第一章藥理學(xué)總論

1、第五章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第一節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類 第二節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體 作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物主要影響作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體的 功能，即通過(guò)影響遞質(zhì)的合成、貯存、釋放、代謝等環(huán)節(jié)或直接與受體結(jié)合產(chǎn)生 生物效應(yīng)。一、 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)（一）化學(xué)傳遞學(xué)說(shuō)發(fā)展（二）傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)（三）傳出神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成、貯存NA 生物的合成主要在神經(jīng)末梢。酪氨酸進(jìn)入神經(jīng)元后， 經(jīng)羥化酶催化生成多巴， 再經(jīng)脫羧酶催化生成多巴胺， 進(jìn)入囊泡由多巴胺B -羥化酶催化，合成為NA，并與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合， 貯存于此。在整個(gè)合成過(guò)程中酪氨酸羥化酶是作為一種限速酶。ACh 的合成

2、主要在膽堿能神經(jīng)末梢。與其合成有關(guān)的酶膽堿乙?；负鸵?酰輔酶A。膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙?；复呋潞铣?ACh。進(jìn)而轉(zhuǎn)運(yùn)至囊 泡與 ATP 和囊泡蛋白并存。（四）傳出神經(jīng)遞質(zhì)的釋放1、胞裂外排2、量子化釋放3、其他釋放機(jī)制共同傳遞（五）傳出神經(jīng)遞質(zhì)的消失Ach作用的消失主要通過(guò)被突觸間隙的乙酰膽堿酶（AchE）所分解，每一 分子的AchE在一分鐘內(nèi)能完成水解105分子的Ach，其中水解產(chǎn)物膽堿可被攝 入神經(jīng)末梢，作為 Ach 再合成原料。NA 的失活主要依賴于神經(jīng)末梢的攝取，即為攝取 1。釋放量的 NA 約有 7590%被這種方式所攝取。 攝取進(jìn)入神經(jīng)末梢突觸的 NA 可進(jìn)一步轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入囊

3、泡中貯存， 即為囊泡攝取。 部分未進(jìn)入囊泡的 NA 可被胞質(zhì)液中線粒體膜上的單 胺氧化酶（MAO ）破壞。許多非神經(jīng)組織如心肌、血管、腸道平滑肌也可攝取 NA即為攝取2。這種攝取方式對(duì)NA的攝取量較大，但其親合力則遠(yuǎn)低于攝取1。且被攝取2攝入組織的NA并不貯存而很快被細(xì)胞內(nèi)兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT ）和MAO所破壞，因此可認(rèn)為，攝取1為貯存型攝取，攝取2為代謝 型攝取。二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體（一）受體命名 能與Ach結(jié)合的受體稱為乙酰膽堿受體?？煞譃?毒蕈堿型膽堿受體（M膽堿受體）和煙堿型膽堿受體（N膽堿受體）?？膳cNA、 AD結(jié)合的受體稱腎上腺素受體，可分為a腎上腺素受體（a受體）和B

4、腎上腺 素受體（B受體）。（二）受體分型1、膽堿受體亞型 五種亞型：Ml、M2、M3、M4、M5。2、N膽堿受體亞型 Nm受體、Nn受體。3、腎上腺素受體分型a受體亞型主要為a 1、a 2兩種亞型，其中a 1、a 2受體已被克隆出六種亞型基因，而B受體進(jìn)一步分為B 1、B 2、B 3三種亞型。（三）受體功能及其分子機(jī)制1、M膽堿受體 鳥核苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（G蛋白）耦聯(lián)的超級(jí)家 族受體2、N膽堿受體配體門控離子通道型受體3、腎上腺素受體 G蛋白耦聯(lián)受體，第三節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能機(jī)體的多數(shù)器官都接受上述兩類神經(jīng)的雙重支配，而產(chǎn)生效應(yīng)往往相互拮 抗，同時(shí)興奮時(shí)，占優(yōu)勢(shì)的神經(jīng)效應(yīng)通常會(huì)顯現(xiàn)出來(lái)。如

5、竇房結(jié)，當(dāng)腎上腺素能 神經(jīng)興奮時(shí)，引起心率加快；但膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)則引起心率減慢，是以后者效 應(yīng)為優(yōu)勢(shì)的。故兩類神經(jīng)興奮時(shí)，常表現(xiàn)為心率減慢，作用部位及功能見(jiàn)表1。表1傳出神經(jīng)系統(tǒng)的主要受體功能生理指征腎上腺素受體興奮膽堿受體興奮類型效應(yīng)效應(yīng)心 臟心率 收縮力 傳導(dǎo) 自律性B 1B iB iB i+ + +動(dòng)脈靜脈a 1, a 2B 1, B 2收縮舒張無(wú)作用無(wú)作用氣管支氣管B 2舒張+收縮+胃壁a 1 a 2B 2舒張+M收縮+腸壁a1a2B2B2舒張+受收縮+平括約肌a 1收縮+體舒張+滑膽囊膽道B 2舒張+收縮+肌膀胱逼尿肌B 2舒張+收縮+三角肌與括約a 1收縮+舒張+肌瞳孔開大肌a

6、1收縮（散）+無(wú)作用瞳孔擴(kuò)約肌-收縮（瞳）+睫狀有肌B 2舒張（遠(yuǎn)）+收縮（近）+汗腺分泌a 1+（手心）交+腺唾液腺分泌a 1K+和 H2OK+和 H2O體B淀粉酶+支氣管a 1減少分泌+腺體B 2增加代肝臟糖代謝a 1 B 2糖原分解、異生無(wú)作用謝骨骼肌糖代謝B 2肝糖原分解+無(wú)作用脂肪代謝a 1 B 2 B 3脂肪分解+無(wú)作用第四節(jié) ENS藥物的作用形式和分類、基本作用形式：1、直接作用于受體2、影響遞質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存、釋放與失活、藥物的分類第六章 膽堿受體激動(dòng)藥第一節(jié) M 膽堿受體激動(dòng)藥一、膽堿酯類乙酰膽堿ACh 為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。其性質(zhì)不穩(wěn)定，極易被體內(nèi) AChE 水解，故毒性 較

