腫瘤生物治療新進(jìn)展

1、腫瘤生物治療新進(jìn)展腫瘤治療方式手術(shù)化療放療生物治療腫瘤生物治療 是應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)及其產(chǎn)品進(jìn)行腫瘤防治的新方法。 它通過(guò)調(diào)動(dòng)宿主的天然防衛(wèi)機(jī)制來(lái)抗擊腫瘤。 它給以天然（或基因工程）產(chǎn)生的針對(duì)性靶向性很強(qiáng)的物質(zhì)來(lái)取得抗腫瘤效應(yīng)。腫瘤生物治療的分類(lèi) 體細(xì)胞療法 細(xì)胞因子療法 樹(shù)突狀細(xì)胞與腫瘤疫苗 腫瘤分子靶向治療 放射免疫靶向治療 腫瘤基因治療 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用 生物化學(xué)（一）體細(xì)胞治療 定義：通過(guò)分離獲取的患者自身免疫細(xì)胞，在細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下，大量擴(kuò)增出具有高度抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，產(chǎn)生抗腫瘤的效應(yīng)。 免疫細(xì)胞 ： LAK細(xì)胞 、TIC細(xì)胞、CIK細(xì)胞、DC細(xì)胞、CD3Ak

2、細(xì)胞、AKM細(xì)胞等 。 治療：惡性黑色素瘤、腎癌、NHL、癌 性胸水等，毒副反應(yīng)輕。（二）細(xì)胞因子療法 定義：是一類(lèi)由活化的免疫細(xì)胞（單核/巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等）或間質(zhì)細(xì)胞（血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等）所合成、分泌，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化成熟、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與炎癥反應(yīng)、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合和腫瘤消長(zhǎng)等功能的小分子多肽類(lèi)活性分子。（二）細(xì)胞因子療法 臨床應(yīng)用： 干擾素：IFN - 、IFN - 、IFN -。 白介素：IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等。 造血刺激因子：EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等。 腫瘤壞死因子：TNF-a。 修復(fù)

3、因子：GM1、EGF、BFGF等。 用于 白血病、淋巴瘤、實(shí)體瘤、病毒感染、造血抑制、放射損傷等治療。 體細(xì)胞療法與細(xì)胞因子療法 體細(xì)胞療法與細(xì)胞因子療法常有互補(bǔ)性，更多的采取聯(lián)合應(yīng)用的方式。如：CIK / IL-2聯(lián)用、TIL / IL-2聯(lián)用、LAK / IL-2聯(lián)用、 AKM / IFN- 聯(lián)用、 DC / IL-2 / IFN- 聯(lián)用、IL-2 /IFN- /TNF- 。目前這些治療方法已廣泛的應(yīng)用于臨床工作中，并已取得較好的療效。（三）樹(shù)突狀細(xì)胞與腫瘤疫苗 定義：樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells, DCs)是一類(lèi)在顯微鏡下看到的像樹(shù)根形狀的的細(xì)胞，它廣泛分布于除腦以外的全身

4、各臟器，是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，能夠吞噬、處理腫瘤抗原，并把抗原信號(hào)傳遞給T淋巴細(xì)胞，有效激發(fā)T細(xì)胞應(yīng)答。 目前認(rèn)為體內(nèi)能夠殺傷腫瘤細(xì)胞的主要為些T淋巴細(xì)胞，但T淋巴細(xì)胞本身并不能特異性地識(shí)別細(xì)胞，它需要從所謂抗原遞呈細(xì)胞那里獲得抗原信號(hào)，才具備特異性的腫瘤殺傷作用。（三）樹(shù)突狀細(xì)胞與腫瘤疫苗 DC疫苗的制備：腫瘤抗原多肽或蛋白直接刺激DC，腫瘤組織蛋白提取物刺激DC，抗原及細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)染DC等。其中抗原基因轉(zhuǎn)染DC及細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)染DC，可以使抗原分子及細(xì)胞因子在DC內(nèi)長(zhǎng)期穩(wěn)定表達(dá)，因而具有更好的刺激效果。 DC疫苗制備的過(guò)程：常用的是在體外培養(yǎng)造血干細(xì)胞，誘導(dǎo)其分化為樹(shù)突狀細(xì)

