第十一章毒作用機制-黃

1、1第十一章第十一章 毒作用機制毒作用機制2掌握外源化合物的增毒現(xiàn)象掌握外源化合物的增毒現(xiàn)象熟悉外源化合物的主要毒性機制熟悉外源化合物的主要毒性機制 終毒物的種類與形成終毒物的種類與形成 終毒物與靶分子的反應(yīng)終毒物與靶分子的反應(yīng) 細胞功能障礙與毒性細胞功能障礙與毒性教學(xué)目的與要求教學(xué)目的與要求3研究毒效應(yīng)機制應(yīng)明確研究毒效應(yīng)機制應(yīng)明確l毒性效應(yīng)是由毒物引起正常細胞發(fā)毒性效應(yīng)是由毒物引起正常細胞發(fā) 生生理和生化改變的結(jié)果生生理和生化改變的結(jié)果l毒性效應(yīng)的程度除與毒物本身外，毒性效應(yīng)的程度除與毒物本身外， 還與劑量和靶部位有關(guān)還與劑量和靶部位有關(guān)l靶組織和靶器官具有代償能力，可靶組織和靶器官具有代償

2、能力，可 超常發(fā)揮解毒功能超常發(fā)揮解毒功能l毒效應(yīng)包括一般毒性效應(yīng)和特殊毒毒效應(yīng)包括一般毒性效應(yīng)和特殊毒 性效應(yīng)性效應(yīng)4研究中毒機制的步驟研究中毒機制的步驟l整體動物有無毒性整體動物有無毒性l找出靶器官、靶組織找出靶器官、靶組織l進一步找出受損的細胞、亞細胞進一步找出受損的細胞、亞細胞l分子水平：分子水平：DNA、RNA或蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)5產(chǎn)生毒性可能的途徑產(chǎn)生毒性可能的途徑化學(xué)毒物化學(xué)毒物ADME與靶分子相互作用與靶分子相互作用細胞功能失調(diào)、損傷細胞功能失調(diào)、損傷細胞修復(fù)功能失調(diào)細胞修復(fù)功能失調(diào)毒毒性性6 毒物進入機體，與機體發(fā)生多種毒物進入機體，與機體發(fā)生多種相互作用，最終引起毒作用的過程。

3、相互作用，最終引起毒作用的過程。最直接的途徑，即化學(xué)毒物在機體重最直接的途徑，即化學(xué)毒物在機體重要部位出現(xiàn)，不與靶分子作用。要部位出現(xiàn)，不與靶分子作用。如過量的糖進入腎小管。如過量的糖進入腎小管?；瘜W(xué)毒物產(chǎn)生毒性的可能途徑化學(xué)毒物產(chǎn)生毒性的可能途徑7較復(fù)雜較復(fù)雜途徑，毒物進入機體后，抵達途徑，毒物進入機體后，抵達靶部位，與靶分子相互作用，導(dǎo)致毒作靶部位，與靶分子相互作用，導(dǎo)致毒作用。用。如河豚毒素進入機體，抵達運動神經(jīng)如河豚毒素進入機體，抵達運動神經(jīng)元，與元，與Na+通道相互作用，使通道相互作用，使Na+通道通道阻塞，抑制運動神經(jīng)元的功能。阻塞，抑制運動神經(jīng)元的功能。8最為復(fù)雜最為復(fù)雜的途徑，

4、需要許多步驟。的途徑，需要許多步驟。首先，毒物分布到靶部位，終毒物與首先，毒物分布到靶部位，終毒物與內(nèi)源性靶分子相互作用，引起細胞功內(nèi)源性靶分子相互作用，引起細胞功能和能和/或結(jié)構(gòu)的紊亂，啟動分子水平、或結(jié)構(gòu)的紊亂，啟動分子水平、細胞或組織水平的修復(fù)機制，當毒物細胞或組織水平的修復(fù)機制，當毒物所致紊亂超過修復(fù)能力，使修復(fù)功能所致紊亂超過修復(fù)能力，使修復(fù)功能失調(diào)或喪失，毒作用發(fā)生。失調(diào)或喪失，毒作用發(fā)生。9毒物是如何進入機體的毒物是如何進入機體的如何與靶分子交互作用如何與靶分子交互作用機體是如何應(yīng)對各種侵害的機體是如何應(yīng)對各種侵害的 想知道想知道10 中毒中毒是有毒化學(xué)物與機體是有毒化學(xué)物與機體

5、交互作用，導(dǎo)致機體的功能或交互作用，導(dǎo)致機體的功能或結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不良改變的結(jié)果。結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不良改變的結(jié)果。除與機體自身有關(guān)外，主要取除與機體自身有關(guān)外，主要取決于化學(xué)物暴露的決于化學(xué)物暴露的程度與途徑程度與途徑。11中毒表現(xiàn)多種多樣，毒性機制不一中毒表現(xiàn)多種多樣，毒性機制不一 與靶分子反應(yīng)，引起細胞功能失調(diào)；與靶分子反應(yīng)，引起細胞功能失調(diào)； 對生物學(xué)環(huán)境對生物學(xué)環(huán)境( (微環(huán)境微環(huán)境) )產(chǎn)生有害的影產(chǎn)生有害的影 響，引起分子、細胞器、細胞或器響，引起分子、細胞器、細胞或器 官等不同水平的功能失調(diào)，導(dǎo)致毒官等不同水平的功能失調(diào)，導(dǎo)致毒 效應(yīng)。效應(yīng)。12 復(fù)雜的毒性反應(yīng)復(fù)雜的毒性反應(yīng) 首先，首先，毒物

6、轉(zhuǎn)運到一個或多個靶部位。毒物轉(zhuǎn)運到一個或多個靶部位。 然后經(jīng)然后經(jīng)毒物與內(nèi)源靶分子交互作用，觸發(fā)毒物與內(nèi)源靶分子交互作用，觸發(fā)細胞功能和結(jié)構(gòu)的紊亂。細胞功能和結(jié)構(gòu)的紊亂。 隨后細胞隨后細胞啟動修復(fù)機制。啟動修復(fù)機制。1.1.當紊亂超過修復(fù)能力或修復(fù)功能低下時，當紊亂超過修復(fù)能力或修復(fù)功能低下時，毒性出現(xiàn)，如組織壞死、癌癥和纖維化。毒性出現(xiàn)，如組織壞死、癌癥和纖維化。13第一節(jié)第一節(jié)毒物從暴露部位到靶組織毒物從暴露部位到靶組織的轉(zhuǎn)運及終毒物的形成的轉(zhuǎn)運及終毒物的形成14 是指與內(nèi)源靶分子（如受體、酶、是指與內(nèi)源靶分子（如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質(zhì)）反應(yīng)或嚴重地、微絲蛋白、脂質(zhì)）反應(yīng)或嚴重地

7、改變生物學(xué)（微）環(huán)境、啟動結(jié)構(gòu)和改變生物學(xué)（微）環(huán)境、啟動結(jié)構(gòu)和（或）功能改變而表現(xiàn)出毒性的物質(zhì)。（或）功能改變而表現(xiàn)出毒性的物質(zhì)。終毒物終毒物 如外源化學(xué)物具有直接毒性作用，如外源化學(xué)物具有直接毒性作用，終毒物即為機體所暴露的終毒物即為機體所暴露的原化學(xué)物原化學(xué)物。15 增增 毒毒16 使生物學(xué)微環(huán)境發(fā)生了不利于機體的使生物學(xué)微環(huán)境發(fā)生了不利于機體的 變化；變化； 化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生了不利于機體的變化；化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生了不利于機體的變化； 通過生物轉(zhuǎn)化而獲得更有效地與特定通過生物轉(zhuǎn)化而獲得更有效地與特定 受體或酶相互作用的結(jié)構(gòu)特征和反應(yīng)受體或酶相互作用的結(jié)構(gòu)特征和反應(yīng) 性。性。 增毒作用機理增毒作用機