7、小。因作用廣泛，選擇性差，主要用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。【藥理作用與機(jī)制】1. 心血管系統(tǒng)（1）血管舒張：靜脈注射小劑量本藥可使全身血管舒張而造成血壓短暫下 降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要機(jī)制是由于激動(dòng)血管內(nèi)皮細(xì)胞 M3亞型，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性舒張因子（EDRF）即一氧化氮（NO）釋放，從而引 起鄰近平滑肌細(xì)胞松弛。（ 2）減慢心率： 亦稱負(fù)性頻率作用。 ACh 能使竇房結(jié)舒張期自動(dòng)除極延緩、 復(fù)極化電流增加，從而延長(zhǎng)動(dòng)作電位達(dá)閾值的時(shí)間，導(dǎo)致心率減慢。（3）減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)：即為負(fù)性傳導(dǎo)作用。 ACh 可延長(zhǎng)房室 結(jié)和浦肯野纖維的不應(yīng)期，使其傳導(dǎo)減慢。（ 4）減弱心肌收縮力：即為負(fù)性肌

8、力作用。心室的膽堿能神經(jīng)支配較少， 因此，盡管 ACh 對(duì)心室肌有一定抑制作用，但它對(duì)心房收縮的抑制作用大于心 室。 ACh 除了對(duì)心室肌的直接抑制作用以外，還能間接通過(guò)減弱支配心室的交 感神經(jīng)活動(dòng)，抑制心室收縮力。這是由于迷走神經(jīng)末梢與交感神經(jīng)末梢緊密相鄰， 迷走神經(jīng)末梢所釋放的 ACh 可激動(dòng)交感神經(jīng)末梢突觸前膜 M 膽堿受體， 抑制交 感神經(jīng)末梢 NA 釋放，從而使心室收縮力減弱。（ 5）縮短心房不應(yīng)期： ACh 不影響心房肌的傳導(dǎo)速度，但可使心房不應(yīng)期 及動(dòng)作電位時(shí)程縮短（即為迷走神經(jīng)作用） 。2. 胃腸道 ACh 可明顯興奮胃腸道， 增加其收縮幅度和張力， 也可增加胃腸 平滑肌蠕動(dòng)，

9、并可促進(jìn)胃腸分泌，產(chǎn)生惡心、曖氣、嘔吐、腹痛及排便等癥狀。3. 泌尿道 ACh 可增強(qiáng)泌尿道平滑肌的蠕動(dòng)和膀胱逼尿肌的收縮， 使膀胱最 大自主排空壓力增加， 降低膀胱容積， 同時(shí)舒張膀胱三角區(qū)和外括約肌， 導(dǎo)致膀 胱排空。4. 其他 ACh 可增加多種腺體的分泌、 收縮支氣管、 興奮頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈 弓的化學(xué)感受器。當(dāng)ACh局部滴眼時(shí)，可致瞳孔收縮，調(diào)節(jié)于近視。此外，ACh 尚可作用于自主神經(jīng)節(jié)和骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭的膽堿受體， 使交感、副交感神 經(jīng)節(jié)興奮，肌肉收縮。由于 ACh 不易進(jìn)人中樞，故盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)有膽堿受 體存在，外周給藥很少產(chǎn)生中樞作用。二、生物堿類毛果蕓香堿毛果蕓香堿（pi

10、locarpine，匹魯卡品），是從南美洲小灌木毛果蕓香屬植物中 提出的生物堿?！舅幚碜饔门c機(jī)制】 能直接作用于副交感神經(jīng)（包括支配汗腺交感神經(jīng)） 節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器官的 M 膽堿受體，尤其對(duì)眼和腺體作用較明顯。1. 眼（ 1） 縮瞳：本藥可激動(dòng)瞳孔括約肌的 M 膽堿受體，表現(xiàn)為瞳孔縮小。（2）降低限內(nèi)壓：毛果蕓香堿通過(guò)縮瞳作用可使虹膜向中心拉動(dòng)，虹膜根 部變薄，從而使處于虹膜周圍的前房角間隙擴(kuò)大， 房水易于經(jīng)濾簾進(jìn)人鞏膜靜脈 竇，使眼內(nèi)壓下降。（ 3）調(diào)節(jié)痙攣：毛果蕓香堿激動(dòng)睫狀肌 M 受體使環(huán)狀肌纖維向瞳孔中心 方向收縮，造成懸韌帶放松，晶狀體由于本身彈性變凸，屈光度增加，此時(shí)只適 合于

11、視近物，而難以看清遠(yuǎn)物。毛果蕓香堿的這種作用稱為調(diào)節(jié)痙攣。2. 腺體 毛果蕓香堿（1015mg皮下注射）可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。 此外，其他腺體如淚腺、胃腺、胰腺、小腸腺體和呼吸道腺體分泌亦增加。3. 平滑肌 除興奮眼內(nèi)瞳孔括約肌和睫狀肌外， 本藥還能興奮腸道平滑肌、 支氣管平滑肌、子宮、膀胱及膽道平滑肌。【臨床應(yīng)用】1 、青光眼2.虹膜炎【不良反應(yīng)毛果蕓香堿過(guò)量可出現(xiàn) M 膽堿受體過(guò)度興奮癥狀，可用足量 阿托品對(duì)抗，并采用對(duì)癥療法和支持療法第二節(jié)N 膽堿受體激動(dòng)藥煙堿，亦稱尼古丁，由煙葉中提取，可興奮自主神經(jīng)節(jié) NN 受體和神經(jīng)肌肉 接頭的 NM 膽堿受體。由于煙堿作用廣泛、復(fù)雜，故無(wú)

