IGFIR酪氨酸激酶實用教案

1、胰島素生長因子系統(tǒng)(xtng) 受體：IGF-IR、IGF-IIR、IR 配體： IGF-I、IGF-II、胰島素 調節(jié)(tioji)蛋白：IGFBP-1 - IGFBP-7第1頁/共53頁第一頁，共54頁。IGF-IR結構(jigu)胱氨酸富集區(qū) Y950K1003激酶(jmi)羧基(su j)末端 IRS-1和Shc結合區(qū)ATP結合區(qū)激活環(huán)第2頁/共53頁第二頁，共54頁。IGF-IR IGF-IR在人類發(fā)育的早期階段在維持細胞內環(huán)境穩(wěn)定起重要作用。 結構性的IGF-IR激活( j hu)引發(fā)多種實體腫瘤，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃腸癌、卵巢癌和皮膚癌等。 引發(fā)漿細胞骨髓瘤和AML。 第

2、3頁/共53頁第三頁，共54頁。IGF-IR 維持生存并誘導產生非細胞(xbo)因子依賴的造血細胞(xbo)，包括T淋巴細胞(xbo)。 IGF-IR在惡性淋巴瘤中的作用尚不清楚第4頁/共53頁第四頁，共54頁。間變性(binxng)大細胞淋巴瘤 Stein等首次發(fā)現(xiàn)在1985年。 為多形性大細胞的淋巴瘤，原來這部分腫瘤被歸為組織細胞瘤，始終表達CD30。 多數(shù)(dush)CD30陽性的都是T細胞淋巴瘤，又稱間變性大細胞淋巴瘤（ALCL） 約占非何杰金氏淋巴瘤的2%-8%。第5頁/共53頁第五頁，共54頁。ALK+ ALCL 染色體易位t(2;5)(p23;q35) 1986-1989。 Mo

3、rris等和Shiota等，克隆了ALK（間變性(binxng)淋巴瘤激酶）和NPM（核磷蛋白）基因1994。 t(2;5)(p23;q35) 易位形成 NPM-ALK， 表達和激活ALK。第6頁/共53頁第六頁，共54頁。ALK 全長的ALK是一種受體酪氨酸激酶。 在結構上與胰島素受體超家族同源(tn yun)。 其配體未知（可能是肝素結合生長因子多效蛋白和肝素結合細胞因子?） 生理學上只限表達在神經元的胚胎細胞。 在40%到60%的ALCL 中都有ALK的異常表達，主要與t(2;5)(p23;q35)易位有關。第7頁/共53頁第七頁，共54頁。ALK+ ALCL中的染色體異常(ychng)

4、 t(2;5)(p23;q35) NPM-ALK ALK+ ALCL中的發(fā)生率為80% t(1;2)(q21;p23) TPM3-ALK inv(2)(p23q35) ATIC-ALK t(2;3)(p23;q21) TFG-ALK t(2;17)(p23;q23) CLTC-ALK t(2;19)(p23;q13.1) TPM4-ALK t(2;X)(p23;q11-12) MSN-ALK第8頁/共53頁第八頁，共54頁。NPM 廣泛表達的與RNA結合的核磷蛋白。 關閉細胞核與細胞質之間的核糖核蛋白。 攜帶寡聚化motif的NPM促進NPM-ALK的同源(tn yun)二聚化 激活ALK。第

5、9頁/共53頁第九頁，共54頁。ALK+ ALCL 占兒童及青年大細胞淋巴瘤的40%。 超過98%的患者為T細胞免疫表型。 患者出現(xiàn)疾病進展( jnzhn) 全身性表現(xiàn) （全身性淋巴結病和包括結節(jié)性突起）。第10頁/共53頁第十頁，共54頁。ALK+ ALCL 盡管開始對目前的治療手段(shudun)有效，但仍有40%的患者復發(fā)、產生耐藥，并最終導致死亡。第11頁/共53頁第十一頁，共54頁。ALK+ ALCLH&EH&EALKCD30第12頁/共53頁第十二頁，共54頁。NPM-ALK 在體外具有顯著的轉化能力。 在轉基因小鼠中可產生各種惡性淋巴瘤，主要(zhyo)為漿母細胞

6、、B細胞和/或T細胞免疫表型。第13頁/共53頁第十三頁，共54頁。Amin and Lai, Blood 2007;110:2259-2267.第14頁/共53頁第十四頁，共54頁。原理(yunl) IGF-IR和全長的ALK存在(cnzi)結構同源性。 IGF-IR和NPM-ALK共同分享多種下游靶向，如：PI3K/Akt、Jak/Stat 和 MAPK。 IGF-IR抑制劑正在進行臨床試驗。第15頁/共53頁第十五頁，共54頁。ALK+ ALCL細胞株中的IGF-IR 第16頁/共53頁第十六頁，共54頁。ALK+ ALCL細胞株和T淋巴細胞中的IGF-IR 第17頁/共53頁第十七頁，

7、共54頁。ALK+ ALCL細胞株中的IGF-IR 第18頁/共53頁第十八頁，共54頁。ALK+ ALCL患者(hunzh)樣本中的 IGF-IR/IGF-I IGF-IR(83%)IGF-I(67%)第19頁/共53頁第十九頁，共54頁。細胞(xbo)生存第20頁/共53頁第二十頁，共54頁。凋亡(dio wn)第21頁/共53頁第二十一頁，共54頁。細胞周期第22頁/共53頁第二十二頁，共54頁。凋亡(dio wn)和細胞周期第23頁/共53頁第二十三頁，共54頁。細胞(xbo)增殖第24頁/共53頁第二十四頁，共54頁?？寺?k ln)形成第25頁/共53頁第二十五頁，共54頁。細胞(