8、理171 1、乙二醇形成的草酸可引起酸中毒和低乙二醇形成的草酸可引起酸中毒和低血鈣血鈣, , 可因草酸鈣沉淀而導(dǎo)致腎小管堵塞。可因草酸鈣沉淀而導(dǎo)致腎小管堵塞。2 2、有機磷殺蟲劑有機磷殺蟲劑對硫磷對硫磷轉(zhuǎn)化為一種高活轉(zhuǎn)化為一種高活性的膽堿酯酶抑制劑性的膽堿酯酶抑制劑對氧磷對氧磷；3 3、殺鼠藥、殺鼠藥氟乙酸氟乙酸鹽在檸檬酸循環(huán)中轉(zhuǎn)變鹽在檸檬酸循環(huán)中轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N抑制順鳥頭酸酶的假底物為一種抑制順鳥頭酸酶的假底物氟檸檬酸氟檸檬酸。 舉舉 例例18增毒使外源化學(xué)物轉(zhuǎn)變?yōu)樵龆臼雇庠椿瘜W(xué)物轉(zhuǎn)變?yōu)?親電物（親電物（electrophiles）；）； 自由基（自由基（free radicals）；）； 親核物

9、（親核物（nucleophiles）；）； 氧化還原性反應(yīng)物（氧化還原性反應(yīng)物（redox-active reductants）19 毒物進入大循環(huán)前的排除；毒物進入大循環(huán)前的排除； 從作用部位分布到其他部位；從作用部位分布到其他部位； 排泄與解毒。排泄與解毒。促進終毒物在其靶部位蓄積的因素促進終毒物在其靶部位蓄積的因素 毒物的吸收；毒物的吸收； 作用部位的分布作用部位的分布 重吸收；重吸收； 增毒增毒( (代謝活化代謝活化) )減少終毒物在其靶部位蓄積的因素減少終毒物在其靶部位蓄積的因素20原外源化合物作為終毒物原外源化合物作為終毒物鉛離子鉛離子河豚毒素河豚毒素TCDD異氰酸甲酯異氰酸甲酯H

10、CNCO外源化合物的代謝物作為終毒物外源化合物的代謝物作為終毒物苦杏仁苷苦杏仁苷 HCN砷酸鹽砷酸鹽 亞砷酸鹽亞砷酸鹽氟乙酰胺氟乙酰胺 氟檸檬酸氟檸檬酸1，2亞乙基二醇亞乙基二醇 草酸，乙二酸草酸，乙二酸己烷己烷 2，5己二酮己二酮乙酰氨基酚乙酰氨基酚 N乙酰乙酰p苯醌亞胺苯醌亞胺CCl4 CCl3OO苯并（苯并（a）芘（）芘（BP） BP7，8二醇二醇9，10環(huán)氧化物環(huán)氧化物苯并（苯并（a）芘（）芘（BP） BP自由基陽離子自由基陽離子表表1 終毒物的來源及其類型終毒物的來源及其類型21過氧化氫過氧化氫 敵草快，阿霉素，呋喃妥英敵草快，阿霉素，呋喃妥英 羥基自由基（羥基自由基（HO） Cr（

11、），），F(xiàn)e（），），Mn（），），Ni（） 過氧亞硝基（過氧亞硝基（ONOO）百草枯百草枯O2NO 內(nèi)源化合物作為終毒物內(nèi)源化合物作為終毒物磺胺類藥物磺胺類藥物 白蛋白結(jié)合的膽紅素白蛋白結(jié)合的膽紅素 膽紅素膽紅素CCl3OO 不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸 脂質(zhì)過氧自由基脂質(zhì)過氧自由基CCl3OO 不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸 脂質(zhì)烷氧自由基脂質(zhì)烷氧自由基CCl3OO 不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸 4羥基壬醛羥基壬醛HO 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 蛋白羰基蛋白羰基表表1 終毒物的來源及其類型終毒物的來源及其類型活性氧或活性氮作為終毒物活性氧或活性氮作為終毒物22 含有一個含有一個缺電子原子缺電子原子（帶部（帶部分或全

12、部正電荷）的分子，它能分或全部正電荷）的分子，它能通過與親核物中的富電子原子共通過與親核物中的富電子原子共享電子對而發(fā)生反應(yīng)。享電子對而發(fā)生反應(yīng)。一、親電物的形成一、親電物的形成親親 電電 物：物：23親電物的形成機理親電物的形成機理 插入一個氧原子，插入一個氧原子，從從其其附著的附著的原子中抽取一個電子，使原子中抽取一個電子，使其其具有親電性具有親電性共軛雙鍵形成，通過氧的去電子作用而共軛雙鍵形成，通過氧的去電子作用而被極化，使得雙鍵碳之一發(fā)生電子缺失被極化，使得雙鍵碳之一發(fā)生電子缺失 鍵異裂形成陽離子親電物鍵異裂形成陽離子親電物24插入一個氧原子，插入一個氧原子，從其附著的從其附著的原子中

13、抽取一個電子，使其具有親電性原子中抽取一個電子，使其具有親電性如：如：醛、酮、環(huán)氧化物、形成時醛、酮、環(huán)氧化物、形成時出現(xiàn)出現(xiàn)（1）非離子親電子物的形成）非離子親電子物的形成25共軛雙鍵形成，通過氧的去電子作用而共軛雙鍵形成，通過氧的去電子作用而被極化，使得雙鍵碳之一發(fā)生電子缺失被極化，使得雙鍵碳之一發(fā)生電子缺失發(fā)生于發(fā)生于、-不飽和醛和酮以及不飽和醛和酮以及醌和醌亞胺（醌和醌亞胺（quinoneiminesquinoneimines）形）形成時，許多這些親電代謝物的形成成時，許多這些親電代謝物的形成是由是由P P450450催化的。催化的。 26 甲基替代的芳香族化合物如甲基替代的芳香族化合

14、物如7,127,12二甲基苯蒽以及芳香胺（酰胺），這些二甲基苯蒽以及芳香胺（酰胺），這些物質(zhì)一般為物質(zhì)一般為磺基轉(zhuǎn)移酶所酯化磺基轉(zhuǎn)移酶所酯化。這些酯。這些酯類的類的C-OC-O或或N-ON-O鍵的異裂鍵的異裂分別導(dǎo)致硫氰酸分別導(dǎo)致硫氰酸鹽陰離子以及芐基碳鎓離子和芳基氮鎓鹽陰離子以及芐基碳鎓離子和芳基氮鎓離子的共同形成。離子的共同形成。 （2）鍵異裂形成陽離子親電物）鍵異裂形成陽離子親電物27（3）由無機化學(xué)物形成親電毒物的實例）由無機化學(xué)物形成親電毒物的實例 金屬汞氧化為金屬汞氧化為Hg2+； CrO42-還原為還原為CrO33+； AsO43-還原為還原為AsO32-/As3+28表表2 親

15、電代謝物產(chǎn)生的毒性親電代謝物產(chǎn)生的毒性29表表2 親電代謝物產(chǎn)生的毒性親電代謝物產(chǎn)生的毒性(續(xù)續(xù))30表表2 親電代謝物產(chǎn)生的毒性親電代謝物產(chǎn)生的毒性(續(xù)續(xù))31表表2 親電代謝物產(chǎn)生的毒性親電代謝物產(chǎn)生的毒性(續(xù)續(xù))32表表2 親電代謝物產(chǎn)生的毒性親電代謝物產(chǎn)生的毒性(續(xù)續(xù))33表表2 親電代謝物產(chǎn)生的毒性親電代謝物產(chǎn)生的毒性(續(xù)續(xù))34表表2 親電代謝物產(chǎn)生的毒性親電代謝物產(chǎn)生的毒性(續(xù)續(xù))35表表2 親電代謝物產(chǎn)生的毒性親電代謝物產(chǎn)生的毒性(續(xù)續(xù))36二、自由基形成二、自由基形成 獨立游離存在的帶有不成對獨立游離存在的帶有不成對電子的電子的分子、原子或離子分子、原子或離子。自由。自由基主