12、臨床實(shí)用價(jià)值，僅具有毒 理學(xué)意義。第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥 膽堿酯酶可分為乙酰膽堿酯酶（ AChE ）和假性膽堿酯酶兩類，前類亦稱真 性膽堿酯酶， 主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙， 后一類膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿 特異性較低。下面所提及的主要是乙酰膽堿酯酶（ AChE）。AChE通過(guò)下列三個(gè)步驟水解 ACh :ACh分子中帶正電荷的季銨陽(yáng)離子 頭，以靜電引力與AChE的陰離子部位相結(jié)合，同時(shí)ACh分子中的羰基碳與AChE 酯解部位的絲氨酸的羥基以共價(jià)鍵結(jié)合，形成ACh與AChE的復(fù)合物；ACh與AChE復(fù)合物裂解為膽堿和乙?；?AChE:乙?；疉ChE迅速水解，分離出 乙酸，使酶的活性

13、恢復(fù)?？鼓憠A酯酶藥與 ACh 一樣也能與 AChE 結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢， 使 AChE 活性受抑制，從而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)末梢釋放的 ACh 堆積，產(chǎn)生擬膽堿 作用。一、易逆性抗 AChE 藥【藥理作用與機(jī)制】1. 眼 本類藥物結(jié)膜用藥時(shí)可使結(jié)膜充血，并可收縮瞳孔括約肌和睫狀肌， 而引起縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣， 使視力調(diào)節(jié)在近視狀態(tài)。 由于上述作用可促使眼房水回 流，從而使眼內(nèi)壓下降。2. 胃腸道 不同的抗 AChE 藥對(duì)胃腸道平滑肌具不同作用。新斯的明可促進(jìn) 胃的收縮及增加胃酸分泌，其作用主要為阻礙了 ACh 水解所致。此外，新斯的 明尚可促進(jìn)小腸、大腸（尤其是結(jié)腸 ）的活動(dòng)，促進(jìn)腸內(nèi)容排出。

14、3. 骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭 大多數(shù)強(qiáng)效抗 AChE 藥對(duì)骨骼肌主要作用是通過(guò)其 抑制神經(jīng)肌肉接頭 AChE 活性，但亦有一定的直接興奮作用。一般認(rèn)為抗 AChE 藥可逆轉(zhuǎn)由競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷劑引起的肌肉松弛， 但并不能有效拮抗由除極化 型肌松藥引起的肌肉麻痹。4. 其他 由于許多腺體如支氣管腺體、淚腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小腸 及胰腺等均受膽堿能節(jié)后纖維支配， 故低劑量的抗 AChE 藥即可增敏神經(jīng)沖動(dòng)所 致的腺體分泌作用。這類藥物尚可引起細(xì)支氣管和輸尿管平滑肌纖維收縮。【臨床應(yīng)用】抗AChE藥主要用于治療重癥肌無(wú)力、腹氣脹和尿潴留、青光眼 和解救競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷藥過(guò)量中毒。新斯的明【藥理作用

15、與機(jī)制】新斯的明(neostigmine)可抑制AChE活性而發(fā)揮完全 擬膽堿作用，即可激動(dòng) MN 膽堿受體。此外尚能直接激動(dòng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的 NM 受體。其作用特點(diǎn)為對(duì)腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱，對(duì)骨骼肌 及胃腸平滑肌興奮作用較強(qiáng)?！倔w內(nèi)過(guò)程 為季鉸類化合物， 其溴化物口服后吸收少而不規(guī)則， 新斯的明 既可被血漿中的 AChE 水解，亦可在肝臟代謝。不易進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)?！九R床應(yīng)用】 重癥肌無(wú)力、 腹氣脹及術(shù)后尿潴留、 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、 對(duì)抗競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷藥過(guò)量等?！静涣挤磻?yīng)】 與膽堿能神經(jīng)過(guò)度興奮癥狀相似，包括進(jìn)行性流涎、惡心、 嘔吐、腹痛、腹瀉。過(guò)量時(shí)可導(dǎo)致膽堿能危

16、象，表現(xiàn)為大量出汗、尿便失禁、瞳 孔縮小、睫狀肌痙攣、前額疼痛和心律失常。還可出現(xiàn)胸悶和喘鳴。中毒死亡原 因是呼吸衰竭或心臟停搏。禁用于機(jī)械性腸或泌尿道梗阻病人。吡斯的明 吡斯的明的作用類似于新斯的明，起效緩慢，作用時(shí)間較長(zhǎng)。主要用于治療 重癥肌無(wú)力， 亦可用于治療麻痹性腸梗阻和術(shù)后尿潴留。 不良反應(yīng)與新斯的明相 似，但 M 膽堿受體效應(yīng)較弱。毒扁豆堿 毒扁豆堿作用與新斯的明相似，但無(wú)直接激動(dòng)受體作用。其結(jié)構(gòu)為叔胺類化 合物，可進(jìn)入中樞。眼內(nèi)局部應(yīng)用時(shí)， 其作用類似于毛果蕓香堿， 但較強(qiáng)而持久， 表現(xiàn)為瞳孔縮小，眼內(nèi)壓下降。吸收后外周作用與新斯的明相似，表現(xiàn)為 M、 N 膽堿受體激動(dòng)作用，進(jìn)人

17、中樞后亦可抑制中樞 AChE 活性而產(chǎn)生作用。臨床主 要用于治療青光眼。與毛果蕓香堿相比，本藥奏效較快，刺激性亦較強(qiáng)，長(zhǎng)期給 藥時(shí)，患者不易耐受，可先用本藥滴眼數(shù)次后，改用毛果蕓香堿維持療效。本藥 滴眼后可致睫狀肌收縮而引起調(diào)節(jié)痙攣， 并可出現(xiàn)頭痛。 滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥， 以 免藥液流人鼻腔后吸收中毒。 本藥全身毒性反應(yīng)較新斯的明嚴(yán)重， 大劑量給藥時(shí) 可致呼吸麻痹。二、難逆性抗 AChE 藥有機(jī)磷酸酯類（一）中毒機(jī)制 有機(jī)磷酸酯類作用機(jī)制為可與 AChE 牢固結(jié)合，形成難 以水解的磷酰化AchE，使AChE失去水解ACh的能力，造成體內(nèi)ACh大量積 聚而引起一系列中毒癥狀。若不及時(shí)搶救， ACh

