪肝肝豆狀核變性、妊娠急性脂肪肝Q其他疾病：其他疾?。鹤陨砻庖咝愿窝?、原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤自身免疫性肝炎、原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫

15、瘤AHFAHF的病因的病因Bernal W,et al. Lancet 2010; 376: 190201非對乙酰氨基酚藥物非對乙酰氨基酚藥物Bernal W,et al. Lancet 2010; 376: 190201發(fā)生機制發(fā)生機制直接毒性作用直接毒性作用不再用的不再用的“毒藥毒藥”，如銻劑，如銻劑必須使用的必須使用的“毒藥毒藥”，如各種腫瘤化療藥，如各種腫瘤化療藥被挖掘的新被挖掘的新“毒藥毒藥”，如三氧化二砷（砒霜）、斑，如三氧化二砷（砒霜）、斑蝥蝥無論是無論是FDAFDA還是還是SFDASFDA，都慎重地批準，都慎重地批準“毒藥毒藥”上市上市釋出釋出酶類酶類藥物藥物大分子蛋白或脂肪、

16、大分子蛋白或脂肪、核酸等共價結(jié)合核酸等共價結(jié)合肝細胞肝細胞P450親電子基團親電子基團自由基自由基氧自由基（氧自由基（O2） 膜破壞膜破壞 釋出溶酶體酶釋出溶酶體酶損害肝細胞結(jié)損害肝細胞結(jié)構(gòu)和功能構(gòu)和功能Ca+自穩(wěn)機制自穩(wěn)機制膜泵系統(tǒng)膜泵系統(tǒng)線粒體線粒體細胞骨架破壞細胞骨架破壞細胞死亡細胞死亡誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化可預(yù)測性可預(yù)測性劑量依賴性劑量依賴性首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和發(fā)生肝損傷間隔常固定和短暫的首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和發(fā)生肝損傷間隔常固定和短暫的暴露人群中肝損傷發(fā)病率高暴露人群中肝損傷發(fā)病率高在實驗動物模型上可復(fù)制在實驗動物模型上可復(fù)制代表藥物：對乙酰氨基酚代表藥物：對乙酰氨基酚( (撲熱

17、息痛撲熱息痛) ) 、四氯化碳、氯仿、四氯化碳、氯仿, , 2-2-硝基丙烷、三氯乙烷硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特點直接毒性作用特點間接毒性作用間接毒性作用藥物經(jīng)過藥物經(jīng)過1 1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾酉嗨幟复呋笞優(yōu)橛卸净蚨拘栽黾泳哂薪舛咀饔玫木哂薪舛咀饔玫? 1相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏1 1相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無毒藥物變得有毒相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無毒藥物變得有毒, , 或者相反或者相反2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積“增毒增毒”CYP450CYP450P450P450誘導(dǎo)劑（藥）誘導(dǎo)劑（藥）P450P450抑制劑（藥）抑制劑（

18、藥）藥物毒性更強藥物毒性更強藥物毒性減弱藥物毒性減弱“減毒減毒”CYP450CYP450P450P450誘導(dǎo)劑（藥）誘導(dǎo)劑（藥）P450P450抑制劑（藥）抑制劑（藥）藥物毒性減弱藥物毒性減弱藥物毒性更強藥物毒性更強免疫免疫“毒性毒性”作用作用特點：特點：不可預(yù)測性；不可預(yù)測性；僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)），或有僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)），或有 家族集聚現(xiàn)象；家族集聚現(xiàn)象；與用藥劑量和療程無關(guān)；與用藥劑量和療程無關(guān)；在實驗動物模型上常無法復(fù)制；在實驗動物模型上常無法復(fù)制；具有免疫異常的指征；具有免疫異常的指征；可有可有肝外肝外組織器官損害的表現(xiàn)。組織器官損害的表現(xiàn)。 免疫免疫“毒性毒

19、性”作用作用依據(jù)：依據(jù)：1.1.使用過某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等使用過某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等 “ “肝外表現(xiàn)肝外表現(xiàn)”；2.2.血液學(xué)檢查嗜酸性細胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合物陽血液學(xué)檢查嗜酸性細胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合物陽 性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有藥物性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有藥物 相關(guān)自身抗體，或致敏相關(guān)自身抗體，或致敏T T淋巴細胞；淋巴細胞；3.3.肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細胞浸潤、肉芽腫形肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細胞浸潤、肉芽腫形 成等。成等。 典型藥物性肝炎典型藥物性肝炎氟烷肝炎氟烷肝炎 ： 1.1.可輕度肝損，也可暴發(fā)性肝炎可輕度肝損，也可暴

20、發(fā)性肝炎； 2.2.肝損出現(xiàn)在多次用藥之后，首次接觸極少發(fā)生肝炎。一般肝損出現(xiàn)在多次用藥之后，首次接觸極少發(fā)生肝炎。一般 在用藥后在用藥后2828天內(nèi)出現(xiàn)肝損，天內(nèi)出現(xiàn)肝損， 3.3.女性和過度肥胖者易發(fā)；女性和過度肥胖者易發(fā)； 4.4.患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細胞增高患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細胞增高、 肝臟嗜酸性細胞浸潤、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性肝臟嗜酸性細胞浸潤、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、抗體可與多種抗體可與多種 肝臟蛋白抗原結(jié)合，包括細胞色素肝臟蛋白抗原結(jié)合，包括細胞色素P450 2E1P450 2E1、GRP94GRP94等等 5.5.在動物模型，氟烷肝炎家兔血

