腦心通07號抗缺血缺氧研究科會(蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院徐江濤)

1、腦心通減輕急性低壓腦心通減輕急性低壓低氧誘發(fā)的小鼠功能低氧誘發(fā)的小鼠功能損害的機制研究損害的機制研究研究者研究者: :楊俊，李景春楊俊，李景春 徐江濤徐江濤研究單位研究單位: :蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2013N-KH-072013N-KH-07號號研究背景研究背景人體進入高原后人體進入高原后, ,由于缺氧由于缺氧, ,全身各全身各系統(tǒng)從器官組織系統(tǒng)從器官組織到細胞分子水平到細胞分子水平, ,從功能到組織結(jié)從功能到組織結(jié)構(gòu)都發(fā)生一系列構(gòu)都發(fā)生一系列的改變。的改變。低壓低氧的自然環(huán)低壓低氧的自然環(huán)境使得急速進駐高境使得急速進駐高原特別是初次進駐原特別是初次進駐

2、高原的人有較大的高原的人有較大的危險危險, ,往往出現(xiàn)各往往出現(xiàn)各種高原反應(yīng)。種高原反應(yīng)。在人體組織中在人體組織中, ,神神經(jīng)組織對內(nèi)外環(huán)境經(jīng)組織對內(nèi)外環(huán)境的變化最為敏感。的變化最為敏感。在高原的低壓低氧在高原的低壓低氧環(huán)境下，腦功能環(huán)境下，腦功能( (尤其是記憶、學尤其是記憶、學習、思維等高級腦習、思維等高級腦功能功能) )損害發(fā)生最損害發(fā)生最早早11。11楊國愉楊國愉, ,馮正直馮正直, ,汪濤汪濤. .高原缺氧對心理功能的影響及防護高原缺氧對心理功能的影響及防護J.J.中國行為醫(yī)學科學中國行為醫(yī)學科學,2003,12(4):471-473.,2003,12(4):471-473.進入高原

3、進入高原低壓低氧環(huán)境低壓低氧環(huán)境神經(jīng)組織變化神經(jīng)組織變化研究背景研究背景急性高原缺氧嚴重影響人的思維能力。缺氧對思維能力影響急性高原缺氧嚴重影響人的思維能力。缺氧對思維能力影響的危險性在于的危險性在于, ,主觀感覺和客觀損害相矛盾。主觀感覺和客觀損害相矛盾。BonnonBonnon 55研究研究發(fā)現(xiàn)可證實該點。發(fā)現(xiàn)可證實該點。 高原缺氧對認知功能的影響顯著而持久。國外研究者多數(shù)認為高原缺氧對認知功能的影響顯著而持久。國外研究者多數(shù)認為中等海拔對人的認知影響較小中等海拔對人的認知影響較小, ,而長期暴露在較高海拔的高原而長期暴露在較高海拔的高原上上, ,認知功能就有明顯損害認知功能就有明顯損害2

4、-32-3，認知運動任務(wù)完成較差，認知運動任務(wù)完成較差44，感，感知困難知困難, ,記憶的獲得、保持較差記憶的獲得、保持較差, ,且操作速度顯著減慢。且操作速度顯著減慢。高原低氧可明顯影響氧化應(yīng)激系統(tǒng)功能，高原低氧可明顯影響氧化應(yīng)激系統(tǒng)功能，使抗氧化物酶系統(tǒng)的使抗氧化物酶系統(tǒng)的活性和作用下降活性和作用下降。氧化應(yīng)激能對心、腦、肺等耗氧量大的組織。氧化應(yīng)激能對心、腦、肺等耗氧量大的組織造成損傷。隨海拔高度增加造成損傷。隨海拔高度增加, ,血氧分壓降低血氧分壓降低, ,組織及血液組織及血液ROSROS、NOSNOS生成增加生成增加, ,并可對脂質(zhì)、蛋白以及并可對脂質(zhì)、蛋白以及DNADNA造成氧化損