5、胞，在此過(guò)程中用自身腫瘤組織（由活檢或手術(shù)獲得）作為抗原刺激樹(shù)突狀細(xì)胞，培養(yǎng)出高效率的抗腫瘤DC疫苗，再回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生特異性殺傷腫瘤作用。（三）樹(shù)突狀細(xì)胞與腫瘤疫苗 廣州南方醫(yī)院腫瘤中心采用腺相關(guān)病毒為載體，將人乳頭狀病毒E6和E7及GM-CSF等基因轉(zhuǎn)染DC治療宮頸癌，將BA/46基因或突變型Her-2/Neu基因及轉(zhuǎn)染DC用于乳腺癌的治療。 由于我們對(duì)腫瘤特異性抗原了解較少，絕大多數(shù)人類(lèi)腫瘤特異性抗原未明，而已知的抗原尚不能誘導(dǎo)最佳抗瘤反應(yīng)，故目前DC疫苗臨床治療用于非何杰金氏淋巴瘤、黑色素瘤、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、宮頸癌患者。（四）腫瘤分子靶向治療 定義：針對(duì)腫瘤細(xì)胞受體

6、、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)的治療稱(chēng)為腫瘤分子靶向治療。 分類(lèi)：?jiǎn)慰寺】贵w分子類(lèi)靶向藥物、小分子化合物類(lèi)靶向藥物、血管生成抑制劑。 單克隆抗體分子類(lèi)靶向藥物：針對(duì)分子靶點(diǎn)。 小分子化合物類(lèi)靶向藥物：對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行抑制。 血管生成抑制劑：針對(duì)腫瘤血管的生成。Avastin可治療結(jié)腸癌可能成為第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的血管生成抑制劑。（四）腫瘤分子靶向治療（單抗類(lèi)藥物）藥物 作用靶點(diǎn)(受體) 治療疾病 赫賽汀 Her-2 蛋白 乳腺癌 美羅華 CD20 抗原 NHL MIC-C225 EGFR 結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤 Avastin EGFR 結(jié)腸癌、NSCLC （四）腫瘤分子靶向治療（小分子化合物類(lèi)

7、藥物）藥物 作用靶點(diǎn) 治療疾病 Glivec (格列衛(wèi)) Bcr-Ab1 酪胺酸激酶 白血病 （CML） 、 胃腸道基質(zhì)細(xì)胞瘤 Iressa（ZD1839） EGFR 酪胺酸激酶 NSCLC Tarceva (OSI-774) EGFR 酪胺酸激酶 NSCLC、頭頸部腫瘤 （四）腫瘤分子靶向治療 實(shí)施過(guò)程： （1）通過(guò)免疫組化（IHC）和熒光原位雜交（FISH）等技術(shù)正確地尋找分子靶標(biāo)； （2）根據(jù)靶標(biāo)結(jié)果篩選合適的靶向藥物； （3）采用單純的生物治療、生物化療、生物放 療等方式進(jìn)行治療； （4）治療過(guò)程中注意減量維持； （5）治療后通過(guò)PET/CT、CT、MRI、腫瘤標(biāo)記物等檢測(cè)評(píng)價(jià)療效。（

8、五）放射免疫靶向治療 定義：以單克隆抗體為載體，以放射性核素為彈頭，通過(guò)抗體特異性結(jié)合抗原表達(dá)陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞，將產(chǎn)生的或射線的放射性核素靶向到腫瘤細(xì)胞，并與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，實(shí)施對(duì)腫瘤的近距離內(nèi)照射治療。（五）放射免疫靶向治療 載體：臨床使用最多、最成功的載體是抗CD20抗體。 抗CD20抗體種類(lèi)：人/鼠嵌合抗體 Rituximab （美羅華）；單純鼠源抗體-抗B1抗體（Bexxar）。 常用的放射性核素：131 I、 90Y、 111In。 （五）放射免疫靶向治療 FAD批準(zhǔn)在美國(guó)上市的放免治療藥物： Zevalin (90Y標(biāo)記的鼠源性抗CD20抗體）；Bexxar (131 I標(biāo)記的t