16、要是由于化合物的共價鍵發(fā)基主要是由于化合物的共價鍵發(fā)生生均裂均裂而產(chǎn)生。而產(chǎn)生。自由基（自由基（free radicals）37 具有順磁性；具有順磁性； 性質(zhì)活潑、反應(yīng)性極高；性質(zhì)活潑、反應(yīng)性極高； 半減期極短；半減期極短； 作用半徑短。作用半徑短。 自由基的特點自由基的特點38 自由基在腫瘤、輻射損傷、自由基在腫瘤、輻射損傷、老化和某些疾病發(fā)生發(fā)展中的作老化和某些疾病發(fā)生發(fā)展中的作用得到了進一步的證實。用得到了進一步的證實。 自由基在體內(nèi)雖然不斷產(chǎn)生，自由基在體內(nèi)雖然不斷產(chǎn)生，但也不斷為機體的防御體系所清但也不斷為機體的防御體系所清除。除。 39 當誘導(dǎo)產(chǎn)生大量自由基超過了當誘導(dǎo)產(chǎn)生大量自

17、由基超過了機體的清除能力，或內(nèi)源性自由基機體的清除能力，或內(nèi)源性自由基產(chǎn)生和清除失去平衡，使機體處于產(chǎn)生和清除失去平衡，使機體處于氧化應(yīng)激（氧化應(yīng)激（oxidative stress），），造造成機體的損害。成機體的損害。 40 最主要的是活性氧（最主要的是活性氧（reactive oxygen species，ROS）活性氧是指含有化學(xué)性質(zhì)極為活潑的含氧活性氧是指含有化學(xué)性質(zhì)極為活潑的含氧功能基團的一類基團或化合物。功能基團的一類基團或化合物。( (一一) )自由基的類型自由基的類型41O2 OH42表表3： 與生物體系有關(guān)的自由基類型與生物體系有關(guān)的自由基類型自由基類型自由基類型實例實例評

18、價評價以氫為以氫為中心中心H H原子（一原子（一個質(zhì)子個質(zhì)子, ,一一個電子）個電子）從含碳化合物抽取從含碳化合物抽取H H原子常啟原子常啟動自由基鏈式反應(yīng)，如動自由基鏈式反應(yīng)，如 OHOH能能通過從膜脂肪酸側(cè)鏈抽出通過從膜脂肪酸側(cè)鏈抽出H H而而啟動脂質(zhì)過氧化：啟動脂質(zhì)過氧化：LH+LH+ OHOH L L +H2O+H2O以碳為以碳為中心中心三氯甲基三氯甲基自由基自由基 ( ( CClCCl3 )3 )通過通過H H抽取反應(yīng)形成的膜脂抽取反應(yīng)形成的膜脂質(zhì)中的碳中心自由基質(zhì)中的碳中心自由基（L L . .），）， 為為CCl4 CCl4 毒性的毒性的主要動因。主要動因。以硫為以硫為中心中心烷

19、硫自由烷硫自由基基R RS S 巰基化合物氧化時產(chǎn)生的活性巰基化合物氧化時產(chǎn)生的活性自由基（由過渡全屬促發(fā)）自由基（由過渡全屬促發(fā)）43表表3： 與生物體系有關(guān)的自由基類型與生物體系有關(guān)的自由基類型自由基類型自由基類型實例實例評價評價以氧為以氧為中心中心無機：超氧陰離無機：超氧陰離于（于（O O2 2 ）羥基）羥基自由基（自由基（ OHOH） 氧化應(yīng)激的主要動因：氧化應(yīng)激的主要動因： OH十分活躍，十分活躍，O2 較弱較弱有機：烷氧自由有機：烷氧自由（L OL O ）烷過）烷過氧自由基氧自由基(L O2(L O2 ) ) 由由L 與與O2反應(yīng)產(chǎn)生反應(yīng)產(chǎn)生（LO2 ），或由金屬），或由金屬依依賴

20、的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)賴的脂質(zhì)過氧化產(chǎn) 物破物破環(huán)產(chǎn)生環(huán)產(chǎn)生LO 和和LO2 , 任何任何碳中心自由基通常迅速與碳中心自由基通常迅速與O2反應(yīng)產(chǎn)生過氧自由基，反應(yīng)產(chǎn)生過氧自由基，如：如： CCl3+O2CCl3O2 (三氯甲基過氧自由基）三氯甲基過氧自由基）44接受和供給電子的能接受和供給電子的能力使它們成為自由基力使它們成為自由基反應(yīng)的重要催化劑反應(yīng)的重要催化劑表表3： 與生物體系有關(guān)的自由基類型與生物體系有關(guān)的自由基類型自由基類型自由基類型實例實例評評 價價以氮為以氮為中心中心苯基二肼自由苯基二肼自由基基C C6 6H H5 5N=NN=N 參與苯肼的紅細胞毒性參與苯肼的紅細胞毒性過渡金過渡金屬離

21、子屬離子Cu+/Cu2+Fe2+/Fe3+Ti3+/Ti4+ 45主主 要要 的的 活活 性性 氧氧 種種 類類 單線態(tài)氧單線態(tài)氧超氧陰離子自由基超氧陰離子自由基過氧化氫過氧化氫(H(H2 2O O2 2) ) 羥基自由基羥基自由基( ( OH) OH) 臭氧臭氧 氮的氧化物氮的氧化物 次氯酸次氯酸 46 單線態(tài)氧具有較高的反應(yīng)性單線態(tài)氧具有較高的反應(yīng)性1 1單線態(tài)氧單線態(tài)氧 單線態(tài)氧單線態(tài)氧(1gO2) ：壽命很長，壽命很長，但不含不配對電子，不屬于自由基。但不含不配對電子，不屬于自由基。 單線態(tài)氧單線態(tài)氧(1gO2)： 具有很高的反具有很高的反應(yīng)性。半減期很短，形成后立即衰變應(yīng)性。半減期很

22、短，形成后立即衰變?yōu)闉閱尉€態(tài)氧狀態(tài)。單線態(tài)氧狀態(tài)。47 雙原子氧經(jīng)單電子還原而形成，雙原子氧經(jīng)單電子還原而形成，其化學(xué)特性主要取決于其化學(xué)特性主要取決于溶液環(huán)境溶液環(huán)境。2超氧陰離子自由基超氧陰離子自由基(O2-) 水溶液中，弱氧化劑，能氧化某水溶液中，弱氧化劑，能氧化某些分子（維生素些分子（維生素C C和巰基）；和巰基）； 強還原劑，能還原幾種含鐵復(fù)合強還原劑，能還原幾種含鐵復(fù)合物，（細胞色素物，（細胞色素C C和和FeFe2+2+-EDTA-EDTA）。）。48O2-是兩種增毒途徑的啟動物質(zhì)是兩種增毒途徑的啟動物質(zhì) 形成過氧化氫，后形成羥基自由形成過氧化氫，后形成羥基自由基基(OH)(OH

23、)； 產(chǎn)生過氧亞硝基產(chǎn)生過氧亞硝基peroxynitrteperoxynitrte（ONOOONOO- -)，最終形成二氧化氮，最終形成二氧化氮(NO(NO2 2) )和碳酸鹽陰離子自由基和碳酸鹽陰離子自由基(CO(CO3 3- -)。 4950 產(chǎn)生產(chǎn)生O O2 2- -的系統(tǒng)都可產(chǎn)生的系統(tǒng)都可產(chǎn)生H H2 2O O2 2。許多。許多酶通過直接轉(zhuǎn)移酶通過直接轉(zhuǎn)移2 2個電子給氧而產(chǎn)生個電子給氧而產(chǎn)生H H2 2O O2 2。 是一種弱氧化劑和弱還原劑，在缺乏是一種弱氧化劑和弱還原劑，在缺乏過渡金屬離子時是相對穩(wěn)定的。過渡金屬離子時是相對穩(wěn)定的。 能迅速與水混合，在機體迅速通過細能迅速與水混合