5、傷造成氧化損傷66。1 12 23 3研究背景研究背景從某研究的結(jié)果來看，腦心通具有明從某研究的結(jié)果來看，腦心通具有明顯的神經(jīng)保護作用，其作用與尼莫地顯的神經(jīng)保護作用，其作用與尼莫地平的作用相近平的作用相近, ,但產(chǎn)生這一作用的機但產(chǎn)生這一作用的機制有待進一步研究制有待進一步研究77。王衛(wèi)華王衛(wèi)華88等報道，步長腦心通具有保等報道，步長腦心通具有保護神經(jīng)細胞護神經(jīng)細胞, , 抑制神經(jīng)細胞凋亡抑制神經(jīng)細胞凋亡, , 保保護血管內(nèi)皮細胞護血管內(nèi)皮細胞, , 促進側(cè)枝循環(huán)的建促進側(cè)枝循環(huán)的建立立, , 改善微循環(huán)改善微循環(huán), , 改善血液黏度值的改善血液黏度值的作用。作用。腦心通的腦心通的神經(jīng)保護神

6、經(jīng)保護作用作用研究背景研究背景有研究表明，腦心有研究表明，腦心通可以對缺血腦組通可以對缺血腦組織的損傷產(chǎn)生保護織的損傷產(chǎn)生保護作用作用99腦心通可能通過減腦心通可能通過減輕腦水腫輕腦水腫, , 降低腦降低腦內(nèi)補體的表達對大內(nèi)補體的表達對大鼠缺血腦組織損傷鼠缺血腦組織損傷產(chǎn)生保護作用產(chǎn)生保護作用1010研究背景研究背景v 腦心通具有益氣活血、化瘀通絡(luò)、醒腦開竅、宣痹腦心通具有益氣活血、化瘀通絡(luò)、醒腦開竅、宣痹止痛之功效止痛之功效, ,臨床上常用于治療腦梗死、冠心病、血管臨床上常用于治療腦梗死、冠心病、血管性癡呆等性癡呆等, ,取得了較好的療效取得了較好的療效, ,但目前未見對其腦保護作但目前未見

7、對其腦保護作用的具體機制探討用的具體機制探討1111。研究目的和意義研究目的和意義v 研究目的：研究目的：v 通過模擬急性高原缺氧，測定并觀察缺氧小鼠對照組和通過模擬急性高原缺氧，測定并觀察缺氧小鼠對照組和缺氧小鼠給藥（步長腦心通）組各個指標的變化，明確缺氧小鼠給藥（步長腦心通）組各個指標的變化，明確步長腦心通對急性缺氧小鼠的治療作用。步長腦心通對急性缺氧小鼠的治療作用。v 研究意義：研究意義：v 探討腦心通對急性低壓低氧誘發(fā)的空間記憶功能損害及探討腦心通對急性低壓低氧誘發(fā)的空間記憶功能損害及氧化應(yīng)激方面的預防作用及機制。氧化應(yīng)激方面的預防作用及機制。技術(shù)路線技術(shù)路線給藥組給藥組對照組對照組D

8、ay 1模擬海模擬海拔拔4km昆明種雄昆明種雄性性SPFSPF級級小白鼠小白鼠v 隨機、對照、雙平行組研究隨機、對照、雙平行組研究5天造天造模成功模成功模擬海模擬海拔拔8km測定各個測定各個相關(guān)指標相關(guān)指標對照組給予等量生理鹽水灌胃對照組給予等量生理鹽水灌胃給藥組給予腦心通藥液灌胃，給藥組給予腦心通藥液灌胃，1.6g/kg，每天，每天1次，連續(xù)次，連續(xù)5d測定各個測定各個相關(guān)指標相關(guān)指標測定各個測定各個相關(guān)指標相關(guān)指標v 各個相關(guān)指標包括空間記憶功能成績、腦組織水含量、各個相關(guān)指標包括空間記憶功能成績、腦組織水含量、腦組織腦組織EBEB含量、含量、GSH-PXGSH-PX、GSHGSH、CAT

9、CAT、SODSOD、MDAMDA、LDLD隨機隨機分組分組統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析v 統(tǒng)計學方法：統(tǒng)計學方法：v 各組實驗結(jié)果以均數(shù)各組實驗結(jié)果以均數(shù)標準差標準差( (x xs s) )表示，組間比較采表示，組間比較采用方差分析、配對資料用方差分析、配對資料t t檢驗。建立數(shù)據(jù)庫，實驗數(shù)據(jù)檢驗。建立數(shù)據(jù)庫，實驗數(shù)據(jù)采用采用SPSS13.0 SPSS13.0 軟件進行統(tǒng)計分析。以軟件進行統(tǒng)計分析。以P P 0.01 0.01為差異為差異有統(tǒng)計學意義。有統(tǒng)計學意義。*#注：與常壓常氧組比較，* P0.01；與缺氧前比較，P0.01 與模擬海拔8km組比較，#P0.01與模擬海拔4km組比較，P0.01；

