NCCN胃癌指南(內(nèi)鏡和靶向治療篇)

1、NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南胃癌臨床實(shí)踐指南(2013.V2) 劉培曦劉培曦o NCCN即美國國家綜合癌癥網(wǎng)（即美國國家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network）是由美國最頂尖的是由美國最頂尖的21家美國癌癥中心組成家美國癌癥中心組成的學(xué)術(shù)聯(lián)盟。的學(xué)術(shù)聯(lián)盟。 o 2006年年NCCN首次與中國腫瘤專家合作，首次與中國腫瘤專家合作，推出推出NCCN中國版中國版。o 內(nèi)鏡分期及治療原則內(nèi)鏡分期及治療原則o 靶向治療靶向治療o 最佳支持治療原則最佳支持治療原則內(nèi)鏡分期及治療原則o 內(nèi)鏡已成為胃癌患者診斷、分期、治療及癥內(nèi)鏡已成為胃癌患者診斷、分期、治療及癥狀

2、改善的一項(xiàng)重要手段。狀改善的一項(xiàng)重要手段。o 近幾年近幾年NCCN指南的修訂，該部分的內(nèi)容每指南的修訂，該部分的內(nèi)容每一版均有大幅度的更新。一版均有大幅度的更新。內(nèi)鏡診斷 診斷性及篩查性內(nèi)鏡檢查的目的在于明確腫診斷性及篩查性內(nèi)鏡檢查的目的在于明確腫瘤是否存在及部位，并對(duì)瘤是否存在及部位，并對(duì)任何任何可疑病灶進(jìn)行活可疑病灶進(jìn)行活檢。檢。內(nèi)鏡診斷 應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡活檢鉗進(jìn)行多點(diǎn)（應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡活檢鉗進(jìn)行多點(diǎn)（6-8）活）活檢，為組織學(xué)檢查提供足夠的材料，尤其在潰檢，為組織學(xué)檢查提供足夠的材料，尤其在潰瘍病灶部位。較大活檢鉗有利于提高活檢量。瘍病灶部位。較大活檢鉗有利于提高活檢量。內(nèi)鏡診斷內(nèi)鏡下粘膜切

3、除術(shù)內(nèi)鏡下粘膜切除術(shù)(EMR)可完成對(duì)小病灶的評(píng)估。可完成對(duì)小病灶的評(píng)估。EMR切除切除病灶病灶3cm可以完全實(shí)施并提供更多的組可以完全實(shí)施并提供更多的組織標(biāo)本以利于病理醫(yī)生更好的評(píng)估：組織分化程度、織標(biāo)本以利于病理醫(yī)生更好的評(píng)估：組織分化程度、脈管浸潤及浸潤深度等，而進(jìn)行更準(zhǔn)確的脈管浸潤及浸潤深度等，而進(jìn)行更準(zhǔn)確的T分期。分期。同時(shí)切取活檢是潛在治療的方法。同時(shí)切取活檢是潛在治療的方法。內(nèi)鏡診斷 在活檢無法確診時(shí)可刷片或灌洗液的細(xì)胞學(xué)在活檢無法確診時(shí)可刷片或灌洗液的細(xì)胞學(xué)檢查可確認(rèn)癌癥是否存在。檢查可確認(rèn)癌癥是否存在。內(nèi)鏡分期 在治療前進(jìn)行超聲內(nèi)鏡（在治療前進(jìn)行超聲內(nèi)鏡（EUS）檢查對(duì)于胃癌

4、的）檢查對(duì)于胃癌的初初始臨床分期十分重要。始臨床分期十分重要。1、仔細(xì)分辨超聲圖像可提供腫瘤浸潤深度（、仔細(xì)分辨超聲圖像可提供腫瘤浸潤深度（T分期）分期）的證據(jù)。的證據(jù)。2、發(fā)現(xiàn)可能存在腫瘤細(xì)胞的異?；蚰[大淋巴結(jié)（、發(fā)現(xiàn)可能存在腫瘤細(xì)胞的異?；蚰[大淋巴結(jié)（N評(píng)估）評(píng)估）3、有時(shí)還可發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處播散征象，如周圍臟器病、有時(shí)還可發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處播散征象，如周圍臟器病灶（灶（M分期）或腹水。分期）或腹水。這對(duì)于那些考慮行這對(duì)于那些考慮行EMR的患者尤為重要。的患者尤為重要。內(nèi)鏡分期 EUS對(duì)腫瘤對(duì)腫瘤T 分期和分期和N 分期的準(zhǔn)確度分別分期的準(zhǔn)確度分別達(dá)到達(dá)到65%-92%和和50%-95%。Matsumoto