21、清中存在一種特異性抗體，與在動物模型，氟烷肝炎家兔血清中存在一種特異性抗體，與 氟烷修飾肝細胞決定基結(jié)合，而對照組家兔沒有。氟烷修飾肝細胞決定基結(jié)合，而對照組家兔沒有。藥物藥物/ /中毒性肝病損害中毒性肝病損害病理學(xué)病理學(xué)l目前引起損害的藥物目前引起損害的藥物/ /毒物數(shù)千種，其表現(xiàn)與毒物數(shù)千種，其表現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細胞人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細胞壞死、膽汁瘀積、細胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝壞死、膽汁瘀積、細胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。炎、肝硬化等。l發(fā)病率漸增高，占所有黃疸住院病人發(fā)病率漸增高，占所有黃疸住院病人2 2，占，占暴發(fā)性肝功能衰竭中暴發(fā)性肝

22、功能衰竭中10102020。病病毒毒藥藥物物酒酒精精肝硬肝硬化化肝炎肝炎肝纖維化肝纖維化3131炎癥是肝病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)炎癥是肝病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)手術(shù)、手術(shù)、創(chuàng)傷創(chuàng)傷治療各種肝病必須解決炎癥問題治療各種肝病必須解決炎癥問題炎癥級聯(lián)瀑布效應(yīng)炎癥級聯(lián)瀑布效應(yīng)l炎癥發(fā)生時，磷脂酶活性升高，產(chǎn)生大量廿碳烷酸類物質(zhì)，炎癥發(fā)生時，磷脂酶活性升高，產(chǎn)生大量廿碳烷酸類物質(zhì)，如前列腺素、血栓素如前列腺素、血栓素A2A2、白三烯以及血小板活化因子等促、白三烯以及血小板活化因子等促炎細胞因子。炎細胞因子。l這些活性物質(zhì)通過各自作用途徑，繼續(xù)誘導(dǎo)生成更多炎性這些活性物質(zhì)通過各自作用途徑，繼續(xù)誘導(dǎo)生成更多炎性因子，形

23、成級聯(lián)瀑布效應(yīng)，促進炎癥發(fā)展。因子，形成級聯(lián)瀑布效應(yīng)，促進炎癥發(fā)展。Takashi O N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J2002，363：727-735.炎癥的級聯(lián)瀑布效應(yīng)炎癥的級聯(lián)瀑布效應(yīng)前列腺素引起炎癥反應(yīng)、發(fā)熱和疼痛；前列腺素引起炎癥反應(yīng)、發(fā)熱和疼痛；血栓素血栓素A A可促進可促進TNFTNF 和和IL-1IL-1 的合成；的合成；白三烯白三烯B4B4能夠增加單核細胞、巨噬細胞生成能夠增加單核細胞、巨噬細胞生成IL-1IL-1、IL-2IL-

24、2、IFNIFN 能力；能力；溶血磷脂溶血磷脂LPCLPC可以誘導(dǎo)產(chǎn)生可以誘導(dǎo)產(chǎn)生TNFTNF 等多種促炎性細等多種促炎性細胞因子，巨噬細胞炎性蛋白胞因子，巨噬細胞炎性蛋白l l （MIP-1MIP-1 ）和單核）和單核細胞趨化蛋白細胞趨化蛋白1 1（MCP-1MCP-1）；）；活性氧化物和一氧化氮導(dǎo)致細胞中毒、死亡?；钚匝趸锖鸵谎趸獙?dǎo)致細胞中毒、死亡。炎癥級聯(lián)瀑布效應(yīng)放大炎癥反應(yīng)炎癥級聯(lián)瀑布效應(yīng)放大炎癥反應(yīng)下游因素可通過正反饋繼續(xù)上調(diào)cPLA2表達，導(dǎo)致更多炎性因子產(chǎn)生!cPLA2- 炎癥級聯(lián)瀑布效應(yīng)的炎癥級聯(lián)瀑布效應(yīng)的“閥門閥門”l磷脂酶磷脂酶A2A2將損傷因素（活性氧化物，一氧化氮）

25、、將損傷因素（活性氧化物，一氧化氮）、炎癥細胞、脂類物質(zhì)、細胞因子等細胞有形成分和炎癥細胞、脂類物質(zhì)、細胞因子等細胞有形成分和可溶分子物質(zhì)聯(lián)系起來，成為該體系中極其關(guān)鍵的可溶分子物質(zhì)聯(lián)系起來，成為該體系中極其關(guān)鍵的活性酶?；钚悦?。l在在PLA2PLA2亞型中，亞型中，cPLA2cPLA2 在激動劑（如細胞因子、在激動劑（如細胞因子、內(nèi)毒素）誘導(dǎo)的花生四烯酸以及下游一系列炎性介內(nèi)毒素）誘導(dǎo)的花生四烯酸以及下游一系列炎性介質(zhì)的釋放中發(fā)揮主導(dǎo)作用，現(xiàn)在多數(shù)的研究者認為，質(zhì)的釋放中發(fā)揮主導(dǎo)作用，現(xiàn)在多數(shù)的研究者認為，cPLA2cPLA2 是調(diào)控這一過程的是調(diào)控這一過程的“閥門閥門”。Takashi O

26、 N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J2002，363：727-735.磷脂酶磷脂酶A A2 2在炎癥反應(yīng)中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在炎癥反應(yīng)中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)王曉輝 .cPLA2 ：炎性反應(yīng)中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的“重量級”分子. Chin Crit Care Med，June 2004，Vo116，NoDiethard R. etc. Increased Serum Phospholipase A2 Activity After Non-Heart-Beating Donor L