18、E 可在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)就“老 化”。此時(shí)即使用 AChE 復(fù)活藥，也難以恢復(fù)酶的活性，必須等待新生的 AChE 出現(xiàn)，才可水解Ach，此過(guò)程可能需要幾周時(shí)間。（二）中毒表現(xiàn)1. 急性中毒2. 慢性中毒（三）中毒防治1.預(yù)防2.急性中毒的治療（1）消除毒物：發(fā)現(xiàn)中毒時(shí)， 應(yīng)立即把患者移出現(xiàn)場(chǎng)。 對(duì)由皮膚吸收者， 應(yīng)用溫水和肥皂清洗皮膚。 經(jīng)口中毒者，應(yīng)首先抽出胃液和毒物， 并用微溫的 2 碳酸氫鈉溶液或 1鹽水反復(fù)洗胃，直至洗出液中無(wú)農(nóng)藥味，然后給予硫酸鎂導(dǎo) 瀉。敵百蟲口服中毒時(shí)不用堿性溶液洗胃， 因其在堿性溶液中可轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng) 的敵敵畏。眼部染毒，可用 2碳酸氫鈉溶液或 0.9鹽水沖洗數(shù)分

19、鐘。（2）解毒藥物： （1）阿托品：為治療急性有機(jī)磷酸酯類中毒的特異性、高效能解毒藥物。能迅速對(duì)抗體內(nèi) ACh 的毒蕈堿樣作用。由于阿托品對(duì)中樞的煙堿受體無(wú)明顯作 用，故對(duì)有機(jī)磷酸酯類中毒引起的中樞癥狀， 如驚厥、燥動(dòng)不安等對(duì)抗作用較差。 應(yīng)盡量早期給藥，并根據(jù)中毒情況采用較大劑量，直至 M 膽堿受體興奮癥狀消 失或出現(xiàn)阿托品輕度中毒癥狀（阿托品化） 。對(duì)中度或重度中毒病人，必須采用 阿托品與 AChE 復(fù)活藥合并應(yīng)用的治療措施。（2）AChE復(fù)活藥：AChE復(fù)活藥是一類能使被有機(jī)磷酸酯類抑制的 AChE 恢復(fù)活性的藥物。常用藥物有碘解磷定、氯解磷定和雙復(fù)磷。碘解磷定碘解磷定（派姆，PAM）進(jìn)

20、人體內(nèi)后，與AChE生成磷酸化AChE和解 磷定的復(fù)合物， 后者進(jìn)一步裂解為磷?；饬锥?， 同時(shí) AChE 游離出來(lái)， 恢復(fù)其 水解 ACh 的活性。此外，碘解磷定也能與體內(nèi)游離有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合，成 為無(wú)毒的磷?；饨饬锥?， 由尿排出，從而阻止游離的毒物繼續(xù)抑制 AChE 活性。本藥對(duì)不同有機(jī)磷酸酯類中毒療效存在差異，如對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對(duì) 硫磷中毒療較好，對(duì)敵百蟲、敵敵畏中毒療效稍差，而對(duì)樂(lè)果中毒則無(wú)效。碘解磷定對(duì)骨骼肌的作用最為明顯，能迅速控制肌束顫動(dòng)，對(duì)植物神經(jīng)系 統(tǒng)功能的恢較差。 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀也有一定改善作用。 由于碘解磷定 不能直接對(duì)抗體內(nèi)積聚的 ACh的作用，故應(yīng)

21、與阿托品合用。一般治療量時(shí)，不良反應(yīng)少見(jiàn)。劑量過(guò)大或靜脈注射速度過(guò)快時(shí)，可產(chǎn)生 輕度乏力、視力模糊、復(fù)視、眩暈、頭痛、惡心、嘔吐和心率加快等。由于本藥 含碘，可引起口苦、咽痛和對(duì)注射部位有刺激性。氯解磷定氯解磷定（PAM-CL）其藥理作用和臨床應(yīng)用與碘解磷定相似， 但水溶性好， 水溶液較穩(wěn)定， 可肌內(nèi)注射或靜脈注射給藥。 副作用較碘解磷定小， 偶見(jiàn)輕度頭 痛、頭暈、惡心、嘔吐和視力模糊等。由于其使用方便，不良反應(yīng)較少，故臨床 上較為常用。第八章 膽堿受體阻斷藥（I）M膽堿受體阻斷藥第一節(jié) 阿托品和阿托品類生物堿阿托品【藥理作用與機(jī)制】阿托品（atropine）作用機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性拮抗M膽堿受體。

22、大劑量時(shí)對(duì)神經(jīng)節(jié)的 N 受體也有阻斷作用。1. 腺體 阿托品通過(guò) M 膽堿受體的阻斷作用抑制腺體的分泌。其對(duì)不同腺體的抑制作用強(qiáng)度不同，唾液腺與汗腺對(duì)其最敏感。其次為淚腺及呼吸道腺體。 較大劑量也減少胃液分泌。阿托品對(duì)胰腺液、腸液分泌基本無(wú)作用。2. 眼（1）擴(kuò)瞳：由于阿托品可阻斷虹膜括約肌的 M 膽堿受體， 故使去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的瞳孔開大肌功能占優(yōu)勢(shì)，使瞳孔擴(kuò)大（2）眼內(nèi)壓升高：由于瞳孔擴(kuò)大，使虹膜退向外緣，因而前房角間隙變窄， 阻礙房水回流人鞏膜靜脈竇，造成眼內(nèi)壓升高。故青光眼患者禁用。（3）調(diào)節(jié)麻痹：阿托品能使睫狀肌松弛而退向外緣，從而使懸韌帶拉緊， 晶狀體變?yōu)楸馄剑?其折光度降低