24、，在機體迅速通過細胞膜擴散并被處理為水分子。胞膜擴散并被處理為水分子。3過氧化氫過氧化氫(H2O2)51機體對抗機體對抗H2O2的防御體系的防御體系 過氧化氫酶（過氧化氫酶（catalase）；）； 谷胱甘肽過氧化物酶谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase）；）； 其他過氧化物酶。其他過氧化物酶。52 OH OH是分子氧三電子還原的產(chǎn)是分子氧三電子還原的產(chǎn)物，是一種化學(xué)活性極強的自由基，物，是一種化學(xué)活性極強的自由基，能與任何生物分子起反應(yīng)。能與任何生物分子起反應(yīng)。OHOH的的半減期不到半減期不到1s1s，作用直徑很短，作用直徑很短（3nm3nm）。）。4羥基自由基羥

25、基自由基(OH)53 OH OH主要來源于金屬催化的主要來源于金屬催化的Haber-WeissHaber-Weiss反應(yīng)或稱反應(yīng)或稱FentonFenton型型Haber-Haber-WeissWeiss反應(yīng)。反應(yīng)。FeFe3+3+- -絡(luò)合物能加快反應(yīng)絡(luò)合物能加快反應(yīng)速度。速度。Fe3+ O2- O2+Fe2+ (1)Fe2+H2O2 Fe3+OH-+OH (2)O2-+H2O2 O2+OH-+OH (3) 54 臭氧是一種有毒的氧化污染物。臭氧是一種有毒的氧化污染物。臭氧可損害肺，能迅速氧化蛋白質(zhì)、臭氧可損害肺，能迅速氧化蛋白質(zhì)、DNA和脂質(zhì)。和脂質(zhì)。5 5臭氧臭氧55 NO和和NO2含奇

26、數(shù)電子，屬自由基含奇數(shù)電子，屬自由基6 6氮的氧化物氮的氧化物 NO可能與可能與O2-反應(yīng)產(chǎn)生活性中間反應(yīng)產(chǎn)生活性中間產(chǎn)物過氧亞硝基（產(chǎn)物過氧亞硝基（ONOO-），損害），損害許多生物分子，并能在酸性許多生物分子，并能在酸性pH下降下降解，釋放出少量羥基自由基。解，釋放出少量羥基自由基。 56 ONOO-與與CO2反應(yīng)產(chǎn)生亞硝基過反應(yīng)產(chǎn)生亞硝基過氧碳酸鹽（氧碳酸鹽（ONOOCO-），它可自發(fā)），它可自發(fā)地均裂為二氧化氮（地均裂為二氧化氮（NO2）和碳酸陰）和碳酸陰離子自由基（離子自由基（CO3-）。）。 ONOO-及其以后的自由基形成代及其以后的自由基形成代表著表著O2-與與NO的增毒機制。的

27、增毒機制。57 次氯酸（次氯酸（HOClHOCl），強氧化劑，），強氧化劑，由活化的中性粒細胞形成。吞噬細由活化的中性粒細胞形成。吞噬細胞胞漿中的含血紅素的酶（髓過氧胞胞漿中的含血紅素的酶（髓過氧化物酶）催化化物酶）催化H H2 2O O2 2和氯離子形成和氯離子形成HOClHOCl。 7 7次氯酸次氯酸H2O2+Cl-+H+ HOCl+H2O58（二）自由基的來源（二）自由基的來源1 1生物系統(tǒng)產(chǎn)生的自由基生物系統(tǒng)產(chǎn)生的自由基 細胞漿中的兒茶酚胺類、黃素細胞漿中的兒茶酚胺類、黃素類、四氫蝶呤類、醌類和巰基類等類、四氫蝶呤類、醌類和巰基類等可溶性小分子的自氧化過程可促使可溶性小分子的自氧化過程

28、可促使O O2 2的還原而產(chǎn)生氧自由基。的還原而產(chǎn)生氧自由基。(1)(1)胞漿中的小分子胞漿中的小分子59 胞漿酶，可通過酶促循環(huán)而直接還原分胞漿酶，可通過酶促循環(huán)而直接還原分子氧自由基、子氧自由基、H H2 2O O2 2，可能還有羥基自由基；，可能還有羥基自由基；(2)(2)胞漿蛋白質(zhì)胞漿蛋白質(zhì) 氧化酶，如多巴胺氧化酶，如多巴胺-羥化酶羥化酶(dopamine-hydroxylase)(dopamine-hydroxylase)、脂肪酰、脂肪酰CoACoA氧化酶氧化酶(fatty acyl CoA oxidase)(fatty acyl CoA oxidase)也能生也能生成成ROSROS

29、。 60 脂肪氧合酶（脂肪氧合酶（hpoxygenasehpoxygenase）和環(huán)）和環(huán)加氧酶加氧酶(cyclooxygenase)(cyclooxygenase)催化產(chǎn)生催化產(chǎn)生氧自由基；氧自由基； 環(huán)加氧酶的增毒產(chǎn)物可與氧反應(yīng)環(huán)加氧酶的增毒產(chǎn)物可與氧反應(yīng)產(chǎn)生高活性的活性氧。產(chǎn)生高活性的活性氧。 (3)(3)膜酶活性膜酶活性61 生物體中生物體中O2-的主要來源之一的主要來源之一(4)吞噬細胞的吞噬過程及吞噬細胞的吞噬過程及“呼吸暴呼吸暴發(fā)發(fā)” (respiratory burst) 當吞噬細胞被活化并準備吞噬時，當吞噬細胞被活化并準備吞噬時，會出現(xiàn)氧耗的增高。還原型煙酰胺會出現(xiàn)氧耗的增高

30、。還原型煙酰胺- -腺嘌呤二核苷酸磷酸（腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPHNADPH）氧化）氧化酶催化氧分子還原為超氧自由基。酶催化氧分子還原為超氧自由基。62 刺激過氧化酶體生物合成的化學(xué)物刺激過氧化酶體生物合成的化學(xué)物能誘導(dǎo)能誘導(dǎo)H H2 2O O2 2的過量生成。的過量生成。 過氧化酶體含有高濃度的氧化酶，過氧化酶體含有高濃度的氧化酶，如乙醇酸氧化酶或如乙醇酸氧化酶或D-D-氨基酸氧化酶能催氨基酸氧化酶能催化分子氧二價還原形成化分子氧二價還原形成H H2 2O O2 2。(5)(5)過氧化酶體過氧化酶體63線粒體在整體或離體都產(chǎn)生線粒體在整體或離體都產(chǎn)生ROS主要是主要是O2-(6)線粒體電

31、子傳遞過程能生成線粒體電子傳遞過程能生成ROS NADH- NADH-輔酶輔酶Q(Q(復(fù)合物復(fù)合物)； 琥珀酸琥珀酸- -輔酶輔酶Q(Q(復(fù)合物復(fù)合物)； 輔酶輔酶QHQH2 2- -細胞色素細胞色素C C還原酶還原酶( (復(fù)合物復(fù)合物)； 非血紅素鐵非血紅素鐵- -硫蛋白硫蛋白涉及：涉及：64 混合功能氧化酶家族在氧化底物混合功能氧化酶家族在氧化底物時需要由時需要由NADPHNADPH供給電子以產(chǎn)生部分還供給電子以產(chǎn)生部分還原的氧中間體，在電子傳遞過程中可原的氧中間體，在電子傳遞過程中可發(fā)生滲漏，導(dǎo)致周圍組織結(jié)構(gòu)的損害。發(fā)生滲漏，導(dǎo)致周圍組織結(jié)構(gòu)的損害。(7) 微粒體電子傳遞系統(tǒng)微粒體電子傳