27、iver Transplantation and Association With Ischemia-Reperfusion Injury.Journal of Surgical Research 151, 125131 (2009)蛋白激酶蛋白激酶C 絲裂原活化絲裂原活化蛋白激酶蛋白激酶 胞漿型磷胞漿型磷脂酶脂酶A2 二脂酰甘油二脂酰甘油三磷酸肌醇三磷酸肌醇磷脂酶磷脂酶A A2 2對細胞的破壞作用對細胞的破壞作用1、胞膜溶解 2、炎癥反應(yīng) 3、細胞毒素AHFAHF的發(fā)病機制的發(fā)病機制 肝損傷肝損傷 感染危險性感染危險性 清除能力清除能力 AHFAHF 內(nèi)毒素血癥內(nèi)毒素血癥 激活巨噬激活巨噬C

28、 C 胃腸功能紊亂胃腸功能紊亂組織缺氧組織缺氧 循環(huán)改變循環(huán)改變 釋放細胞因子釋放細胞因子 肝性腦病的分類（肝性腦病的分類（WCOGWCOG，19981998，維也納），維也納）類型類型 定義定義A A型型 急性肝衰竭相關(guān)性急性肝衰竭相關(guān)性HEHEB B型型 門門- -體分流相關(guān)體分流相關(guān)HEHE，無肝臟疾病，組織學(xué)正常，無肝臟疾病，組織學(xué)正常C C型型 慢性肝病和肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生，肝衰是主要因素慢性肝病和肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生，肝衰是主要因素 門門- -體分流是次要因素體分流是次要因素 亞型：亞型： 發(fā)作性發(fā)作性HE 誘發(fā)型誘發(fā)型 自發(fā)型（無明顯誘因）自發(fā)型（無明顯誘因） 復(fù)發(fā)型復(fù)發(fā)型 1 1年內(nèi)

29、有年內(nèi)有2 2次或以上次或以上HEHE發(fā)作發(fā)作 持續(xù)型持續(xù)型 HE 輕型輕型 重型重型 治療依賴型治療依賴型 輕微輕微HE肝性腦病診斷治療專家委員會肝性腦病診斷治療專家委員會. .中華實驗和臨床感染病雜志，中華實驗和臨床感染病雜志，20092009，3 3：449449肝性腦病發(fā)病機制的主要假說肝性腦病發(fā)病機制的主要假說l氨中毒假說氨中毒假說- -占有中心地位占有中心地位l假性神經(jīng)遞質(zhì)假說假性神經(jīng)遞質(zhì)假說l血漿氨基酸失衡假說血漿氨基酸失衡假說lGABA/GABA/苯二氮卓假說苯二氮卓假說l神經(jīng)毒物的協(xié)同假說神經(jīng)毒物的協(xié)同假說l錳中毒學(xué)說錳中毒學(xué)說 氨是肝性腦病發(fā)病機理的關(guān)鍵因素氨是肝性腦病發(fā)病

30、機理的關(guān)鍵因素氨是肝性腦病發(fā)病機理的關(guān)鍵因素氨是肝性腦病發(fā)病機理的關(guān)鍵因素0100200300400Olde Damink, Deutz, Dejong, Soeters, Jalan; 2001ICP25mmHgALFACLFTIPSCirrhosisHealthy?mol/L 血氨增高的依據(jù)血氨增高的依據(jù) Hepatol. 29: 648-653, 1999AHFAHF腦疝形成與動脈血氨濃度有關(guān)腦疝形成與動脈血氨濃度有關(guān)無腦疝無腦疝 腦疝腦疝 腦內(nèi)氨濃度的升高主要引起腦內(nèi)氨濃度的升高主要引起ATP消耗消耗ATP生成生成腦內(nèi)腦內(nèi)ATP供應(yīng)供應(yīng)谷氨酸代謝谷氨酸代謝丙酮酸代謝丙酮酸代謝干擾干擾改

31、變了腦內(nèi)某些神經(jīng)遞質(zhì)的濃度改變了腦內(nèi)某些神經(jīng)遞質(zhì)的濃度和相互平衡關(guān)系和相互平衡關(guān)系 血氨增多對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害血氨增多對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害氨氨+-酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸+三羧酸循環(huán)不能正常進行三羧酸循環(huán)不能正常進行消耗了大量消耗了大量還原型輔酶還原型輔酶消耗了大量的消耗了大量的-酮戊二酸酮戊二酸妨礙了呼吸鏈中遞氫過程妨礙了呼吸鏈中遞氫過程腦功能紊亂甚至昏迷腦功能紊亂甚至昏迷氨氨谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺合成酶+ATP谷氨酰胺谷氨酰胺ATP減少 GABA/苯二氮卓假說苯二氮卓假說Hepatology and Gastroenterology, 1995星形細胞腫脹星形細胞腫脹腦水腫腦水腫 顱

32、內(nèi)壓升高顱內(nèi)壓升高神經(jīng)病理學(xué)符合神經(jīng)病理學(xué)符合AHFAHF時的腦水腫時的腦水腫星形細胞腫脹星形細胞腫脹腦水腫腦水腫 顱內(nèi)壓升高顱內(nèi)壓升高診斷診斷急性肝細胞損急性肝細胞損傷傷膽汁淤積型膽汁淤積型慢性肝炎慢性肝炎肝血管病變肝血管病變脂肪肝脂肪肝肝磷脂病肝磷脂病肉芽腫性肝炎肉芽腫性肝炎肝臟腫瘤肝臟腫瘤特發(fā)性門脈高特發(fā)性門脈高壓壓藥物性肝損傷的臨床類型藥物性肝損傷的臨床類型病史：病史：用藥史。重要的是使用了何種藥物，而不用藥史。重要的是使用了何種藥物，而不 完全是使用藥物的時間、劑量、給藥途徑完全是使用藥物的時間、劑量、給藥途徑 等。用藥等。用藥史的定位時間不得小于史的定位時間不得小于6 6個月個月過