5、 Y, Yanai H, Tokiyama H, et al. Endoscopic ultrasonography for diagnosis of submucosal invasion in early gastric cancerJ. J Gastroenterol, 2000, 35(5):326-331.內(nèi)鏡分期T1期：期：1-3層暗區(qū)擴(kuò)大對(duì)應(yīng)淺表、粘膜深層及粘膜下層暗區(qū)擴(kuò)大對(duì)應(yīng)淺表、粘膜深層及粘膜下層的腫瘤浸潤。層的腫瘤浸潤。T2期：期：1-4層暗區(qū)擴(kuò)大對(duì)應(yīng)固有肌層浸潤。層暗區(qū)擴(kuò)大對(duì)應(yīng)固有肌層浸潤。T3期：腫瘤突破固有肌層導(dǎo)致外界不規(guī)則對(duì)應(yīng)漿膜下期：腫瘤突破固有肌層導(dǎo)致外界不規(guī)則

6、對(duì)應(yīng)漿膜下層侵犯。層侵犯。T4a期：漿膜亮界的缺失。期：漿膜亮界的缺失。T4b期：腫塊累及周圍器官，如肝臟、胰腺、脾等期：腫塊累及周圍器官，如肝臟、胰腺、脾等內(nèi)鏡分期T1期T4期T3期T2期內(nèi)鏡分期 EUS也易于觀察胃周淋也易于觀察胃周淋巴結(jié)。巴結(jié)。 若明確胃周有腫大、低若明確胃周有腫大、低回聲（暗區(qū)）、內(nèi)部均勻、回聲（暗區(qū)）、內(nèi)部均勻、包膜完整的圓形結(jié)構(gòu)，應(yīng)包膜完整的圓形結(jié)構(gòu)，應(yīng)考慮為惡性或炎淋巴結(jié)?？紤]為惡性或炎淋巴結(jié)。內(nèi)鏡分期 在不會(huì)穿透原發(fā)腫瘤或在不會(huì)穿透原發(fā)腫瘤或大血管的情況下，如對(duì)治大血管的情況下，如對(duì)治療決策的制定有意義，應(yīng)療決策的制定有意義，應(yīng)該對(duì)可疑淋巴結(jié)實(shí)施細(xì)針該對(duì)可疑淋巴

7、結(jié)實(shí)施細(xì)針穿刺（穿刺（FNA）。）。內(nèi)鏡治療內(nèi)鏡治療的主要手段有內(nèi)鏡治療的主要手段有EMR和和ESD。內(nèi)鏡治療EMR治療用于早期胃癌。治療用于早期胃癌。指南指出對(duì)于病灶直徑小于指南指出對(duì)于病灶直徑小于1.5cm，組織病，組織病理學(xué)為高或中分化，浸潤深度未超過粘膜下層理學(xué)為高或中分化，浸潤深度未超過粘膜下層淺肌層，無脈管浸潤的患者，內(nèi)鏡治療已經(jīng)足淺肌層，無脈管浸潤的患者，內(nèi)鏡治療已經(jīng)足夠。但本次指南未對(duì)夠。但本次指南未對(duì)EMR和和ESD的具體適應(yīng)的具體適應(yīng)癥作出明確敘述。癥作出明確敘述。內(nèi)鏡治療 2010年日本胃癌治療指南第三版中年日本胃癌治療指南第三版中EMR適應(yīng)癥：直徑適應(yīng)癥：直徑2cm以下