32、遞系統(tǒng)65(7) 微粒體電子傳遞系統(tǒng)微粒體電子傳遞系統(tǒng) 損害或外源化學(xué)物存在時，可大損害或外源化學(xué)物存在時，可大大提高這一來源的大提高這一來源的ROSROS。細胞色素還原。細胞色素還原酶參與細胞色素酶參與細胞色素P P450450和和b5b5的氧化還原反的氧化還原反應(yīng)，當它們催化某些外源化學(xué)物還原應(yīng)，當它們催化某些外源化學(xué)物還原然后發(fā)生自氧化時，也能產(chǎn)生然后發(fā)生自氧化時，也能產(chǎn)生O O2 2- -和和H H2 2O O2 2。 66 許多外源化學(xué)物可通過各種不同通許多外源化學(xué)物可通過各種不同通過氧化還原循環(huán)過氧化還原循環(huán)(redox cycling)(redox cycling)途徑途徑形成自

33、由基形成自由基 。這些自由基典型地將額。這些自由基典型地將額外電子轉(zhuǎn)移到分子氧，形成超氧陰離子外電子轉(zhuǎn)移到分子氧，形成超氧陰離子自由基（自由基（O2O2 ）并再生為容易獲得新）并再生為容易獲得新電子的原外源化學(xué)物。電子的原外源化學(xué)物。2外源化學(xué)物的氧化還原代謝外源化學(xué)物的氧化還原代謝67 某些帶有活性基團或雜環(huán)的對某些帶有活性基團或雜環(huán)的對- -苯醌類、其他復(fù)雜的醌類的毒性已苯醌類、其他復(fù)雜的醌類的毒性已在臨床用作為抗癌藥物。在臨床用作為抗癌藥物。如絲裂霉素、鏈黑霉素、阿霉素、如絲裂霉素、鏈黑霉素、阿霉素、博萊霉素、道諾霉素和黑孢霉素等博萊霉素、道諾霉素和黑孢霉素等均能產(chǎn)生均能產(chǎn)生ROSROS

34、。(1) 醌醌 類類68 苯的硝基化合物以及硝基雜環(huán)化合苯的硝基化合物以及硝基雜環(huán)化合物包括氯霉素、米索硝唑和甲硝唑等均物包括氯霉素、米索硝唑和甲硝唑等均能被黃素蛋白、能被黃素蛋白、NADPH-NADPH-細胞色素細胞色素P-450P-450還還原酶或其他細胞內(nèi)還原酶還原活化，引原酶或其他細胞內(nèi)還原酶還原活化，引起血液毒性和肝毒性。起血液毒性和肝毒性。 (2) 硝基化合物硝基化合物69 百草枯和除草劑如殺草快，很容易百草枯和除草劑如殺草快，很容易為細胞還原酶所還原。為細胞還原酶所還原。但在氧存在時，這些化合物迅速發(fā)生自但在氧存在時，這些化合物迅速發(fā)生自發(fā)的再氧化，導(dǎo)致發(fā)的再氧化，導(dǎo)致ROSRO

35、S形成。形成。(3) 雙吡啶化合物雙吡啶化合物百草枯（百草枯（paraquat）和殺草快）和殺草快（diquat）引起肺損害。）引起肺損害。70 在植物，許多酶的失活迅速隨之發(fā)在植物，許多酶的失活迅速隨之發(fā)生，植物因而死亡。生，植物因而死亡。氧化還原循環(huán)是其動植物毒性的重要原因氧化還原循環(huán)是其動植物毒性的重要原因 但在人體，百草枯主動地蓄積在肺但在人體，百草枯主動地蓄積在肺里，可因吸人空氣中氧濃度的增高而顯里，可因吸人空氣中氧濃度的增高而顯著地增加。殺草快也在高氧濃度時也能著地增加。殺草快也在高氧濃度時也能攻擊肺組織。攻擊肺組織。71(4) 鹵代烷烴鹵代烷烴CCl4、鹵烷、鹵烷(CF3CHCl

36、Br)引起肝損害引起肝損害 CCl CCl4 4是一種經(jīng)典的肝毒物，可引起肝是一種經(jīng)典的肝毒物，可引起肝臟脂肪變和肝細胞壞死。臟脂肪變和肝細胞壞死。 作用機制是作用機制是CClCCl4 4在細胞色素在細胞色素P-450 P-450 2E12E1催化下發(fā)生還原脫鹵而使催化下發(fā)生還原脫鹵而使 CClCCl3 3ClCl鍵鍵的均裂產(chǎn)生的均裂產(chǎn)生CClCCl3 3 自由基，啟動脂質(zhì)過自由基，啟動脂質(zhì)過氧化并產(chǎn)生其他代謝物。氧化并產(chǎn)生其他代謝物。 72 P-450 2E1P-450 2E1 CCl CCl4 4CClCCl3 3+Cl+Cl 三氯甲基自由基在體內(nèi)可以最三氯甲基自由基在體內(nèi)可以最快的速度與

37、分子氧形成三氯甲基快的速度與分子氧形成三氯甲基過氧自由基（過氧自由基（CClCCl3 3O O2 2) CClCCl3 3+ O+ O2 2CClCCl3 3O O2 273 酒是許多民族飲用的一種酒是許多民族飲用的一種飲料，其主要成分為乙醇，乙飲料，其主要成分為乙醇，乙醇能通過細胞膜，并穿透血腦醇能通過細胞膜，并穿透血腦屏障而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。小屏障而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。小量乙醇可被肝中的醇脫氫酶代量乙醇可被肝中的醇脫氫酶代謝形成乙醛。謝形成乙醛。（5）乙醇）乙醇74 除肼和苯肼外，有不少可作藥用，如除肼和苯肼外，有不少可作藥用，如肼苯噠嗪為降壓藥，異煙肼和異煙酰異丙肼苯噠嗪為降壓藥，異煙肼和

38、異煙酰異丙肼為抗結(jié)核藥。肼為抗結(jié)核藥。 肼及其衍生物在過渡金屬離子存在時肼及其衍生物在過渡金屬離子存在時會氧化并生成會氧化并生成O O2 2 、H H2 2O O2 2和以氮為中心的和以氮為中心的自由基，這類活性氧和自由基是其毒作用自由基，這類活性氧和自由基是其毒作用的主要原因。的主要原因。（6 ）肼類衍生物）肼類衍生物75 親核物的形成是毒物活化親核物的形成是毒物活化作用較少見的一種機制。作用較少見的一種機制。三、親核物的形成三、親核物的形成76 丙烯腈丙烯腈環(huán)氧化后和谷胱甘肽結(jié)合環(huán)氧化后和谷胱甘肽結(jié)合形成形成氰化物氰化物；COCO是是二鹵甲烷二鹵甲烷經(jīng)過氧化脫鹵的有毒經(jīng)過氧化脫鹵的有毒代謝

39、產(chǎn)物；代謝產(chǎn)物； 硒化氫硒化氫是由是由亞硒酸鹽亞硒酸鹽與谷胱甘肽與谷胱甘肽或其他巰基反應(yīng)形成的?；蚱渌麕€基反應(yīng)形成的。77 硝酸鹽通過腸道細菌還原、亞硝酸酯或硝酸鹽通過腸道細菌還原、亞硝酸酯或硝酸酯與谷胱甘肽反應(yīng)而形成亞硝酸鹽；硝酸酯與谷胱甘肽反應(yīng)而形成亞硝酸鹽； 氨苯砜羥胺和氨苯砜羥胺和5-5-羥伯氨喹啉通過協(xié)同氧羥伯氨喹啉通過協(xié)同氧化作用而引起高鐵血紅蛋白的形成；化作用而引起高鐵血紅蛋白的形成； 還原劑如維生素還原劑如維生素C C以及還原酶如以及還原酶如NADPHNADPH依依賴的黃素酶使賴的黃素酶使CrCr6 6+ +還原為還原為CrCr5 5+ +。四、氧化還原活性還原劑的形成四、氧化