33、去史，尤其是藥物過敏史過去史，尤其是藥物過敏史其他變態(tài)反應(yīng)性疾病史（其他變態(tài)反應(yīng)性疾病史（過敏體質(zhì)者）過敏體質(zhì)者）臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)肝損害常有的癥狀：乏力、厭食、惡心、肝損害常有的癥狀：乏力、厭食、惡心、 黃疸，等黃疸，等可有發(fā)熱可有發(fā)熱可有皮疹：典型和非典型的藥物疹可有皮疹：典型和非典型的藥物疹重型肝炎的表現(xiàn)重型肝炎的表現(xiàn)其他器官免疫損害的表現(xiàn)或藥物毒性反應(yīng)其他器官免疫損害的表現(xiàn)或藥物毒性反應(yīng)輔助檢查輔助檢查肝功能損害的實驗室指標：肝功能損害的實驗室指標：ALTALT、膽紅素、膽紅素、 GGTGGT、ALPALP，其他，其他外周血外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)嗜酸性粒細胞計數(shù)可可升高升高血清中非特異性

34、抗體陽性血清中非特異性抗體陽性肝活組織檢查：可見門脈區(qū)炎癥，并有大量嗜酸粒肝活組織檢查：可見門脈區(qū)炎癥，并有大量嗜酸粒 細胞浸潤及淤膽時，有利于藥物性肝炎的診斷。細胞浸潤及淤膽時，有利于藥物性肝炎的診斷。關(guān)于藥物激發(fā)試驗關(guān)于藥物激發(fā)試驗 基本條件基本條件有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特 異質(zhì)者多為異質(zhì)者多為1-51-5周，代謝特異質(zhì)性者短則數(shù)周、周，代謝特異質(zhì)性者短則數(shù)周、 數(shù)月，長則數(shù)月，長則1 1年以上年以上排除其他原因或疾病所致肝損害或肝功能異常排除其他原因或疾病所致肝損害或肝功能異常 一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清一旦擬診為藥物性肝病

35、，停藥后，血清ALTALT應(yīng)于應(yīng)于 2 23 3周后開始逐步下降，并于周后開始逐步下降，并于3030天內(nèi)不再上升，天內(nèi)不再上升， 其他血清肝功能指標亦應(yīng)改善其他血清肝功能指標亦應(yīng)改善參考條件參考條件肝外表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫大等，肝外表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫大等， 有系統(tǒng)脈管炎者更有助診斷有系統(tǒng)脈管炎者更有助診斷血嗜酸性粒細胞增多血嗜酸性粒細胞增多( (6%)6%)免疫學(xué)檢查，用相關(guān)藥物致敏的巨噬細胞移動抑制免疫學(xué)檢查，用相關(guān)藥物致敏的巨噬細胞移動抑制 試驗及試驗及( (或或) )淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗陽性淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗陽性組織學(xué)，可呈現(xiàn)肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂組織

36、學(xué)，可呈現(xiàn)肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂 肪肝、嗜酸性粒細胞浸潤、單純性淤膽、破壞性膽肪肝、嗜酸性粒細胞浸潤、單純性淤膽、破壞性膽 管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等偶爾因再次給藥，迅速激發(fā)病變復(fù)發(fā)偶爾因再次給藥，迅速激發(fā)病變復(fù)發(fā)16871687起藥物性肝病起因藥分類起藥物性肝病起因藥分類抗生素抗生素 371(21.99%371(21.99%） 解熱鎮(zhèn)痛劑解熱鎮(zhèn)痛劑 200(11.86%) 200(11.86%) 消化病藥物消化病藥物 124(7.35%) 124(7.35%) 化療藥化療藥 122(7.23%) 122(7.23%) 心血管用藥心

37、血管用藥 109(6.46%) 109(6.46%) 精神科用藥精神科用藥 101(5.99%) 101(5.99%) 一般市售藥一般市售藥 97(5.75%) 97(5.75%) 中藥中藥 80(4.74%) 80(4.74%) 激素制劑激素制劑 78(4.62%) 78(4.62%) 抗過敏劑抗過敏劑 63( 3.73%) 63( 3.73%) 其它其它 68(4.03%) 68(4.03%) 抗凝藥抗凝藥 61(3.62%)61(3.62%)抗癌劑抗癌劑 48(2.85%)48(2.85%)糖尿病用藥糖尿病用藥 47(2.79%)47(2.79%)神經(jīng)科用藥神經(jīng)科用藥 30(1.78%)

38、30(1.78%)維生素制劑維生素制劑 13(0.77%)13(0.77%)抗真菌劑抗真菌劑 13(0.77%)13(0.77%)保健藥保健藥 12(0.71%)12(0.71%)痛風(fēng)用藥痛風(fēng)用藥 12(0.71%)12(0.71%)降血脂藥降血脂藥 11(0.65%)11(0.65%)非治療藥非治療藥 9(0.53%)9(0.53%)呼吸病用藥呼吸病用藥 6(0.36%)6(0.36%)免疫抑制劑免疫抑制劑 6(0.36%)6(0.36%)泌尿生殖系用藥泌尿生殖系用藥 4(0.24%)4(0.24%)骨代謝改善藥骨代謝改善藥 2(0.12%)2(0.12%)引起肝損傷化學(xué)藥物引起肝損傷化學(xué)藥