8、、黏膜內(nèi)癌、組以下、黏膜內(nèi)癌、組織學(xué)類型為分化型（織學(xué)類型為分化型（pap、tub1、tub2），），大體類型不計(jì)但無潰瘍存在，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。大體類型不計(jì)但無潰瘍存在，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver. 3). Gastric Cancer. 2011;14:113-23.內(nèi)鏡治療內(nèi)鏡治療ESD適應(yīng)癥適應(yīng)癥1、分化型腺癌，局限于粘膜層，不合并潰瘍，不論、分化型腺癌，局限于粘膜層，不合并潰瘍，不論病病灶大小灶大小2、分化型腺癌，局限于

9、粘膜層，雖合并潰瘍，但病、分化型腺癌，局限于粘膜層，雖合并潰瘍，但病灶灶3cm3、未分化型腺癌，局限于粘膜層，不合并潰瘍，病、未分化型腺癌，局限于粘膜層，不合并潰瘍，病灶灶2cm4、分化型腺癌，盡管浸潤至粘膜下層淺層，病灶、分化型腺癌，盡管浸潤至粘膜下層淺層，病灶3cmJapanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver. 3). Gastric Cancer. 2011;14:113-23.內(nèi)鏡治療 ESD對(duì)胃的小病灶整塊切除已經(jīng)被證實(shí)比對(duì)胃的小病灶整塊切除已經(jīng)被

10、證實(shí)比EMR在早期胃癌中更有效在早期胃癌中更有效. Soetikno R, Kaltenbach T, Yeh R, et al. Endoscopic mucosal resection for early cancers of the upper gastrointestinal tractJ. J Clin Oncol, 2005, 23(20):4490-4498內(nèi)鏡治療 但但ESD相對(duì)相對(duì)EMR開展需要術(shù)者具備更高的開展需要術(shù)者具備更高的技巧和完備的器材。技巧和完備的器材。 同時(shí)兩者雖然出血的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，但穿孔的風(fēng)同時(shí)兩者雖然出血的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，但穿孔的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)ESD高于高于EMR。內(nèi)鏡治療

11、 EMR或或ESD治療早期胃癌，病理證實(shí)為低治療早期胃癌，病理證實(shí)為低化、證實(shí)具有脈管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或侵犯胃化、證實(shí)具有脈管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或侵犯胃壁粘膜下層深肌層，則認(rèn)為切除不完全，應(yīng)該壁粘膜下層深肌層，則認(rèn)為切除不完全，應(yīng)該考慮繼續(xù)行胃切除及周圍淋巴結(jié)清掃術(shù)。考慮繼續(xù)行胃切除及周圍淋巴結(jié)清掃術(shù)。早期胃癌的ESD治療內(nèi)鏡治療其他內(nèi)鏡治療其他內(nèi)鏡治療1、內(nèi)鏡下腫瘤消融、內(nèi)鏡下腫瘤消融 ：推薦用于短期止血。：推薦用于短期止血。2、內(nèi)鏡下金屬擴(kuò)張支架置入術(shù)：可長期有效、內(nèi)鏡下金屬擴(kuò)張支架置入術(shù)：可長期有效緩解胃食管結(jié)合部或胃流出道的腫瘤梗阻（胃緩解胃食管結(jié)合部或胃流出道的腫瘤梗阻（胃空腸吻合手術(shù)

12、可能對(duì)長期生存更加有益）空腸吻合手術(shù)可能對(duì)長期生存更加有益）3、通過內(nèi)鏡引導(dǎo)下行胃造瘺或空腸造瘺：用、通過內(nèi)鏡引導(dǎo)下行胃造瘺或空腸造瘺：用于改善經(jīng)嚴(yán)格篩選、腫瘤未侵犯胃遠(yuǎn)端的病例于改善經(jīng)嚴(yán)格篩選、腫瘤未侵犯胃遠(yuǎn)端的病例的厭食、吞咽困難或營養(yǎng)不良的長期癥狀。的厭食、吞咽困難或營養(yǎng)不良的長期癥狀。治療后監(jiān)測(cè)每每3-6個(gè)月隨訪個(gè)月隨訪1次，共次，共1-2年；之后每年；之后每6-12個(gè)月隨訪個(gè)月隨訪1次，共次，共3-5年；以后每年年；以后每年1次。次。治療后監(jiān)測(cè) 在胃癌根治性治療后的內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)需要密切關(guān)在胃癌根治性治療后的內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)需要密切關(guān)注粘膜表面變化的細(xì)節(jié)并對(duì)所見任何異常部位注粘膜表面變化的細(xì)節(jié)并對(duì)