10、實驗結(jié)果實驗結(jié)果1 1*與入艙前比較，出艙后低壓低氧小鼠電迷宮測試記憶保持率有顯與入艙前比較，出艙后低壓低氧小鼠電迷宮測試記憶保持率有顯著降低，海拔高度越高記憶保持率越低著降低，海拔高度越高記憶保持率越低（P0.01），），腦心通預腦心通預處理可明顯提高低壓低氧暴露后小鼠記憶保持率（處理可明顯提高低壓低氧暴露后小鼠記憶保持率（P0.01）。）。 實驗結(jié)果實驗結(jié)果2 2注：與常壓常氧組比較，* P0.01；與模擬海拔8km組比較，#P0.01與模擬海拔4km組比較，P0.01；*#*與常壓常氧組比較，與常壓常氧組比較，4km4km組和組和8km8km組腦組織含水量顯著增加組腦組織含水量顯著增加（

11、p0.01p0.01）；與對照組比較，）；與對照組比較，4km4km組給藥組和組給藥組和8km8km給藥組腦組織含給藥組腦組織含水量顯著降低（水量顯著降低（p0.01p0.01）。）。實驗結(jié)果實驗結(jié)果3 3注：與常壓常氧組比較，* P0.01；與模擬海拔8km組比較，#P0.01與模擬海拔4km組比較，P0.01；*#*與常壓常氧組比較，與常壓常氧組比較，4km4km組和組和8km8km組組EBEB含量顯著增加（含量顯著增加（p0.01p0.01）；）；與對照組比較，與對照組比較，4km4km組給藥組和組給藥組和8km8km給藥組給藥組EBEB含量顯著降低含量顯著降低（p0.01p0.01）。

12、）。實驗結(jié)果實驗結(jié)果4 4注：與常壓常氧組比較，* P0.01；與模擬海拔8km組比較，#P0.01與模擬海拔4km組比較，P0.01；與常壓常氧組比較，與常壓常氧組比較，4km4km組和組和8km8km組腦組織組腦組織MDAMDA及乳酸含量顯著升高，并隨海及乳酸含量顯著升高，并隨海拔升高而增加（拔升高而增加（p0.01p0.01）；與對照組比較，）；與對照組比較，4km4km組給藥組和組給藥組和8km8km給藥組腦組織給藥組腦組織MDAMDA及乳酸含量顯著降低（及乳酸含量顯著降低（p0.01p0.01）。）。 #*#實驗結(jié)果實驗結(jié)果5 5與常壓常氧組比較，與常壓常氧組比較，4km4km組和組

13、和8km8km組腦組織組腦組織GSH-PXGSH-PX活性、活性、GSHGSH含量及含量及CATCAT含量顯著降含量顯著降低，并隨海拔升高而更低（低，并隨海拔升高而更低（p0.01p0.01）；與對照組比較，）；與對照組比較，4km4km組給藥組和組給藥組和8km8km給藥組給藥組腦組織腦組織GSH-PXGSH-PX活性、活性、GSHGSH含量及含量及CATCAT含量顯著升高（含量顯著升高（p0.01p0.01）。）。 注：與常壓常氧組比較，* P0.01；與模擬海拔8km組比較，#P0.01與模擬海拔4km組比較，P0.01；*#*#實驗結(jié)果實驗結(jié)果6 6注：與常壓常氧組比較，* P0.01

14、；與模擬海拔8km組比較，#P0.01與模擬海拔4km組比較，P0.01；*#*與常壓常氧組比較，與常壓常氧組比較，4km4km組和組和8km8km組腦組織組腦組織SODSOD活性顯著降低，并隨海拔升高而更活性顯著降低，并隨海拔升高而更低（低（p0.01p0.01）；與對照組比較，）；與對照組比較，4km4km組給藥組和組給藥組和8km8km給藥組腦組織給藥組腦組織SODSOD活性顯著升活性顯著升高（高（p0.01p0.01）。）。 討討 論論以往有研究顯示，高原低壓低氧環(huán)境可導致以往有研究顯示，高原低壓低氧環(huán)境可導致受試動物學習記憶能力下降，這種影響并隨受試動物學習記憶能力下降，這種影響并隨