39、物n雷公藤雷公藤n昆明山海棠昆明山海棠n千里光千里光n蒼耳子蒼耳子n艾葉艾葉n蓖麻子蓖麻子n一葉秋一葉秋n油桐子油桐子n黑面葉黑面葉n相思子相思子n望江南子望江南子n野百合野百合n魚藤魚藤n合歡皮合歡皮n豬屎豆豬屎豆n苦楝子苦楝子n苦楝皮苦楝皮n貫眾貫眾n鉤吻鉤吻n及己及己n黃藥子黃藥子n藤黃藤黃n大風(fēng)子大風(fēng)子n常山常山n薄荷薄荷n棉花子棉花子n喜樹喜樹n馬桑葉馬桑葉n冬青葉冬青葉n地榆地榆 小柴胡湯小柴胡湯 麻黃麻黃 大白屈菜大白屈菜 石蠶屬植物石蠶屬植物 金不換金不換 闊葉灌叢葉闊葉灌叢葉 鼠李糖鼠李糖 番瀉葉番瀉葉 芫花芫花 土荊芥土荊芥 萱草根萱草根 丁香丁香 天花粉天花粉2000年版

40、中國藥典年版中國藥典常見損害肝臟的中草藥（部分）常見損害肝臟的中草藥（部分）診斷藥物性肝病時，診斷藥物性肝病時，詳細詢問藥物暴露史，包括服用藥物起止日期詳細詢問藥物暴露史，包括服用藥物起止日期、劑量等。、劑量等。全面分析，綜合判斷，全面分析，綜合判斷，符合上述基本條件者作出初步診斷，如再加上參符合上述基本條件者作出初步診斷，如再加上參考條件中任何考條件中任何2 2項者可以確診。項者可以確診。幾個需要重視的臨床問題幾個需要重視的臨床問題1. 1. 藥物性肝炎藥物性肝炎“潛伏期潛伏期”問題；問題；2. 2. 藥物性肝炎在藥物性肝炎在“不明原因肝損害不明原因肝損害”中的比例；中的比例；3. 3. 藥

41、物引起的重型肝炎；藥物引起的重型肝炎；4. “4. “藥物熱藥物熱”與藥物性肝炎的發(fā)熱表現(xiàn)；與藥物性肝炎的發(fā)熱表現(xiàn)；5. 5. 肝臟基礎(chǔ)病變：病毒性肝炎、脂肪肝等；肝臟基礎(chǔ)病變：病毒性肝炎、脂肪肝等；6. 6. 濫用藥物現(xiàn)狀與后果；濫用藥物現(xiàn)狀與后果；7. 7. 藥物配置過程中外泄與藥物的危害；藥物配置過程中外泄與藥物的危害；8. 8. 特殊工種流行病學(xué)意義。特殊工種流行病學(xué)意義。 AHFAHF臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)- -早期癥狀早期癥狀 起病急，多臟器受累，癥狀復(fù)雜多樣，病情進展迅速起病急，多臟器受累，癥狀復(fù)雜多樣，病情進展迅速 黃疸黃疸 有有3 3個特點個特點 短期內(nèi)迅速加深，短期內(nèi)迅速加深，T

42、BTB171mol/L171mol/L，肝功能嚴重損害。肝功能嚴重損害。 若若只有較深黃疸，無嚴重肝功能異常，示為肝內(nèi)淤膽只有較深黃疸，無嚴重肝功能異常，示為肝內(nèi)淤膽 持續(xù)時間長：若經(jīng)持續(xù)時間長：若經(jīng)2 23 3周黃疸仍不退，提示病情嚴重周黃疸仍不退，提示病情嚴重 黃疸出現(xiàn)后病情無好轉(zhuǎn)黃疸出現(xiàn)后病情無好轉(zhuǎn) 持續(xù)低熱持續(xù)低熱 黃疸同時伴有持續(xù)性低熱，提示有肝細胞壞死黃疸同時伴有持續(xù)性低熱，提示有肝細胞壞死或內(nèi)毒素血癥或內(nèi)毒素血癥 一般情況極差一般情況極差 如乏力、倦怠、無食欲，甚至生活不能自理如乏力、倦怠、無食欲，甚至生活不能自理 AHFAHF臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)- -早期癥狀早期癥狀 明顯消化道癥

43、狀明顯消化道癥狀 頻繁惡心、嘔吐、呃逆、明頻繁惡心、嘔吐、呃逆、明 顯腹脹、腸鳴音消失、腸麻痹顯腹脹、腸鳴音消失、腸麻痹出血傾向出血傾向 凝血酶原時間延長、皮膚淤斑、紫凝血酶原時間延長、皮膚淤斑、紫 癜、鼻衄、上消化道出血等癜、鼻衄、上消化道出血等性格改變性格改變 性格開朗性格開朗 憂郁憂郁 睡眠節(jié)律顛倒睡眠節(jié)律顛倒, ,語言重復(fù)，不能構(gòu)語言重復(fù)，不能構(gòu) 思，定向障礙思，定向障礙 行為怪癖，隨地便溺等行為怪癖，隨地便溺等心率加快、低血壓心率加快、低血壓 與內(nèi)毒素血癥內(nèi)出血有關(guān)與內(nèi)毒素血癥內(nèi)出血有關(guān) AHFAHF臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)- -后期肝性腦病后期肝性腦病 AHFAHF臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)- -后