40、還原活性還原劑的形成78 排除終毒物或阻止其形成的生物排除終毒物或阻止其形成的生物轉(zhuǎn)化過程稱為轉(zhuǎn)化過程稱為解毒解毒。 在某些情況下，解毒可與增毒過在某些情況下，解毒可與增毒過程競爭某一化學(xué)物。程競爭某一化學(xué)物。 解毒的途徑取決于毒物的化學(xué)特解毒的途徑取決于毒物的化學(xué)特征。征。五、解五、解 毒毒79 以兩相方式解毒。最常見的是通以兩相方式解毒。最常見的是通過細胞色素過細胞色素P-450P-450酶將功能基團引入酶將功能基團引入到分子中，隨后發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，形成到分子中，隨后發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，形成失活的、高度親水的、易于排泄的有失活的、高度親水的、易于排泄的有機酸。機酸。 1無功能基團毒物的解毒無功能基

41、團毒物的解毒途徑途徑80 羥化的化合物：羥化的化合物：硫酸、葡萄糖醛酸結(jié)合、硫酸、葡萄糖醛酸結(jié)合、偶爾通過甲基化作用；偶爾通過甲基化作用； 巰基化合物：巰基化合物：甲基化或葡萄糖醛酸化；甲基化或葡萄糖醛酸化； 胺類和肼類：胺類和肼類：乙?；?，防止由過氧化乙酰基化，防止由過氧化物酶催化的親核物轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫?；物酶催化的親核物轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫?酚、氨基酚、兒茶酚和氫醌：酚、氨基酚、兒茶酚和氫醌：生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化為親電性的醌和醌亞胺。為親電性的醌和醌亞胺。2親核物的解毒親核物的解毒通過在親核功能基團上的通過在親核功能基團上的結(jié)合反應(yīng)解毒結(jié)合反應(yīng)解毒。81 排除巰基化合物和肼類的另排除巰基化合物和肼類的

42、另一個途徑是通過含黃素酶的單加一個途徑是通過含黃素酶的單加氧酶類的氧化作用。氧酶類的氧化作用。 醇類經(jīng)醇及醛脫氫酶氧化為羧酸而醇類經(jīng)醇及醛脫氫酶氧化為羧酸而解毒；解毒； 氰化物經(jīng)硫氰酸酶生物轉(zhuǎn)化而形成氰化物經(jīng)硫氰酸酶生物轉(zhuǎn)化而形成硫氰酸硫氰酸82 與谷胱甘肽（巰基親核物）結(jié)與谷胱甘肽（巰基親核物）結(jié)合，可自發(fā)地發(fā)生，也可由谷胱甘合，可自發(fā)地發(fā)生，也可由谷胱甘肽肽-S-S-轉(zhuǎn)移酶催化。轉(zhuǎn)移酶催化。 金屬離子與谷胱甘肽反應(yīng)并通金屬離子與谷胱甘肽反應(yīng)并通過谷胱甘肽來解毒。過谷胱甘肽來解毒。3親電物的解毒親電物的解毒83 環(huán)氧化物水化酶催化的環(huán)氧化物環(huán)氧化物水化酶催化的環(huán)氧化物與芳烴氧化物分別生物轉(zhuǎn)化

43、為二醇與芳烴氧化物分別生物轉(zhuǎn)化為二醇類和二氫二醇類；類和二氫二醇類； 羧基酯酶催化的有機磷酸酯殺蟲羧基酯酶催化的有機磷酸酯殺蟲劑的水解。劑的水解。 親電化學(xué)物解毒的特殊機制親電化學(xué)物解毒的特殊機制84親電化學(xué)物解毒的特殊機制親電化學(xué)物解毒的特殊機制 醌經(jīng)黃遞酶醌經(jīng)黃遞酶(DT)(DT)雙電子還原為氫醌；雙電子還原為氫醌； 、-不飽和醛由醇脫氫酶還原為不飽和醛由醇脫氫酶還原為醇、或由醛脫氫酶氧化為酸；醇、或由醛脫氫酶氧化為酸； 具有巰基反應(yīng)活性的金屬離子由金屬具有巰基反應(yīng)活性的金屬離子由金屬硫蛋白形成復(fù)合物；硫蛋白形成復(fù)合物； 氧化還原活性的二價鐵由鐵蛋白形成氧化還原活性的二價鐵由鐵蛋白形成復(fù)合

44、物。復(fù)合物。85 通過胞漿（通過胞漿（CuCu、Zn-SODZn-SOD）和線粒）和線粒體（體（Mn-SODMn-SOD）中的）中的SODSOD來實施。來實施。 將將O O2 2- -轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)變?yōu)镠OOHHOOH，被胞漿中含，被胞漿中含硒半胱氨酸的谷胱甘肽過氧化物酶硒半胱氨酸的谷胱甘肽過氧化物酶（GPOGPO）或過氧化物酶體系中的過氧化）或過氧化物酶體系中的過氧化氫酶（氫酶（CATCAT）還原為水。）還原為水。 4自由基的解毒自由基的解毒（1）O2-的排除的排除86 OH OH的半衰期極短的半衰期極短(10(10-9-9s)s)，沒有任何酶能排除沒有任何酶能排除OHOH。排除其。排除其前體前體

45、H H2 2O O2 2是唯一有效的手段。是唯一有效的手段。（2）OH的排除的排除87 （3 3） ONOOONOO比比HOHO更穩(wěn)定（半衰期約更穩(wěn)定（半衰期約1S1S）。）。小的生物抗氧化劑分子（抗壞血酸、小的生物抗氧化劑分子（抗壞血酸、-生生育酚）育酚）88含有硒半胱氨酸的谷甘肽過氧化物酶，含有硒半胱氨酸的谷甘肽過氧化物酶，能通過能通過HOOHHOOH還原為水相同的方式將還原為水相同的方式將ONOOONOO還原為亞硝酸鹽（還原為亞硝酸鹽（ONOONO）。）。 ONOOONOO與氧合血紅蛋白、含血紅蛋白的與氧合血紅蛋白、含血紅蛋白的過氧化物酶和白蛋白反應(yīng)，這些蛋白質(zhì)可過氧化物酶和白蛋白反應(yīng)，

46、這些蛋白質(zhì)可能都是能都是ONOOONOO的排除場所。的排除場所。89 胞外和胞內(nèi)的蛋白酶參與有毒多肽胞外和胞內(nèi)的蛋白酶參與有毒多肽的失活作用。的失活作用。5蛋白質(zhì)毒素的解毒蛋白質(zhì)毒素的解毒 如蛇毒素和磷酯酶含有其活性所需如蛇毒素和磷酯酶含有其活性所需的分子內(nèi)二硫鍵?？杀贿€原必需二硫鍵的分子內(nèi)二硫鍵?？杀贿€原必需二硫鍵的內(nèi)源性雙巰基蛋白的內(nèi)源性雙巰基蛋白硫氧還蛋白所硫氧還蛋白所失活。失活。90 共底物的消耗或細胞抗氧化劑共底物的消耗或細胞抗氧化劑（如谷胱甘肽、維生素（如谷胱甘肽、維生素C C和和-維生維生素素E E）的耗竭，導(dǎo)致解毒失效，終）的耗竭，導(dǎo)致解毒失效，終毒物的蓄積。毒物的蓄積。六、解