9、ositumomab). 臨床應(yīng)用： 治療CD20陽(yáng)性的NHL，以低度惡性彌漫B和大B細(xì)胞NHL為主，與CHOP等化療聯(lián)合常可1+12。與CHOP或美羅華聯(lián)用ORR為 60-90%；在CHOP或美羅華治療失敗的NHL，單用Zevalin 或 Bexxar后 ORR達(dá)40-50%。 廣州南方醫(yī)院用131 I標(biāo)記美羅華治療復(fù)發(fā)的B細(xì)胞淋巴瘤和晚期食管癌，取得了較好療效。（五）放射免疫靶向治療 優(yōu)點(diǎn)：線穿透能力強(qiáng)，可到達(dá)深部腫瘤；療效可靠，毒副作用??；治療結(jié)果受機(jī)體免疫功能影響?。凰委煹膼盒粤馨土鼍哂辛己玫姆派涿舾行?。 缺點(diǎn)：血液學(xué)毒性（ 90Y劑量超過(guò)50mCi可出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制）；心功能不全（

10、7%）；甲狀腺功能低下（60%）；嚴(yán)重感染（10%）；繼發(fā)腫瘤（7%）。（六）腫瘤基因治療 (gene therapy) 定義：利用基因工程技術(shù)將外源目的基因?qū)肴梭w靶細(xì)胞或組織以取代有缺陷的基因，通過(guò)其正常表達(dá)，以達(dá)到防治腫瘤的目的。 基本策略： 基因代替 ( gene replacement) 基因修飾 ( gene modification) 基因添加 (gene addition) 基因補(bǔ)充 (gene supplement) 基因封閉 (gene block)（六）腫瘤基因治療(gene therapy) 分類(lèi)：根據(jù)功能基因?qū)敕绞讲煌诸?lèi)為體內(nèi)基因治療、體外基因治療。 載體：病毒。

11、 臨床應(yīng)用： 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的P53（如AV- P53） 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的DC（如AAV-BA46-DC） 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的TIL（IL-2、TNF- ） 用于各期臨床研究，療效有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。（七）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用 定義：生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（biological response modifiers, BRM)是一類(lèi)具有廣泛生物學(xué)活性和抗腫瘤活性的生物制劑，既包括一大類(lèi)天然產(chǎn)生的生物物質(zhì)，又包括能改變體內(nèi)宿主和腫瘤平衡狀態(tài)的方法和手段。 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑在臨床中已得到了廣泛的應(yīng)用。（七）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用 作用機(jī)制：（1） 通過(guò)干擾細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移的直接抗癌作用； （2） 通過(guò)激活免疫的效應(yīng)細(xì)胞及其所分泌

12、的因子來(lái)達(dá)到對(duì)腫瘤殺傷或抑制的目的。 分類(lèi)：細(xì)胞因子生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、化學(xué)因子生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、細(xì)菌類(lèi)調(diào)生物反應(yīng)節(jié)劑、微生態(tài)型生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、真菌生物反應(yīng)多糖類(lèi)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、腫瘤增殖病毒等。（八）生物化療 定義：是生物治療和化學(xué)治療聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤治療的全新綜合治療模式，是根據(jù)腫瘤的病理類(lèi)型、臨床分期、發(fā)生部位和發(fā)展趨勢(shì)，結(jié)合病人的全身情況和分子生物學(xué)行為，有計(jì)劃地聯(lián)合應(yīng)用化學(xué)藥物和生物制劑進(jìn)行治療，以取得最好的治療效果，達(dá)到最大限度地改善病人生存的目的。（八）生物化療 用藥原則：強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合。 臨床應(yīng)用： NSCLC Iressa+GEM B細(xì)胞NHL(CD20陽(yáng)性) Rituximab+CHOP

13、乳腺癌(Her-2陽(yáng)性）Herceptin+TAX/NVB 結(jié)腸癌 IMC-C225+伊利替康（八）生物化療 廣州南方醫(yī)院 Herceptin+Taxol方案治療22例晚期乳腺癌，Her-2（+）6例， CR+PR 50% Her-2（+）16例， CR+PR 75% 與對(duì)照Taxol+ADM 相比 P0.05。（八）生物治療存在 的問(wèn)題與展望 生物治療本身的主要問(wèn)題：沒(méi)有合適的靶標(biāo)、沒(méi)有足夠經(jīng)濟(jì)、沒(méi)有長(zhǎng)期方案、沒(méi)有正確的觀點(diǎn)。 生物治療近期需要解決的問(wèn)題 ：如何發(fā)現(xiàn)更多有意義的靶標(biāo)，建立規(guī)范的治療方案，降低治療費(fèi)用真正有效的服務(wù)于患者。 生物治療的模式：綜合治療。如生物化療（Herceptin+Taxol/GEM/NVB)、分子靶向治療聯(lián)合免疫治療(Iressa+C