44、期癥狀后期癥狀 F腦水腫：腦水腫： 球結(jié)膜水腫、呼吸變慢、視乳頭水腫球結(jié)膜水腫、呼吸變慢、視乳頭水腫F感染：感染：呼吸道、泌尿感染呼吸道、泌尿感染F腎功能衰竭腎功能衰竭 腎功能異常達腎功能異常達70%70%F電解質(zhì)酸堿平衡紊亂電解質(zhì)酸堿平衡紊亂 低血鈉、低血鈣、低血鎂、低血鈉、低血鈣、低血鎂、呼吸性堿中毒、低謝性堿中毒和酸中毒等呼吸性堿中毒、低謝性堿中毒和酸中毒等 F其他其他 低血糖、低氧血癥、肺水腫、心律失常、低血糖、低氧血癥、肺水腫、心律失常、 急性胰腺炎急性胰腺炎 AHFAHF實驗室檢查實驗室檢查 血清膽紅素測定血清膽紅素測定 進行性增高進行性增高 凝血酶原時間凝血酶原時間( (PT)P

45、T)明顯延長明顯延長: : 最有價值的指標之一，最有價值的指標之一，有助于早期診斷有助于早期診斷 凝血因子測定凝血因子測定 IIII、V V、 VIIVII、IVIV、X X等因子減少等因子減少 膽堿脂酶測定膽堿脂酶測定 嚴重肝損害時，血清膽鹼脂酶明顯降低嚴重肝損害時，血清膽鹼脂酶明顯降低 膽膽- -酶分離酶分離 提示預(yù)后不良提示預(yù)后不良 AST/ALTAST/ALT比值比值 正常正常AST/ALTAST/ALT比值為比值為0.60.6，肝細胞嚴重損，肝細胞嚴重損害時，其比值即害時，其比值即1 1 氨基酸（氨基酸（AAAA）測定測定 尿尿AAAA總量明顯增加，血清中芳香族氨基酸增高，支總量明顯

46、增加，血清中芳香族氨基酸增高，支/ /芳比值由正常芳比值由正常3 33.53.5下降為下降為1 1，提示預(yù)后不佳，提示預(yù)后不佳 急性起病急性起病, , 2 2周內(nèi)出現(xiàn)周內(nèi)出現(xiàn)度及以上肝性腦度及以上肝性腦病病( (按按度分類法劃分度分類法劃分) )并有以下表現(xiàn)者并有以下表現(xiàn)者: :極度乏力極度乏力, , 并有明顯厭食、腹脹、并有明顯厭食、腹脹、 惡心、嘔吐等嚴重消化道癥狀惡心、嘔吐等嚴重消化道癥狀短期內(nèi)黃疽進行性加深短期內(nèi)黃疽進行性加深出血傾向明顯出血傾向明顯, , 且排除其他原因且排除其他原因肝臟進行性縮小肝臟進行性縮小如何診斷急性肝功能衰竭如何診斷急性肝功能衰竭肝功能衰竭診斷格式肝功能衰竭診

47、斷格式 AHFAHF不是一個獨立的臨床診斷不是一個獨立的臨床診斷, , 而是一種而是一種功能判斷。在臨床實際應(yīng)用中功能判斷。在臨床實際應(yīng)用中, , AHFAHF完整的完整的診斷應(yīng)包括病因、臨床類型及分期診斷應(yīng)包括病因、臨床類型及分期, , 例如例如藥物性肝炎藥物性肝炎 急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭病毒性肝炎病毒性肝炎 急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭四氯化碳中毒四氯化碳中毒 急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭處處 理理處理原則處理原則 確定是否需要停止使用導(dǎo)致肝損害藥物；確定是否需要停止使用導(dǎo)致肝損害藥物；在合并用藥情況下，盡可能明確肝損害藥物；在合并用藥情況下，盡可能明確肝損害藥物；合并其他慢性肝病者

48、出現(xiàn)藥物性肝炎時立即停藥；合并其他慢性肝病者出現(xiàn)藥物性肝炎時立即停藥；重型藥物性肝炎要盡早實施人工肝治療和適時進行重型藥物性肝炎要盡早實施人工肝治療和適時進行 肝移植；肝移植；慎重選擇合適的慎重選擇合適的“保肝、退黃保肝、退黃”藥物。藥物。治療措施治療措施 急性中毒時血液凈化治療；急性中毒時血液凈化治療；肝細胞保護藥物：甘草酸制劑；肝細胞膜穩(wěn)定藥肝細胞保護藥物：甘草酸制劑；肝細胞膜穩(wěn)定藥;利膽、退黃藥物；利膽、退黃藥物；保護和維持肝臟功能；保護和維持肝臟功能；合理使用糖皮質(zhì)激素合理使用糖皮質(zhì)激素;積極有效地治療藥物性重型肝炎積極有效地治療藥物性重型肝炎; ;特殊藥物中毒特殊治療：如異煙肼引起肝

49、炎用較大劑特殊藥物中毒特殊治療：如異煙肼引起肝炎用較大劑 量維生素量維生素B B6 6靜點。靜點。病毒性肝炎病毒性肝炎酒精性肝病酒精性肝病藥物性肝病藥物性肝病 肝纖維化肝纖維化肝硬化肝硬化炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)肝癌肝癌肝功能衰竭肝功能衰竭細胞異常增生，細胞異常增生，基質(zhì)增加基質(zhì)增加對因治療對因治療肝細胞膜損傷肝細胞膜損傷非酒精性非酒精性 脂肪肝脂肪肝脂質(zhì)代謝紊亂脂質(zhì)代謝紊亂能量代謝紊亂能量代謝紊亂肝肝細細胞胞壞壞死死自由基損傷自由基損傷肝病發(fā)展不同階段及治療重點肝病發(fā)展不同階段及治療重點保肝藥物作用靶點保肝藥物作用靶點對癥治療對癥治療抗纖維化抗硬化抗纖維化抗硬化抗癌治療抗癌治療肝移植肝移植抗病毒抗病