47、毒過程失效六、解毒過程失效1毒物可能使解毒過程失效毒物可能使解毒過程失效解毒酶耗竭解毒酶耗竭91 - -萘胺在肝被萘胺在肝被N-N-羥化并進行葡羥化并進行葡萄糖醛酸結(jié)合，以葡糖苷酸式排泄到萄糖醛酸結(jié)合，以葡糖苷酸式排泄到尿中。在膀胱中，葡糖苷酸被尿中。在膀胱中，葡糖苷酸被水解水解，釋放的芳基羥胺經(jīng)質(zhì)子化過程和脫水釋放的芳基羥胺經(jīng)質(zhì)子化過程和脫水過程轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂蟹磻?yīng)性的親電子芳基過程轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂蟹磻?yīng)性的親電子芳基硝硝鎓鎓離子。離子。 3. 某些結(jié)合反應(yīng)可被逆轉(zhuǎn)某些結(jié)合反應(yīng)可被逆轉(zhuǎn)2具有反應(yīng)活性的毒物使解毒酶失活具有反應(yīng)活性的毒物使解毒酶失活92 如：在自由基解毒過程中產(chǎn)生如谷如：在自由基解毒過程中產(chǎn)

48、生如谷胱甘肽自由基和谷胱甘肽二硫化物。胱甘肽自由基和谷胱甘肽二硫化物。能與蛋白巰基形成混合二硫化物，而能與蛋白巰基形成混合二硫化物，而谷胱甘肽硫基自由基（谷胱甘肽硫基自由基（GSGS）在與硫）在與硫醇鹽（醇鹽（GSGS- -）反應(yīng)后形成谷胱甘肽二硫）反應(yīng)后形成谷胱甘肽二硫化物自由基陰離子（化物自由基陰離子（GSSGGSSG- -），它能），它能使使O O2 2還原為還原為O O2 2- - 4解毒過程產(chǎn)生潛在的有害副產(chǎn)物解毒過程產(chǎn)生潛在的有害副產(chǎn)物93第二節(jié)第二節(jié)終毒物與靶分子的相互作用終毒物與靶分子的相互作用94 終毒物與靶分子的交互作用觸終毒物與靶分子的交互作用觸發(fā)毒性效應(yīng)需考慮以下幾個方

49、面：發(fā)毒性效應(yīng)需考慮以下幾個方面： 靶分子的屬性；靶分子的屬性； 終毒物與靶分子之間反應(yīng)的類型；終毒物與靶分子之間反應(yīng)的類型； 毒物對靶分子的效應(yīng)；毒物對靶分子的效應(yīng)； 生物學(xué)微環(huán)境改變所引起的毒性。生物學(xué)微環(huán)境改變所引起的毒性。95 所有的內(nèi)源化合物都是毒物潛所有的內(nèi)源化合物都是毒物潛在的靶標在的靶標最相關(guān)的靶標是最相關(guān)的靶標是大分子大分子。在小分子中，膜脂質(zhì)最為常見。在小分子中，膜脂質(zhì)最為常見。輔因子如輔酶輔因子如輔酶A A和吡哆醛也被涉及。和吡哆醛也被涉及。一、靶分子的屬性一、靶分子的屬性96 內(nèi)源性分子作為一個靶分子必須具內(nèi)源性分子作為一個靶分子必須具有合適的有合適的反應(yīng)性反應(yīng)性和和空

50、間構(gòu)型空間構(gòu)型，以容許終，以容許終毒物發(fā)生共價或非共價反應(yīng)。毒物發(fā)生共價或非共價反應(yīng)。 靶分子必須接觸足夠高濃度的終毒靶分子必須接觸足夠高濃度的終毒物。物。處于反應(yīng)活性化學(xué)物處于反應(yīng)活性化學(xué)物鄰近鄰近或或接近接近它們它們形成部位的內(nèi)源性分子常常是靶分子。形成部位的內(nèi)源性分子常常是靶分子。 成為靶標的條件成為靶標的條件97 活性代謝物的活性代謝物的第一個靶分子第一個靶分子 在密切靠近其形成部位未能找到合適在密切靠近其形成部位未能找到合適內(nèi)源性分子的活性代謝物時，可發(fā)生內(nèi)源性分子的活性代謝物時，可發(fā)生擴擴散散直至它們遇到這樣的反應(yīng)物。直至它們遇到這樣的反應(yīng)物。98 負責甲狀腺激素合成的酶負責甲狀腺

51、激素合成的酶甲狀甲狀腺過氧化物酶將某些親核的外源化學(xué)物腺過氧化物酶將某些親核的外源化學(xué)物 如甲巰咪唑和間苯二酚如甲巰咪唑和間苯二酚 轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚宰赞D(zhuǎn)變?yōu)榛钚宰杂苫x物由基代謝物這些自由基代謝物又使甲狀腺過氧化物這些自由基代謝物又使甲狀腺過氧化物酶失活，這是這些化學(xué)物抗甲狀腺作用酶失活，這是這些化學(xué)物抗甲狀腺作用以及誘發(fā)甲狀腺腫瘤的基礎(chǔ)。以及誘發(fā)甲狀腺腫瘤的基礎(chǔ)。 舉舉 例例 199 四氯化碳由細胞色素四氯化碳由細胞色素P-450P-450活化后活化后破壞細胞色素破壞細胞色素P-450P-450酶酶本身及其鄰近本身及其鄰近的的微粒體膜。微粒體膜。因為這種結(jié)合物在相同的細胞器由線因為這種結(jié)合物在相

52、同的細胞器由線粒體半胱氨酸結(jié)合物粒體半胱氨酸結(jié)合物 - -裂合酶轉(zhuǎn)變?yōu)榱押厦皋D(zhuǎn)變?yōu)橛H電物。親電物。 舉舉 例例 2100 在密切靠近其形成部位未能找到合在密切靠近其形成部位未能找到合適內(nèi)源性分子的活性代謝物時，可發(fā)生適內(nèi)源性分子的活性代謝物時，可發(fā)生擴散擴散直至它們遇到這樣的反應(yīng)物。直至它們遇到這樣的反應(yīng)物。如硬親電物如如硬親電物如N-N-甲基甲基-4-4-氨基偶氮苯的芳氨基偶氮苯的芳基硝基硝鎓鎓離子代謝物易于與核酸中的親核離子代謝物易于與核酸中的親核原子反應(yīng)，易于與原子反應(yīng)，易于與核中的靶核中的靶DNADNA反應(yīng)，即反應(yīng)，即使親電物是在胞漿中產(chǎn)生。使親電物是在胞漿中產(chǎn)生。 舉舉 例例 310

53、1 不出現(xiàn)不良后果的蛋白質(zhì)共價不出現(xiàn)不良后果的蛋白質(zhì)共價結(jié)合甚至可通過占有毒理學(xué)相關(guān)的結(jié)合甚至可通過占有毒理學(xué)相關(guān)的靶分子。靶分子。如：有機磷殺蟲劑血漿膽堿酯酶是如：有機磷殺蟲劑血漿膽堿酯酶是一種保護機制，因為減少了靶分子一種保護機制，因為減少了靶分子乙酰膽堿酯酶共價結(jié)合的磷?；Ｒ阴Ｄ憠A酯酶共價結(jié)合的磷?；?舉舉 例例 4102 終毒物與靶標反應(yīng)并對其功能產(chǎn)終毒物與靶標反應(yīng)并對其功能產(chǎn) 生不良影響；生不良影響； 終毒物在靶部位達到有效的濃度；終毒物在靶部位達到有效的濃度； 終毒物在某種機制上以所觀察的毒終毒物在某種機制上以所觀察的毒 性相關(guān)的方式改變靶標。性相關(guān)的方式改變靶標。 如何確證引