13、所見任何異常部位進(jìn)行多點(diǎn)（進(jìn)行多點(diǎn)（4-6）活檢。狹窄部位需要進(jìn)行活）活檢。狹窄部位需要進(jìn)行活檢以除外腫瘤因素。檢以除外腫瘤因素。治療后監(jiān)測(cè)內(nèi)鏡檢查中結(jié)合超聲內(nèi)鏡對(duì)發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)敏感內(nèi)鏡檢查中結(jié)合超聲內(nèi)鏡對(duì)發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)敏感性較高。如發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)或胃壁增厚，需在性較高。如發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)或胃壁增厚，需在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下行細(xì)針穿刺。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下行細(xì)針穿刺。靶向治療 晚期胃癌的治療一直是一個(gè)研究熱點(diǎn)，隨著晚期胃癌的治療一直是一個(gè)研究熱點(diǎn)，隨著靶向藥物在乳腺癌、惡性淋巴瘤等惡性腫瘤治靶向藥物在乳腺癌、惡性淋巴瘤等惡性腫瘤治療中獲得成功，人們對(duì)晚期胃癌的靶向藥物治療中獲得成功，人們對(duì)晚期胃癌的靶向藥物治療

14、也開始進(jìn)行一些有益的嘗試。療也開始進(jìn)行一些有益的嘗試。 靶向治療 人表皮生長因子受體人表皮生長因子受體2（HER2）基因和（或）基因和（或）HER2 蛋白經(jīng)證實(shí)在胃癌和胃食管結(jié)合部腺的蛋白經(jīng)證實(shí)在胃癌和胃食管結(jié)合部腺的發(fā)生起重要作用。發(fā)生起重要作用。 文獻(xiàn)報(bào)道的文獻(xiàn)報(bào)道的HER2 基因擴(kuò)增及基因擴(kuò)增及HER2 蛋白過蛋白過表達(dá)在胃癌分別為表達(dá)在胃癌分別為12% 27% 和和9% 23%。 Hechtman JF, Polydorides AD. HER2/neu gene amplification and protein overexpression in gastric and gastr

15、oesophageal junction adenocarcinoma: a review of histopathology, diagnostic testing, and clinical implications. Arch PatholJ Lab Med, 2012,136(6):691-697.Janjigian YY, Werner D, Pauligk C, et al.Prognosis of metastatic gastric and gastroesophageal junction cancer by HER2 status: a European and USA I

16、nternational collaborative analysisJ. Ann Oncol, 2012, 23(10):2656-2662.靶向治療 但但HER2表達(dá)情況與胃癌患者的預(yù)后之間的關(guān)系仍不明確。表達(dá)情況與胃癌患者的預(yù)后之間的關(guān)系仍不明確。 一些研究顯示一些研究顯示HER2-neu陽性患者預(yù)后差。而其他一些研究顯陽性患者預(yù)后差。而其他一些研究顯示除了小部分腸型胃癌患者外，示除了小部分腸型胃癌患者外，HER2表達(dá)與患者生存沒有相關(guān)表達(dá)與患者生存沒有相關(guān)性。性。 HER2表達(dá)情況最重要的臨床意義在于關(guān)系著進(jìn)展期或晚期胃表達(dá)情況最重要的臨床意義在于關(guān)系著進(jìn)展期或晚期胃癌患者的治療。癌患

17、者的治療。 所以指南推薦只在轉(zhuǎn)移性胃癌患者在診斷時(shí)要行所以指南推薦只在轉(zhuǎn)移性胃癌患者在診斷時(shí)要行HER2 檢測(cè)。檢測(cè)。靶向治療 ToGA 研究是首個(gè)在研究是首個(gè)在HER2 陽性胃癌患者陽性胃癌患者中評(píng)價(jià)曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物治療晚期胃癌中評(píng)價(jià)曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物治療晚期胃癌的前瞻性多中心隨機(jī)的前瞻性多中心隨機(jī)期臨床研究期臨床研究 。 靶向治療 ToGA研究中，研究中，594例例HER-2陽性的胃或食管胃結(jié)合部腺癌（陽性的胃或食管胃結(jié)合部腺癌（局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性）。患者被隨機(jī)分組，分別接受曲妥珠單局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性）。患者被隨機(jī)分組，分別接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療或單純化療。其中大部分為胃