50、毒戒酒、導(dǎo)戒酒、導(dǎo)致肝損害致肝損害的藥物停的藥物停藥、改變藥、改變生活習(xí)慣、生活習(xí)慣、加強運動加強運動自身免疫性、代謝性自身免疫性、代謝性其他其他常用保肝藥物常用保肝藥物還原型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽多烯磷脂酰膽堿多烯磷脂酰膽堿S S腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸甘草酸制劑甘草酸制劑p是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通過肽鍵縮合而成三肽化合物，半胱是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通過肽鍵縮合而成三肽化合物，半胱氨酸上的巰基為其活性基團，易絡(luò)合。氨酸上的巰基為其活性基團，易絡(luò)合。p通過參與中和活性氧化物、抗脂質(zhì)過氧化損傷及解毒等作用減少自由通過參與中和活性氧化物、抗脂質(zhì)過氧化損傷及解毒等作用減少自由基對細胞膜及基對

51、細胞膜及DNADNA的攻擊，因而在炎癥時能夠降低體內(nèi)炎癥物質(zhì)的水的攻擊，因而在炎癥時能夠降低體內(nèi)炎癥物質(zhì)的水平。平。p還原型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽 氧化型谷胱甘肽。氧化型谷胱甘肽。谷胱甘肽作用機制谷胱甘肽作用機制ROROS S還原成無毒羥基化合物還原成無毒羥基化合物谷胱甘肽過氧化物酶谷胱甘肽過氧化物酶u易善復(fù)含多烯磷脂酰膽堿（天然多烯磷脂酰膽堿，帶有大易善復(fù)含多烯磷脂酰膽堿（天然多烯磷脂酰膽堿，帶有大量不飽和脂肪酸，主要為亞油酸，亞麻酸和油酸）。量不飽和脂肪酸，主要為亞油酸，亞麻酸和油酸）。u多烯磷脂酰膽堿在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與重要內(nèi)源性磷脂一致，主多烯磷脂酰膽堿在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與重要內(nèi)源性磷脂一致，主要

52、進入肝細胞，以完整分子與肝細胞膜及細胞器膜相結(jié)合。要進入肝細胞，以完整分子與肝細胞膜及細胞器膜相結(jié)合。u具有使受損肝功能和酶恢復(fù)正常作用，并可調(diào)節(jié)肝臟能量具有使受損肝功能和酶恢復(fù)正常作用，并可調(diào)節(jié)肝臟能量平衡、促進肝組織再生（？）。平衡、促進肝組織再生（？）。 多烯磷脂酰膽堿作用機制多烯磷脂酰膽堿作用機制甘草酸制劑的研發(fā)歷程甘草酸制劑的研發(fā)歷程甘草酸作用機制甘草酸作用機制 直接保護肝細胞膜：抑制磷脂酶直接保護肝細胞膜：抑制磷脂酶A A2 2活性活性 抗炎作用：選擇性抑制與花生四烯酸發(fā)生級聯(lián)抗炎作用：選擇性抑制與花生四烯酸發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)代謝酶反應(yīng)代謝酶( (磷脂酶磷脂酶A2A2和脂加氧酶和脂加氧酶

53、) )，抑制前列，抑制前列腺素、白三烯等炎性介質(zhì)無法產(chǎn)生腺素、白三烯等炎性介質(zhì)無法產(chǎn)生 類固醇樣作用：對肝臟內(nèi)類固醇激素代謝酶類固醇樣作用：對肝臟內(nèi)類固醇激素代謝酶（5-5-還原酶）有強親和力，抑制可的松還原酶）有強親和力，抑制可的松 和和醛固酮在肝內(nèi)滅活，醛固酮在肝內(nèi)滅活， 免疫調(diào)節(jié)作用：甘草酸具有免疫調(diào)節(jié)作用：甘草酸具有T T細胞活化調(diào)節(jié)作細胞活化調(diào)節(jié)作用、用、 干擾素誘發(fā)作用干擾素誘發(fā)作用NKNK細胞活化作用、胸細胞活化作用、胸腺外腺外T T淋巴細胞分化增強作用淋巴細胞分化增強作用 抑制病毒增殖、滅活病毒作用抑制病毒增殖、滅活病毒作用 抗癌作用：抗癌作用： 對病變過程中對病變過程中DNA

54、DNA損傷修復(fù)有明損傷修復(fù)有明顯保護作用顯保護作用 清除氧自由基，抗內(nèi)毒素作用清除氧自由基，抗內(nèi)毒素作用甘草酸作用機制甘草酸作用機制如何治療急性肝功能衰竭如何治療急性肝功能衰竭克服悲觀的論點克服悲觀的論點 l勞而無功勞而無功l人才兩空人才兩空l不治之癥不治之癥 病死率呈下降趨勢病死率呈下降趨勢國外：國外：2020世紀世紀8080年代年代80% 9080% 90年代年代64.1%64.1% 20102010年年20-25%20-25%我國：我國：2020世紀世紀7070年代年代80% 8080% 80年代年代55.1% 55.1% 90 90年代年代43.27% 43.27% 20102010年