23、， 只適合看遠(yuǎn)物， 而不能將近物清晰地成像于視 網(wǎng)膜上。造成看近物模糊不清，即為調(diào)節(jié)麻痹。3. 平滑肌 阿托品對(duì)多種內(nèi)臟平滑肌具松弛作用，它可抑制胃腸道平滑肌痙 攣，降低蠕動(dòng)的幅度和頻率， 從而緩解胃腸絞痛， 尤其對(duì)過(guò)度活動(dòng)或痙攣的平滑 肌作用更為顯著。阿托品可降低尿道和膀胱逼尿肌的張力和收縮幅度； 但對(duì)膽管、 輸尿管和支氣管的解痙作用較弱。 阿托品對(duì)胃腸括約肌作用常取決于括約肌的機(jī) 能狀態(tài)，如當(dāng)胃幽門括約肌痙攣時(shí)， 阿托品具有一定松弛作用， 但作用常較弱或 不恒定。阿托品對(duì)子宮平滑肌作用較弱。4.心臟（1）心率：治療量的阿托品（0.40.6mg ）在部分病人?？梢?jiàn)心率短暫性 輕度減慢，可能是

24、由于它阻斷了副交感神經(jīng)節(jié)后纖維上的M 1膽堿受體（即為突觸前膜Mi受體），從而減弱突觸中ACh對(duì)遞質(zhì)釋放的抑制作用所致。較大劑量 阿托品，由于竇房結(jié) M 2受體被阻斷，解除了迷走神經(jīng)對(duì)心臟抑制作用，可引起 心率加快。（ 2）房室傳導(dǎo)：阿托品可拮抗迷走神經(jīng)過(guò)度興奮所致的房室傳導(dǎo)阻滯和心 律失常。5. 血管與血壓 治療量阿托品對(duì)血管活性與血壓無(wú)顯著影響。大劑量的阿 托品可引起皮膚血管舒張，出現(xiàn)潮紅、溫?zé)岬劝Y狀。舒血管作用機(jī)制未明，但與 其抗 M 膽堿作用無(wú)關(guān)，可能是機(jī)體對(duì)阿托品引起的體溫升高后的代償性散熱反 應(yīng)，也可能是阿托品的直接舒血管作用所致。6. 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 較大劑量（12mg）可輕度興奮

25、延腦和大腦，5mg時(shí)中樞 興奮明顯加強(qiáng)，中毒劑量（10mg以上）可見(jiàn)明顯中樞癥狀。體內(nèi)過(guò)程【臨床應(yīng)用1. 解除平滑肌痙攣 適用于各種內(nèi)臟絞痛，對(duì)胃腸絞痛、膀胱刺激癥狀如尿頻、尿急等療效較好， 但對(duì)膽絞痛或腎絞痛療效較差， 常需與阿片類鎮(zhèn)痛藥合用2. 制止腺體分泌 用于全身麻醉前給藥。也可用于嚴(yán)重的盜汗及流涎癥。3.眼科（1）虹膜睫狀體炎（2）驗(yàn)光配眼鏡：阿托品具有調(diào)節(jié)麻痹作用，此時(shí)由于晶狀體固定，可準(zhǔn) 確測(cè)定晶狀體的屈光度。但阿托品作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，其調(diào)節(jié)麻痹作用可維持 23天，故現(xiàn)已少用。只有兒童驗(yàn)光時(shí)用，因兒童的睫狀肌調(diào)節(jié)機(jī)能較強(qiáng)，須 用阿托品發(fā)揮其充分的調(diào)節(jié)麻痹作用。4. 緩慢型心律失常

26、 阿托品可用于治療迷走神經(jīng)過(guò)度興奮所致竇房阻滯、 房 室阻滯等緩慢型心律失常。5. 抗休克 對(duì)暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的 感染性體克患者，可用大劑量阿托品治療，能解除血管痙攣，舒張外周血管，改 善微循環(huán)。但對(duì)休克伴有高熱或心率過(guò)快者，不用阿托品。【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】阿托品作用廣泛，臨床上應(yīng)用其中一種作用時(shí)， 其他的作用則成為副作用。常見(jiàn)不良反應(yīng)有口干、視力模糊、心率加快、瞳孔擴(kuò) 大及皮膚潮紅等。 但隨著劑量增大， 其不良反應(yīng)可逐漸加重， 甚至出現(xiàn)明顯中樞 中毒癥狀。此外，誤服過(guò)量的顛茄果、曼陀羅果、洋金花或莨菪根莖等也可出現(xiàn) 中毒癥狀。阿托品的最低致死量成人為80

27、130mg,兒童約為10mg。阿托品中 毒解救主要為對(duì)癥治療，并可用毒扁豆堿等解救?！窘勺C青光眼及前列腺肥大等。東莨菪堿東莨菪堿（Scopolamine在治療劑量時(shí)即可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，表現(xiàn) 為困倦、遺忘、疲乏、少夢(mèng)、快動(dòng)眼睡眠（ REM ）相縮短等。東莨菪堿主要用 于麻醉前給藥， 尚可用于暈動(dòng)病、 帕金森病的治療。 我國(guó)用于中藥麻醉的主藥洋 金花，其主要成分即為東莨菪堿， 因此可用東莨菪堿來(lái)代替洋金花進(jìn)行中藥麻醉。 東莨菪堿外周作用與阿托品相似，僅在作用強(qiáng)度上略有差異。禁忌證同阿托品。 山莨菪堿山莨菪堿（ anisodamine， 6542）具有與阿托品類似的藥理作用，但其對(duì)血 管平滑