18、癌患者（曲妥珠單抗組抗聯(lián)合化療或單純化療。其中大部分為胃癌患者（曲妥珠單抗組80%，化療組，化療組83%）。中位隨訪時(shí)間在兩組分別為）。中位隨訪時(shí)間在兩組分別為19個(gè)月和個(gè)月和17個(gè)月。與單純化療相比，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組的中位總生存?zhèn)€月。與單純化療相比，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組的中位總生存期顯著改善（分別為期顯著改善（分別為13.8個(gè)月和個(gè)月和11個(gè)月；個(gè)月；p=0.046）。）。 這一研究確立了曲妥珠單抗聯(lián)合化療在這一研究確立了曲妥珠單抗聯(lián)合化療在HER-2陽性的晚期胃或陽性的晚期胃或食管胃結(jié)合部癌患者中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位。食管胃結(jié)合部癌患者中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位。靶向治療 Ramucirumab是目前

19、有一種最新發(fā)現(xiàn)能有是目前有一種最新發(fā)現(xiàn)能有效治療晚期胃癌的靶向藥物。目前剛剛完成效治療晚期胃癌的靶向藥物。目前剛剛完成III期臨床研究。期臨床研究。 之前關(guān)于之前關(guān)于Ramucirumab的的REGARD研究研究均證實(shí)對(duì)均證實(shí)對(duì)Ramucirumab于一線治療失敗的晚于一線治療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌是新的有效藥物。期或轉(zhuǎn)移性胃癌是新的有效藥物。Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. REGARD Trial Investigators. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastri

20、c or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):31-9. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61719-5. Epub 2013 Oct 3.靶向治療 2014舊金山胃腸道腫瘤研討會(huì)上公布的舊金山胃腸道腫瘤研討會(huì)上公布的Ramucirumab的另一項(xiàng)的另一項(xiàng)III期胃癌研究報(bào)告期胃癌研究報(bào)告（RA

21、INBOW研究）也取得成功。研究）也取得成功。 Ramucirumab還同時(shí)在進(jìn)行關(guān)于結(jié)腸癌還同時(shí)在進(jìn)行關(guān)于結(jié)腸癌等其他晚期腫瘤的等其他晚期腫瘤的III期臨床試驗(yàn)。期臨床試驗(yàn)。靶向治療 目前處于臨床試驗(yàn)階段還有西妥昔單抗，貝目前處于臨床試驗(yàn)階段還有西妥昔單抗，貝伐珠單抗、索拉非尼。伐珠單抗、索拉非尼。最佳支持治療原則 最佳支持治療的目的：預(yù)防和減輕患者的病最佳支持治療的目的：預(yù)防和減輕患者的病痛，并使患者及其家庭盡可能獲得最佳的生活痛，并使患者及其家庭盡可能獲得最佳的生活質(zhì)量，無論其疾病分期或是否需要其他治療。質(zhì)量，無論其疾病分期或是否需要其他治療。 對(duì)于胃癌患者來說，采取能減輕主要癥狀的干對(duì)于胃癌患者來說，采取能減輕主要癥狀的干預(yù)措施將可能延長其生存期，尤其是多學(xué)科聯(lián)合的綜預(yù)措施將可能延長其生存期，尤其是多學(xué)科聯(lián)合的綜合支持治療將能夠更好地提高生活質(zhì)量和延長生存。合支持治療將能夠更好地提高生活質(zhì)量和延長生存。因此，指南因此，指南鼓勵(lì)鼓勵(lì)對(duì)胃癌患者進(jìn)行多學(xué)科姑息支持治療對(duì)胃癌患者進(jìn)行多學(xué)科姑息支持治療。最佳支持治療出血出血 出血是胃癌的常見癥狀，可以是腫瘤出血，出血是胃癌的常見癥狀，可以是腫瘤出血，也可以是腫瘤相關(guān)癥狀或治療引起的出血。也