55、年20-25%20-25% 治療治療 l基本原則基本原則 早期診斷，早期治療；早期診斷，早期治療；加強監(jiān)護，發(fā)現(xiàn)問題及時處理；加強監(jiān)護，發(fā)現(xiàn)問題及時處理；抓住重點，個別對待抓住重點，個別對待防治并發(fā)癥防治并發(fā)癥 內(nèi)科治療內(nèi)科治療肝性腦病肝性腦病治療治療- -基本措施基本措施低蛋白飲食低蛋白飲食清潔腸道清潔腸道、口服不吸收的廣譜抗生素、乳果糖、口服不吸收的廣譜抗生素、乳果糖鳥氨酸鳥氨酸- -門冬氨酸（雅波司）：門冬氨酸（雅波司）：降低降低慢性肝衰慢性肝衰血氨，血氨，減輕腦水腫，降低肝性腦病的發(fā)生減輕腦水腫，降低肝性腦病的發(fā)生, AHF?, AHF?復(fù)方氨基酸復(fù)方氨基酸：對：對AHFAHF似乎無效

56、，對似乎無效，對LCLC引起的肝性引起的肝性腦病癥狀改善有一定作用，但不能逆轉(zhuǎn)病程腦病癥狀改善有一定作用，但不能逆轉(zhuǎn)病程左旋多巴及卡多巴左旋多巴及卡多巴：有蘇醒作用，對存活率影響：有蘇醒作用，對存活率影響不大，引起肝細胞缺血、缺氧導(dǎo)致進一步惡化不大，引起肝細胞缺血、缺氧導(dǎo)致進一步惡化內(nèi)科治療內(nèi)科治療- -并發(fā)癥治療并發(fā)癥治療 腦水腫腦水腫 脫水劑脫水劑 20203030minmin內(nèi)滴完內(nèi)滴完 地塞米松與脫水劑合用、降溫治療地塞米松與脫水劑合用、降溫治療 出血防治出血防治 補充凝血因子、抑酸、降壓、凝血酶補充凝血因子、抑酸、降壓、凝血酶 感染防治感染防治 加強護理，嚴格消毒隔離、無菌操作，加強

57、護理，嚴格消毒隔離、無菌操作， 凈化空氣，防止呼吸道感染、內(nèi)毒素血癥，凈化空氣，防止呼吸道感染、內(nèi)毒素血癥， 細菌感染細菌感染 腎衰防治腎衰防治 控制液體入量控制液體入量, , 避免用損害腎的藥物、利尿避免用損害腎的藥物、利尿 改善微循環(huán)、預(yù)防高血鉀、透析改善微循環(huán)、預(yù)防高血鉀、透析 電解質(zhì)酸堿平衡失調(diào)防治電解質(zhì)酸堿平衡失調(diào)防治 據(jù)血氣分析和電解據(jù)血氣分析和電解質(zhì)變化質(zhì)變化 內(nèi)科治療內(nèi)科治療- -針對肝壞死的措施針對肝壞死的措施胰高糖素胰高糖素- -胰島素療法胰島素療法: :能防止肝細胞壞死，促進再生能防止肝細胞壞死，促進再生肝細胞生長因子：肝細胞生長因子：治療治療急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭

58、274274例，治療組例，治療組病死率病死率38.7%38.7%，對照組病死率，對照組病死率51.96%51.96%前列腺素前列腺素E1E1：改善生化和組織學(xué)指標，改善微循環(huán)改善生化和組織學(xué)指標，改善微循環(huán)N-N-乙酰半胱氨酸：乙酰半胱氨酸：治療乙酰氨基酚過量治療乙酰氨基酚過量AHFAHF可提高生存可提高生存率率肝干細胞移植肝干細胞移植 干細胞能夠自我更新和分化為多種類型細胞干細胞能夠自我更新和分化為多種類型細胞多采用自體骨髓干細胞肝臟移植技術(shù)多采用自體骨髓干細胞肝臟移植技術(shù) 將自體骨髓干細胞直接注入肝臟將自體骨髓干細胞直接注入肝臟采集方便采集方便, , 不存在免疫排斥反應(yīng)不存在免疫排斥反應(yīng)干

59、細胞具有很強的擴增潛能和獨特的干細胞具有很強的擴增潛能和獨特的“可被冷可被冷藏保存性藏保存性”在在AHFAHF治療中有一定優(yōu)勢治療中有一定優(yōu)勢 生物人工肝支持治療生物人工肝支持治療 原理原理 體外分離有生物活性的異種肝細胞替代肝臟的合成和解毒體外分離有生物活性的異種肝細胞替代肝臟的合成和解毒功能功能 主要類型主要類型 非生物人工肝非生物人工肝：血液透析和濾過、血液：血液透析和濾過、血液/ /血漿灌流、血漿灌流、血漿置血漿置換（中間型生物人工肝）、換（中間型生物人工肝）、分子蛋白吸附再循環(huán)分子蛋白吸附再循環(huán) 生物人工肝：生物人工肝：將同種或異種的全肝、組織片、培養(yǎng)肝細胞、將同種或異種的全肝、組織

60、片、培養(yǎng)肝細胞、肝細胞微粒、酶等與生物合成材料組裝成的體外裝置肝細胞微粒、酶等與生物合成材料組裝成的體外裝置混合形人工肝混合形人工肝：將生物反應(yīng)器與血液透析濾過、：將生物反應(yīng)器與血液透析濾過、血漿置換、血漿置換、血漿灌流等結(jié)合血漿灌流等結(jié)合生物人工肝支持治療生物人工肝支持治療 問題問題臨床治療不夠規(guī)范，方法也比較單一臨床治療不夠規(guī)范，方法也比較單一需不斷總結(jié)提高需不斷總結(jié)提高基礎(chǔ)研究相對薄弱基礎(chǔ)研究相對薄弱缺乏大規(guī)模、嚴格的隨機對照研究缺乏大規(guī)模、嚴格的隨機對照研究臨床試用結(jié)果并不如預(yù)期那樣滿意臨床試用結(jié)果并不如預(yù)期那樣滿意大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞（大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCsBMSCs）原代