28、肌和內(nèi)臟平滑肌的解痙作用選擇性較高。 主要用于感染性休克， 也可用于 內(nèi)臟絞痛，如胃腸平滑肌痙攣、膽道疼痛等。不良反應(yīng)和禁忌證與阿托品相似， 但毒性較低。二、阿托品的合成代用品（一）合成擴(kuò)瞳藥后馬托品、托吡卡胺、環(huán)噴托酯、尤卡托品等，與阿托品 比較，其擴(kuò)瞳作用維持時(shí)間明顯縮短，故適合于一般的眼科檢查。（二）合成解痙藥1. 季銨類解痙藥 溴丙胺太林（普魯本辛）2. 叔胺類解痙藥 貝那替秦（胃復(fù)康）（三）選擇性 M1 受體阻斷藥 哌侖西平第九章膽堿受體阻斷藥（U）N膽堿受體阻斷藥第一節(jié) NN 受體阻斷藥（神經(jīng)節(jié)阻斷藥）美加明、咪噻吩：過(guò)去曾用于高血壓的治療，但因降壓過(guò)于劇烈，且不良反應(yīng)較 多，如體

29、位性低血壓、口干、便秘、視力模糊等，故已少用。第二節(jié) NM 受體阻斷藥（骨骼肌松弛藥）一、除極化型肌松藥琥珀膽堿藥理作用激動(dòng)Nm受體，先出現(xiàn)短暫的肌束震顫，很快轉(zhuǎn)為松弛，2min達(dá)高峰， 4-5min 后肌松作用消失。臨床應(yīng)用 1、麻醉輔助用藥 2、氣管內(nèi)插管、氣管鏡、食管鏡檢查等短時(shí)操作。不良反應(yīng) 1、呼吸肌麻痹 不能用新斯的明解救。2、肌束震顫3、眼內(nèi)壓升高4、血鉀升高5、遺傳性假性膽堿酯酶活性低的特異質(zhì)病人及有機(jī)磷中毒患者對(duì)其 高度敏感。6、氨基苷類抗生素和多肽類抗生素與其有協(xié)同作用。二、非除極化型肌松藥 筒箭毒堿藥理作用阻斷Nm受體，使骨骼肌松弛，作用維持時(shí)間較琥珀膽堿長(zhǎng) 臨床應(yīng)用 麻

30、醉輔助用藥不良反應(yīng) 1、呼吸肌麻痹 可用新斯的明解救。2、重癥肌無(wú)力患者慎用。3、吸入性麻醉藥如乙醚、氟烷等與之有協(xié)同作用。4、具有神經(jīng)節(jié)阻斷和促進(jìn) HA 釋放作用。第十章 腎上腺素受體激動(dòng)藥第一節(jié) 化學(xué)和構(gòu)效關(guān)系第二節(jié)a、B體激動(dòng)藥腎上腺素【藥理作用與機(jī)制】為a、B受體激動(dòng)藥。I 血管 皮膚、粘膜血管以a受體占優(yōu)勢(shì)，呈顯著的收縮反應(yīng)，腎臟血管 次之。骨骼肌血管以B 2受體為主，呈舒張反應(yīng)。AD可增加冠狀動(dòng)脈血流量可 能由于心臟舒張期相對(duì)延長(zhǎng)及心肌代謝產(chǎn)物腺苷增加所致。 對(duì)腦血管及肺血管作 用較弱。2心臟 AD激動(dòng)心肌、竇房結(jié)和傳導(dǎo)系統(tǒng)的B i受體從而加強(qiáng)心肌收縮力、 加速心率和加快傳導(dǎo)， 提

31、高心肌的興奮性， 心臟搏出量和心排出量都增加， 但可 提高心肌代謝率和興奮性，易引起心律失常。3血壓 小劑量和治療量 AD 使心肌收縮力增強(qiáng)，心率和心排出量增加， 皮膚粘膜血管收縮，均可使收縮壓和舒張壓升高。但是，同時(shí)舒張骨骼肌血管， 可以抵消或超過(guò)對(duì)皮膚粘膜血管的收縮作用， 而使舒張壓不變或下降， 脈壓增大， 有利于血液對(duì)各組織器官的灌注。 大劑量 AD 除強(qiáng)烈興奮心臟外， 還可使血管平 滑肌的 a1 受體興奮占優(yōu)勢(shì)，尤其是皮膚、粘膜、腎臟和腸系膜血管強(qiáng)烈收縮， 使外周阻力顯著增高，收縮壓和舒張壓均升高。4支氣管平滑肌 AD激動(dòng)支氣管平滑肌的B 2受體，舒張支氣管平滑肌。 AD尚能激動(dòng)支氣管

32、粘膜的a受體，使之收縮，有利于消除哮喘時(shí)的粘膜水腫。 此外，AD尚可作用于支氣管粘膜層和粘膜下層肥大細(xì)胞上的B 2受體，抑制抗 原引起的肥大細(xì)胞釋放組胺和其他過(guò)敏性物質(zhì)。5代謝 AD 可促進(jìn)肝糖原分解和糖原異生，升高血糖和乳酸。其升高血 糖作用是通過(guò)激動(dòng)肝臟的B 2和a受體而產(chǎn)生。AD尚促進(jìn)脂肪分解，使血中游 離脂肪酸增加， 這可能是由于甘油三酯酶的激活， 使甘油三酯分解為游離脂肪酸 和甘油。一般認(rèn)為上述作用是通過(guò)激動(dòng)脂肪細(xì)胞的B受體而產(chǎn)生。6中樞神經(jīng)系統(tǒng) 大劑量時(shí)可出現(xiàn)中樞興奮癥狀，如嘔吐、激動(dòng)、肌強(qiáng)直， 甚至驚厥等。【體內(nèi)過(guò)程】1吸收 口服無(wú)效。肌內(nèi)注射因骨骼肌血管舒張故作用過(guò)于強(qiáng)烈。一般