8、xbo)生存與凋亡第26頁/共53頁第二十六頁，共54頁。IGF-I的作用(zuyng)凋亡細胞非凋亡細胞凋亡細胞非凋亡細胞凋亡細胞非凋亡細胞SUP-M2SR786DELControl IGF-I(500ng/ml) IGF-I+anti-IGF-I Ab IGF-I+anti-IGF-I Ab Control IGF-I Anti-IGF-I Ab Anti-IGF-I Ab Control IGF-I Anti-IGF-I Ab Anti-IGF-I Ab Control IGF-I IGF-I IGF-I+anti-IGF-I IGF-I+anti-IGF-I (250ng/ml) (5

9、00ng/ml) Ab Ab第27頁/共53頁第二十七頁，共54頁。下游(xiyu)信號第28頁/共53頁第二十八頁，共54頁。下游(xiyu)信號第29頁/共53頁第二十九頁，共54頁。下游(xiyu)信號第30頁/共53頁第三十頁，共54頁。IGF-IR 與 NPM-ALK 聯(lián)合(linh)第31頁/共53頁第三十一頁，共54頁。IGF-IR 與 NPM-ALK 聯(lián)合(linh)第32頁/共53頁第三十二頁，共54頁。IGF-IR和NPM-ALK的相互作用第33頁/共53頁第三十三頁，共54頁。IGF-IR和NPM-ALK的相互作用第34頁/共53頁第三十四頁，共54頁。IGF-IR和NP

10、M-ALK的相互作用第35頁/共53頁第三十五頁，共54頁。IGF-IR和NPM-ALK的相互作用第36頁/共53頁第三十六頁，共54頁?？偨Y(zngji) IGF-IR對ALK+的ALCL 起直接和特異性的作用。 IGF-IR和NPM-ALK的 相互作用是通過正反 饋機制( jzh)完成的。 以IGF-IR為靶向的治療 方式在治療ALK+ALCL 患者方面具有潛力。第37頁/共53頁第三十七頁，共54頁。未來的研究(ynji)方向 IGF-IR是如何結合NPM-ALK并與其相互作用的？ ALK+ALCL動物模型中的IGF-IR靶向。 此種淋巴瘤中如調節(jié)IGF-IR的表達。 缺乏IGF-IR信

11、號途徑的抑制(yzh)機制。 IGF-IR在其他惡性淋巴瘤中的作用。第38頁/共53頁第三十八頁，共54頁。慢性(mn xng)粒細胞白血?。–ML） CML是最常見的慢性增殖性疾病的亞型。 具有 t(9;22)(q34;q11)染色體易位，并產生Bcr-Abl癌基因。 典型的CML進展(jnzhn)是由慢性期進入加速期和急變期。 Imatinib mesylate成為治療CML患者的有效治療手段；特別是慢性期的患者。 急變期的CML由于對Imatinib mesylate及其他治療耐藥，因而在臨床治療方面仍面臨著挑戰(zhàn)。第39頁/共53頁第三十九頁，共54頁。CML細胞株中的IGF-IR第40

12、頁/共53頁第四十頁，共54頁。CML患者(hunzh)樣本中的IGF-IRIGF-IR(30%)IGF-IR(73%)第41頁/共53頁第四十一頁，共54頁。細胞(xbo)生存第42頁/共53頁第四十二頁，共54頁。凋亡(dio wn)第43頁/共53頁第四十三頁，共54頁。細胞周期第44頁/共53頁第四十四頁，共54頁。凋亡(dio wn)與細胞周期第45頁/共53頁第四十五頁，共54頁。克隆(k ln)形成第46頁/共53頁第四十六頁，共54頁。Imatinib耐藥BaF3 CellsEmpty VectorBcr-Abl (WT)Bcr-Abl (E255K)Bcr-Abl (T315

13、I)第47頁/共53頁第四十七頁，共54頁。細胞(xbo)生存020406080100120Empty VectorBcr-Abl (WT)Bcr-Abl (E255K)Bcr-Abl (T315I)Viable cells (%)ControlGleevec (5 M; 24 h)Gleevec (5 M; 48 h)第48頁/共53頁第四十八頁，共54頁。細胞(xbo)生存48 h020406080100120Control0.20.40.81.01.52.0PPP (M)Viable cells (%)Empty VectorBcr-Abl (WT)Bcr-Abl (E255K)Bcr-

14、Abl (T315I)24 h020406080100120Control0.20.40.81.01.52.0PPP (M)Viable cells (%)Empty VectorBcr-Abl (WT)Bcr-Abl (E255K)Bcr-Abl (T315I)第49頁/共53頁第四十九頁，共54頁?？偨Y(zngji) IGF-IR可引發(fā)CML。 以IGF-IR為靶向的治療方式在CML，特別是進展( jnzhn)期的CML治療方面具有潛力。第50頁/共53頁第五十頁，共54頁。感謝(gnxi) Raymond Lai Joya Chandra Ping Shi Yang Xiao Deeksha Vishwamitra Mate Gergely第51頁/共53頁第五十一頁，共54頁。感謝(gnxi) National Cancer Institute. Physician Scientist Program.第52頁/共53頁第五十二頁，共54頁。感謝您的觀看(gunkn)！第53頁/共53頁第五十三頁，共54頁。NoImage內容(