15、海拔升高而更為明顯海拔升高而更為明顯12-1412-14。低壓低氧致學習記低壓低氧致學習記憶能力下降可能與憶能力下降可能與腦組織水腫、氧化腦組織水腫、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細胞凋應(yīng)激反應(yīng)、細胞凋亡等有關(guān)。亡等有關(guān)。海馬內(nèi)孤啡肽可海馬內(nèi)孤啡肽可能參與了低壓低能參與了低壓低氧降低學習記憶氧降低學習記憶功能的機制功能的機制1515。討討 論論高原低氧可明顯影響氧化應(yīng)激系統(tǒng)功能，暴露于高原低氧可明顯影響氧化應(yīng)激系統(tǒng)功能，暴露于高海拔環(huán)境下高海拔環(huán)境下, ,可使抗氧化物酶系統(tǒng)的活性和作用可使抗氧化物酶系統(tǒng)的活性和作用下降下降1616。隨海拔高度的增加隨海拔高度的增加, ,血氧分壓降低血氧分壓降低, ,組織及血液

16、組織及血液ROSROS、NOSNOS生成增加生成增加, ,并可對脂質(zhì)、蛋白以及并可對脂質(zhì)、蛋白以及DNADNA造成氧化造成氧化損傷損傷1717。討討 論論低壓低氧低壓低氧環(huán)境環(huán)境可導致小鼠腦組織水腫及空間可導致小鼠腦組織水腫及空間記憶功能的受損記憶功能的受損可誘發(fā)可誘發(fā)SODSOD含量、含量、GSHGSH含量、含量、GSH-PXGSH-PX和和CATCAT活力的明顯下降活力的明顯下降可誘發(fā)脂質(zhì)過氧化物可誘發(fā)脂質(zhì)過氧化物MDAMDA及乳及乳酸含量的明顯增加。酸含量的明顯增加。v本研究發(fā)現(xiàn)：本研究發(fā)現(xiàn)：討討 論論從而加強間接清除自由基的能力從而加強間接清除自由基的能力, ,起到起到保護細胞免受損傷

17、、延緩組織器官老化保護細胞免受損傷、延緩組織器官老化的作用的作用1818。v有研究顯示有研究顯示腦心通治療可提高自然衰老老年鼠組織腦心通治療可提高自然衰老老年鼠組織中中GSH - PXGSH - PX的活性的活性, ,使過氧化物的主要使過氧化物的主要分解產(chǎn)物分解產(chǎn)物MDA MDA 含量明顯減少含量明顯減少v 這與本實驗結(jié)果一致：這與本實驗結(jié)果一致：v 與未給藥小鼠比較，與未給藥小鼠比較，腦心通可顯著提高腦心通可顯著提高同海拔高度小鼠同海拔高度小鼠腦組織的腦組織的抗氧化酶抗氧化酶SODSOD、GSHGSH、GSH-PXGSH-PX和和CATCAT含量含量，降低降低MDAMDA和乳酸（和乳酸（LD

18、LD）的含量。）的含量。討討 論論 討討 論論v 本實驗發(fā)現(xiàn)：本實驗發(fā)現(xiàn)：v 應(yīng)用腦心通應(yīng)用腦心通提高了提高了小鼠的低壓低氧后記憶保持率，小鼠的低壓低氧后記憶保持率，抑制抑制了了低壓低氧誘發(fā)的空間記憶能力的損害。低壓低氧誘發(fā)的空間記憶能力的損害。v 其機制其機制可能與腦心通減輕低壓低氧所致的腦水腫、抑制可能與腦心通減輕低壓低氧所致的腦水腫、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。高原醫(yī)學雜志高原醫(yī)學雜志 2010 2010年年0101期期v 腦心通預處理可減輕急性低壓低氧誘發(fā)的小鼠認知功能損害腦心通預處理可減輕急性低壓低氧誘發(fā)的小鼠認知功能損害 楊俊楊俊 李景春李景春 宋永斌宋永斌 是文輝是文

19、輝 薛婧薛婧 許永華許永華 余伍忠余伍忠 徐江濤徐江濤 v 【摘要摘要】：目的：目的: :探討腦心通對急性低壓低氧誘發(fā)的空間記憶功能損害探討腦心通對急性低壓低氧誘發(fā)的空間記憶功能損害的預防作用及機制。方法的預防作用及機制。方法:36:36只小鼠隨機分為只小鼠隨機分為2 2組組: :對照組對照組, ,給藥組給藥組; ;每組每組包括包括3 3個亞組個亞組( (常壓常氧組、海拔常壓常氧組、海拔4000m4000m組、海拔組、海拔8000m8000m組組,n=6),n=6)。比較。比較Y Y型電迷宮測試成績及腦組織型電迷宮測試成績及腦組織CATCAT、SODSOD、GSHGSH、GSH-PXGSH-P