33、采 用皮下注射。2代謝 外源性和腎上腺髓質(zhì)分泌的 AD 進(jìn)人血液循環(huán)后，立即通過(guò)攝取 和酶的降解失活。滅活 AD 和 NA 的酶主要有 COMT 和 MAO 。3排泄 主要經(jīng)過(guò)腎臟排泄?！九R床應(yīng)用】1心臟驟停2過(guò)敏性休克3支氣管哮喘急性發(fā)作及其他速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)4局部應(yīng)用 與局麻藥合用，鼻粘膜和齒齦止血?！静涣挤磻?yīng)與注意事項(xiàng)】心悸、不安、面色蒼白、頭痛、震顫等。劑量大或 注射過(guò)快，可致心律失常或血壓驟升。禁用于器質(zhì)性心臟病、高血壓、冠狀動(dòng)脈 病變、甲狀腺功能亢進(jìn)患者。慎用于老年和糖尿病患者。麻黃堿麻黃堿（ephedrin是從中藥草麻黃中提取的生物堿，現(xiàn)已人工合成?！舅幚碜饔门c機(jī)制】為a、B在腎上

34、腺素受體激動(dòng)藥，尚可促進(jìn)腎上腺素能 神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。與AD比較，本藥的特點(diǎn)是：性質(zhì)穩(wěn)定，可口服；中樞興 奮作用較顯著； 收縮血管、 興奮心臟、 升高血壓和松弛支氣管平滑肌作用都較 AD弱而持久；對(duì)代謝的影響很微弱；連續(xù)使用可發(fā)生快速耐受性?！九R床應(yīng)用】 1蛛網(wǎng)膜下腔麻醉和硬膜外麻醉的輔助用藥以預(yù)防低血壓。2鼻粘膜充血及鼻塞。3用于防治輕度支氣管哮喘。 4緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等過(guò)敏反應(yīng)的皮膚粘膜癥狀。 【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】當(dāng)劑量過(guò)大或敏感者可引起震顫、焦慮、失眠、心 悸和血壓升高等，為了避免失眠，不宜在晚飯后服用。多巴胺【藥理作用與機(jī)制】 在外周，本藥除激動(dòng)DA受體外，也激動(dòng)a和B受體

35、發(fā)揮作用。 其作用除與劑量或濃度有關(guān)外， 還取決于靶器官中各受體亞型的分布 和藥物受體選擇性的高低。低劑量時(shí)（滴注速度約為每分鐘2卩g/kg），主要激動(dòng) 血管的 D1 受體，而產(chǎn)生血管舒張效應(yīng)，特別表現(xiàn)在腎臟、 腸系膜和冠狀血管床。 DA可增加腎小球?yàn)V過(guò)率、腎血流量和 Na+的排泄，故適用于低心排出量伴腎功 能損害性疾病如心源性低血容量休克。劑量略高時(shí)（滴注速度約為每分鐘10卩g/kg）,由于激動(dòng)心肌B i受體和促進(jìn)NA釋放，表現(xiàn)為正性肌力作用，但心率加 速作用不如異丙腎上腺素顯著。 可使收縮壓和脈壓上升， 但不影響或略增加舒張 壓，總外周阻力常不變。高濃度或更大劑量時(shí)則激動(dòng) a1 受體使血管

36、收縮、腎血 流量和尿量減少。體內(nèi)過(guò)程口服無(wú)效；主要靜脈給藥。t1/2 約為 2 分鐘。不易透過(guò)血腦屏障?！九R床應(yīng)用】 主要用于抗休克， 對(duì)于伴有心收縮力減弱及尿量減少者較為適 宜，治療時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)充血容量及糾正酸中毒。 本藥尚可與利尿藥合用治療急性腎 功能衰竭。【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】偶見(jiàn)惡心、嘔吐。如劑量過(guò)大或滴注過(guò)快可出現(xiàn) 呼吸困難。心動(dòng)過(guò)速、心律失常和腎血管收縮引起的腎功能下降等。一旦發(fā)生， 應(yīng)減慢滴注速度或停藥，反應(yīng)可消失。必要時(shí)可用酚妥拉明拮抗之。第三節(jié) a 受體激動(dòng)藥、 a1、 a2 受體激動(dòng)藥去甲腎上腺素【藥理作用與機(jī)制】為ai、a2受體激動(dòng)藥，對(duì)B i受體激動(dòng)作用較弱，對(duì)B 2受體

37、幾無(wú)作用1血管 激動(dòng)血管 a1 受體，使血管，特別是小動(dòng)脈和小靜脈收縮。以皮 膚粘膜血管收縮最明顯，其次是腎臟血管，對(duì)腦、肝、腸系膜，甚至骨骼肌血管 都有收縮作用。但可使冠狀動(dòng)脈血流量增加。2. 心臟 NA主要激動(dòng)心臟B 1受體，加強(qiáng)心肌收縮力、加速心率和加快 傳導(dǎo)，提高心肌的興奮性，但對(duì)心臟的興奮效應(yīng)比 AD 為弱。在整體，由于血壓 升高反射性興奮迷走神經(jīng)反而使心率減慢。 劑量過(guò)大、 靜脈注射過(guò)快時(shí)， 可引起 心律失常，但較 AD 為少見(jiàn)。3. 血壓 NA有較強(qiáng)的升壓作用。人靜脈滴注小劑量（10卩g/分鐘）可 使外周血管收縮，心臟興奮，收縮壓和舒張壓升高，脈壓略加大。較大劑量時(shí)血 管強(qiáng)烈收縮

38、，外周阻力明顯增高，使血壓明顯升高且脈壓變小，導(dǎo)致包括腎、肝 等組織的血液灌注量減少。4. 其他僅在大劑量時(shí)才出現(xiàn)血糖升高。其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用也較弱。 【體內(nèi)過(guò)程】口服無(wú)效。皮下或肌內(nèi)注射因劇烈的局部血管收縮，吸收很少，故主要由 靜脈滴注給藥。 主要被去甲腎上腺素能神經(jīng)攝取并進(jìn)一步被肝臟和其它組織的 COMT 和 MAO 代謝，經(jīng)腎臟排泄。 靜正常人 24 小時(shí)尿中兒茶酚胺的代謝產(chǎn)物 以 VMA 為主，約占兒茶酚胺代謝物總量的 90。【臨床應(yīng)用】 僅限于早期神經(jīng)源性休克以及嗜鉻細(xì)胞瘤切除后或藥物中毒 時(shí)的低血壓。本藥稀釋口服，可使食道和胃內(nèi)血管收縮產(chǎn)生局部止血作用?！静涣挤磻?yīng)與注意事項(xiàng)】