54、起毒性的靶分子如何確證引起毒性的靶分子103二、反應(yīng)的類型二、反應(yīng)的類型 與靶分子非共價結(jié)合；與靶分子非共價結(jié)合； 與靶分子共價結(jié)合；與靶分子共價結(jié)合； 靶分子去氫反應(yīng)；靶分子去氫反應(yīng)； 靶分子電子轉(zhuǎn)移；靶分子電子轉(zhuǎn)移； 酶促反應(yīng)。酶促反應(yīng)。 104 非共價結(jié)合可能是通過非共價結(jié)合可能是通過非極性非極性交互作用交互作用或或氫鍵與離子鍵氫鍵與離子鍵的形成。的形成。 具有代表性的是毒物與膜受體、具有代表性的是毒物與膜受體、細胞內(nèi)受體、離子通道以及某些酶細胞內(nèi)受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。等靶分子的交互作用。 1非共價結(jié)合非共價結(jié)合（nonconvalent binding）105l番

55、木鱉堿結(jié)合于脊髓運動神經(jīng)元番木鱉堿結(jié)合于脊髓運動神經(jīng)元 上甘氨酸受體上甘氨酸受體lTCDDTCDD結(jié)合于芳烴受體結(jié)合于芳烴受體l哈蚌毒素結(jié)合鈉通道哈蚌毒素結(jié)合鈉通道l佛波酯結(jié)合于蛋白激酶佛波酯結(jié)合于蛋白激酶C C舉舉 例例106毒理：毒理： 外源化學(xué)物原子的空間外源化學(xué)物原子的空間排列使它們與內(nèi)源性分子的互補部排列使它們與內(nèi)源性分子的互補部位結(jié)合，因而表現(xiàn)出毒性效應(yīng)。位結(jié)合，因而表現(xiàn)出毒性效應(yīng)。非共價結(jié)合通常是可逆的，因為鍵非共價結(jié)合通常是可逆的，因為鍵能相對較低。能相對較低。107 共價結(jié)合不可逆且共價結(jié)合不可逆且持久地持久地改變改變內(nèi)源分子。共價加合物的形成常見內(nèi)源分子。共價加合物的形成常

56、見于親電毒物。這些毒物與生物大分于親電毒物。這些毒物與生物大分子中的親核原子反應(yīng)，親電原子對子中的親核原子反應(yīng)，親電原子對親核原子表現(xiàn)出某些選擇性，取決親核原子表現(xiàn)出某些選擇性，取決于它們的電荷于它們的電荷/ /半徑比。半徑比。 2共價結(jié)合共價結(jié)合（convalescent binding）108親電子物親電子物 親核物親核物軟、硬親電物和親核物實例軟、硬親電物和親核物實例極化雙鍵中的碳極化雙鍵中的碳 軟軟 巰基化合物中的硫（如巰基化合物中的硫（如( (如醌如醌,-,-不飽和酮不飽和酮) ) 蛋白質(zhì)和谷胱苷肽中的蛋白質(zhì)和谷胱苷肽中的 半胱氨酸殘基）半胱氨酸殘基）環(huán)氧化物、應(yīng)變環(huán)內(nèi)環(huán)氧化物、應(yīng)變

57、環(huán)內(nèi)酯、芳基鹵化物酯、芳基鹵化物甲硫氨酸中的硫甲硫氨酸中的硫芳基碳芳基碳鎓鎓離子離子蛋白質(zhì)的一級和二級蛋白質(zhì)的一級和二級氨基基團中的氮氨基基團中的氮芐碳芐碳鎓鎓離子，氮離子，氮鎓鎓離子離子核酸中嘌呤堿氨基中的氮核酸中嘌呤堿氨基中的氮硬硬 核酸中嘌呤和嘧啶中的氧核酸中嘌呤和嘧啶中的氧烷基碳烷基碳鎓鎓離子離子核酸中磷酸酯的氧核酸中磷酸酯的氧109 軟親電物較易與軟親核物反應(yīng)，軟親電物較易與軟親核物反應(yīng)，而硬親電子較易與硬親核物反應(yīng)。而硬親電子較易與硬親核物反應(yīng)。 銀和汞類，軟親電物，優(yōu)先與軟銀和汞類，軟親電物，優(yōu)先與軟親核物反應(yīng)；親核物反應(yīng)； 鋰、鈣和鋇類，硬親電物，優(yōu)先鋰、鈣和鋇類，硬親電物，優(yōu)

58、先與硬親核物反應(yīng)；與硬親核物反應(yīng)； 鉻、鋅和鉛，與親核物的反應(yīng)普鉻、鋅和鉛，與親核物的反應(yīng)普遍性遍性110 中性自由基如中性自由基如OH、NO2和和Cl3C也也能共價結(jié)合于生物分子。能共價結(jié)合于生物分子。 Cl Cl3 3CC加入到脂質(zhì)的雙鍵碳或脂質(zhì)加入到脂質(zhì)的雙鍵碳或脂質(zhì)自由基產(chǎn)生含有氯甲基脂肪酸的脂質(zhì)；自由基產(chǎn)生含有氯甲基脂肪酸的脂質(zhì)； 羥基自由基加入到羥基自由基加入到DNADNA堿基導(dǎo)致許多堿基導(dǎo)致許多產(chǎn)物的形成，包括產(chǎn)物的形成，包括8-8-羥嘌呤、羥嘌呤、5-5-羥甲羥甲基嘧啶以及胸腺嘧啶和胞嘧啶的乙二基嘧啶以及胸腺嘧啶和胞嘧啶的乙二醇。醇。111 親核毒物傾向于與親電內(nèi)源化合親核毒物

59、傾向于與親電內(nèi)源化合物反應(yīng)，但這樣的反應(yīng)不常發(fā)生，因物反應(yīng)，但這樣的反應(yīng)不常發(fā)生，因為在生物分子中親電物十分罕見。為在生物分子中親電物十分罕見。 胺類和肼類與一種脫羧酶的共底胺類和肼類與一種脫羧酶的共底物吡哆醛的共價反應(yīng)；物吡哆醛的共價反應(yīng)； 一氧化碳、氰化物、硫化氫和疊一氧化碳、氰化物、硫化氫和疊氮化物與各種血紅素蛋白中的鐵形成氮化物與各種血紅素蛋白中的鐵形成配位共價鍵。其他親核物以電子轉(zhuǎn)移配位共價鍵。其他親核物以電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)的方式與血紅蛋白反應(yīng)。反應(yīng)的方式與血紅蛋白反應(yīng)。112 內(nèi)源化合物去除氫，將其轉(zhuǎn)變?yōu)樽詢?nèi)源化合物去除氫，將其轉(zhuǎn)變?yōu)樽?由基；由基； 巰基化合物去除氫形成硫基自由基巰基化

60、合物去除氫形成硫基自由基 (R-S)(R-S)； 氨基酸殘基的氨基酸殘基的CHCH2 2基除去氫，轉(zhuǎn)變基除去氫，轉(zhuǎn)變 為羰基化合物，與為羰基化合物，與DNADNA或其他蛋白或其他蛋白 質(zhì)的交聯(lián)。質(zhì)的交聯(lián)。3去氫反應(yīng)去氫反應(yīng)1133去氫反應(yīng)去氫反應(yīng) 脫氧核糖去除氫，產(chǎn)生脫氧核糖去除氫，產(chǎn)生C C4 4-自由基；自由基； 脂肪酸去除氫，產(chǎn)生脂質(zhì)自由基；脂肪酸去除氫，產(chǎn)生脂質(zhì)自由基； 酪氨酸殘基的硝基化可能涉及去氫反酪氨酸殘基的硝基化可能涉及去氫反 應(yīng)，酪氨酰自由基與應(yīng)，酪氨酰自由基與NONO2 2共價結(jié)合。共價結(jié)合。 114 化學(xué)物能將血紅蛋白中的化學(xué)物能將血紅蛋白中的FeFe2+2+氧化氧化為為