20、X、MDAMDA及及LDLD的含量。的含量。結(jié)果結(jié)果: :腦心通可以改善低壓低氧小鼠的電迷宮測試記憶保持率腦心通可以改善低壓低氧小鼠的電迷宮測試記憶保持率; ;提高小提高小鼠腦組織鼠腦組織SODSOD、GSHGSH、GSH-PXGSH-PX和和CATCAT含量含量(P0.01),(P0.01),而減低了而減低了MDAMDA與與LDLD的含的含量量(P0.01)(P0.01)。結(jié)論。結(jié)論: :腦心通可減輕急性低壓低氧導致的小鼠空間記憶能腦心通可減輕急性低壓低氧導致的小鼠空間記憶能力下降力下降, ,其機制與抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。其機制與抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。v 【作者單位作者單位】： 蘭州軍區(qū)烏魯

21、木齊總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科; ; 【關(guān)鍵詞關(guān)鍵詞】： 腦心通腦心通 低壓低氧低壓低氧 認知功能認知功能 電迷宮電迷宮 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激 現(xiàn)代生物醫(yī)學進展現(xiàn)代生物醫(yī)學進展2010年年5期期869頁頁v 2 Raichle ME. Food for thought :altitude versus normal brain functionJ . Adv Exp Med Biol , 1999 ,474 :171-183.v 3 Pagani M ,Ravagnan G,Salmaso D. Effects of acclimatisation to altitude on

22、learningJ . Cortex , 1998 ,34 (2) :243-251.v 4 Bonnon M , Noel-Jorand-MC , Therme-P. Psychological changes during altitude hypoxia J . Aviat Space Environ Med. 1995 ,66 ( 4) :330-335.v 5 Bonnon M ,Noe-Jorand MC , Therme P. Effects of different stay durations on attentional performance during two mou

23、ntain expeditionsJ . Aviat Space Environ Med ,2000 ,71 (7): 678-684.v 6 Maiti P, Singh SB, SharmaA K, et al. Hypobaric hypoxia induces oxidative stress in rat brain J . Neurochem Int, 2006, 49 (8) : 709 - 716. 參考文獻參考文獻參考文獻參考文獻v 7 朱心紅朱心紅,楊建明楊建明,高天明高天明.腦心通對大鼠腦缺血海馬腦心通對大鼠腦缺血海馬CA1 區(qū)區(qū)神經(jīng)元損傷的保護作用神經(jīng)元損傷的保護作用J

24、.第一軍醫(yī)大學學第一軍醫(yī)大學學報報,2002,24(10):1123-1125.v 8 王衛(wèi)華王衛(wèi)華,葛偉葛偉,張永葆張永葆.“步長腦心通步長腦心通”治療急性期腦梗死治療急性期腦梗死120 例療效觀察例療效觀察J.實用心腦肺血管病雜志實用心腦肺血管病雜志,2008,16(1):44-45.v 9 張祥建張祥建,許莉許莉,陳左然陳左然,等等.腦心通對大鼠局灶性腦缺血腦組腦心通對大鼠局灶性腦缺血腦組織炎癥反應(yīng)的影響織炎癥反應(yīng)的影響J.山東醫(yī)藥，山東醫(yī)藥，2007，47（25）：）：26-27. v 10 許莉許莉,張祥建張祥建,陳左然陳左然,等等.腦心通對大鼠局灶性腦缺血腦組腦心通對大鼠局灶性腦缺血腦組織補體的影響織補體的影響J.腦與神經(jīng)疾病雜志腦與神經(jīng)疾病雜志,2005,13(2):107-110.v 11 張紅菊張紅菊,趙忠新趙忠新,夏斌夏斌.腦心通對大鼠腦缺血損傷的保護機腦心通對大鼠腦缺血損傷的保護機制制J.第二軍醫(yī)大學學報第二軍醫(yī)大學學報,2006,27 (2):165-168.參考文獻參考文獻v 12 林建雄，隋建峰，羅俊，等林建雄，隋建峰，羅俊，等. 急性低壓低氧對大鼠空間學急性低壓低氧對大鼠空間學習記憶的影響及與海馬內(nèi)孤啡肽的關(guān)系習記憶的影響