39、靜脈滴注時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，濃度過(guò)高或藥液漏出血管 外，可引起局部缺血壞死。如劑量過(guò)大或滴注時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可使腎臟血管劇烈收縮， 引起少尿、 無(wú)尿和腎實(shí)質(zhì)損傷， 本藥禁用于高血壓、 動(dòng)脈硬化癥、 器質(zhì)性心臟病、 無(wú)尿患者以及孕婦。間羥胺問(wèn)羥胺（阿拉明）為 a1、 a2 腎上腺素受體激動(dòng)藥。既有直接對(duì)腎上腺素 受體的激動(dòng)作用，也有通過(guò)釋放 NA 而發(fā)揮的間接作用。主要作用是收縮血管、 升高血壓，升壓作用比 NA 弱、緩慢而持久。臨床用于早期休克或其它低血壓狀 態(tài)。、 a1 受體激動(dòng)藥 去氧腎上腺素去氧腎上腺素（苯腎上腺素；新福林）為 a1 受體激動(dòng)藥，可用于陣發(fā)性 室上性心動(dòng)過(guò)速。本藥尚能激動(dòng)瞳孔開大肌的 a1

40、 受體，使之收縮，產(chǎn)生擴(kuò)瞳作 用，主要在眼底檢查時(shí)用作快速短效的擴(kuò)瞳藥。甲氧明甲氧明為ai受體激動(dòng)藥，可用于腰麻或全身麻醉等狀態(tài)下的低血壓。 也可用于其它方法治療無(wú)效的陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。第四節(jié)B受體激動(dòng)藥一、B i、B 2受體激動(dòng)藥異丙腎上腺素【藥理作用與機(jī)制】B受體激動(dòng)藥對(duì)B 1、B 2受體的選擇性很低，對(duì)a受體 幾無(wú)作用。1 心臟 具有典型的B i受體激動(dòng)作用，表現(xiàn)為正性肌力作用、正性縮率 作用和傳導(dǎo)加速等，可使心排出量增加，收縮期和舒張期縮短。與 AD 比較，異 丙腎上腺素加速心率和加速傳導(dǎo)的作用較強(qiáng)，對(duì)心臟正位起搏點(diǎn)有顯著興奮作 用，也較少引起心律失常，如心室纖顫。2 血管和血壓

41、可激動(dòng)B 2受體而舒張血管，主要是舒張骨骼肌血管，對(duì) 腎血管和腸系膜血管的舒張作用較弱， 對(duì)冠狀動(dòng)脈也有舒張作用。 由于心臟興奮 和血管舒張，故收縮壓升高或不變而舒張壓略下降，脈壓增大。3 平滑肌 除血管平滑肌外，本藥也激動(dòng)其他平滑肌的B 2受體，特別對(duì) 處于緊張狀態(tài)的支氣管、 胃腸道平滑肌都具有舒張作用。 其對(duì)支氣管平滑肌的舒 張作用比 AD 強(qiáng)。4其他 具有抑制組胺及其他炎癥介質(zhì)釋放的作用。升血糖作用較 AD 弱， 在治療量時(shí)，中樞興奮作用不明顯，過(guò)量時(shí)引起嘔吐、激動(dòng)、不安等?！九R床應(yīng)用】1 心搏驟停2房室傳導(dǎo)阻滯3休克 目前臨床已少用。4支氣管哮喘急性發(fā)作。 【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】常見(jiàn)不

42、良反應(yīng)有心悸、頭痛、皮膚潮紅等，過(guò)量可致 心律失常甚至室顫。 禁用于心絞痛、 心肌梗死、 甲狀腺功能亢進(jìn)及嗜鉻細(xì)胞瘤患 者。第十一章 腎上腺素受體阻斷藥第一節(jié) a 受體阻斷藥一、a、a2受體阻斷藥酚妥拉明本藥為短效a受體阻斷藥，能使血管擴(kuò)張，肺動(dòng)脈壓和外周血管阻力降低，血壓下降。血管舒張作用是由于其能直接舒張血管平滑肌及大劑量時(shí)阻斷a受體所致。由于血管舒張、 血壓下降而反射性興奮心臟， 加上本藥可阻斷去甲腎上腺 素能神經(jīng)末梢突觸前膜a2受體，促進(jìn)NA釋放，致使心肌收縮力增強(qiáng)、心率加 快及心排出量增加，有時(shí)可致心律失常。亦可翻轉(zhuǎn) AD 的升壓作用。本藥也能阻斷 5 HT 受體。促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放組胺，還具有阻斷鉀通道及 擬膽堿作用，興奮胃腸道平滑肌的作用可被阿托品所拮抗?！九R床應(yīng)用】1外周血管痙攣性疾病2靜脈滴注 NA 外漏3休克4急性心肌梗死和頑固性充血性心力衰竭5嗜鉻細(xì)胞瘤 【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】大劑量酚妥拉明可引起體位性低血壓，注射給藥可 產(chǎn)生心動(dòng)過(guò)速、 心律失常和誘發(fā)或加劇心絞痛。 冠心病、 胃炎和胃十二指腸潰瘍 病人慎用。妥拉唑林妥拉唑林(tolazoline)為短效a受體阻斷藥，作用、應(yīng)用、不良反應(yīng)與 酚妥拉明相似，酚芐明酚芐明是長(zhǎng)效的 a 受體阻斷藥，具有起效慢、作用強(qiáng)和作用持久的特點(diǎn)。 可阻斷ai和a2受體，擴(kuò)張