肺血管疾病診治進展

1、會計學1肺血管疾病診治進展肺血管疾病診治進展第1頁/共53頁第2頁/共53頁肺栓塞（Pulmonary Embolism）肺高血壓（Pulmonary Hypertension）第3頁/共53頁肺第4頁/共53頁PE-沉寂的沉寂的“殺手殺手” 住院患者大約 1% 死于PE 90% PE患者血栓來自下肢靜脈 80% PE患者起病時無臨床癥狀 2/3 PE患者死亡在2小時內發(fā)生肺栓塞第5頁/共53頁第6頁/共53頁臨床懷疑臨床問卷評分危險分層確診檢查：CTPA尋找病因及危險因素第7頁/共53頁風險評估分層新型抗凝藥物使用VTE易患因素特殊問題處理（關注長期并發(fā)癥）第8頁/共53頁懷疑肺栓塞休克/低

2、血壓是否高危低危強化危險分層識別高危患者緊急診斷流程臨床可能性評估第9頁/共53頁10第10頁/共53頁2022-5-20第11頁/共53頁休克型非休克型D-二聚體意義：年齡在50歲患者，以(age x 10g/L)為標準沒有沒有可提供的檢測手段病人不穩(wěn)定第12頁/共53頁原始和簡化肺栓塞嚴重程度指數（原始和簡化肺栓塞嚴重程度指數（PESIPESI）指標原始版本簡化版本年齡10分1分（年齡80歲）男性30分-癌癥10分1分慢性心力衰竭10分1分慢性肺部疾病10分脈搏110次/分20分1分收縮壓100mmHg30分1分呼吸頻率30次/分20分-體溫3620分-精神狀態(tài)改變60分-動脈血氧飽和度9

3、0%20分1分第13頁/共53頁危險分層危險分層I類：65分30天死亡率極低（0-1.6%）II類：68-85分低死亡率（1.7-3.5%）III類：86-105分中等死亡率（3.2-7.1%）IV類：106-125分高死亡率（4.0-11.4）V類：125分極高死亡率（10-24.5%）0分30天死亡率1.0%（95%CI 0.0%-2.1%）1分=30天死亡率10.9（95%CI 8.5%-13.2%）第14頁/共53頁無休克或低血壓評估臨床風險PESI或sPESI住院抗凝治療抗凝；監(jiān)測補救性再灌注中危RV功能（超聲或CT）和心肌損傷標志物中高危中低危低危早期出院PESI分級III-V或s

4、PESI1PESI分級I-II或sPESI=0雙陽性單陽或雙陰第15頁/共53頁第16頁/共53頁癥狀性靜脈血栓栓塞（VTE）RE-COVER1癥狀性靜脈血栓栓塞（VTE）RE-COVER II2RN=2539N=25896個月治療時間腸外抗凝第1天第6天達比加群 150mg bidVKA（INR2.0-3.0）1.Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al; the RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism

5、. N Engl J Med. 2009;361:2342-23522. SchulmanS, KakkarAK, GoldhaberSZ, et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysisJ.Circulation, 2014, 129(7):764-772主要有效性終點事件：復發(fā)的VTE以及VTE相關死亡主要安全性終點事件：出血事件第17頁/共53頁終點事件終點事件達比加群達比加群N=2553華法林華法林N=2554HR（95%CI）N （%）N

6、（%）復發(fā)VTE及VTE相關死亡60（2.4）55（2.2）1.09（0.74-1.61）大出血35（1.4）46（1.8）0.76（0.48-1.21）綜合RE-COVER I 和RECOVER II 實驗得出結論 第18頁/共53頁利伐沙班：EINSTEIN-DVT and PE阿哌沙班：AMPLIFY依度沙班：Hokusai-VTE新型口服抗凝藥有效性與華法林相當并且在大出血方面更為安全33.van der HulleT, KooimanJ, den ExterPL, et al. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants

7、 as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism:a systematic review and meta-analysisJ.J Thromb Haemost, 2014, 12(3):320-328第19頁/共53頁20藥物藥物推薦用量用法推薦用量用法達比加群150 mg，每日2次依度沙班60 mg，每日1次；如肌酐清除率在3050 ml/min或體質量低于60 kg，則需減量為30 mg，每日1次利伐沙班15 mg，每日2次，3周；繼以2

8、0 mg，每日1次阿哌沙班10 mg，每日2次，7 d；繼以5 mg，每日2次2014歐洲心臟病學學會(ESC)急性肺栓塞診斷和處理指南推薦的新型口服抗凝劑的用量用法急性期治療達比加群和依度沙班必須聯(lián)合腸外抗凝劑應用（I B）腫瘤患者長期應用低分子肝素更安全有效提高了阿司匹林在急性肺栓塞二級預防中的地位，對不能耐受或拒絕口服抗凝藥的患者，可考慮口服阿司匹林（IIb, B）第20頁/共53頁高?；颊邌尤芩ㄖ委熤形Ｉ踔林懈呶；颊叩?1頁/共53頁PEITHO Trail4, 20141000 patients（中危）比較注射替奈普酶溶栓聯(lián)合肝素與安慰劑聯(lián)合肝素的差別以7天內全因死亡或者血液動力學

9、失代償為復合主要有效性事件溶栓的益處主要在于減少了血液動力學失代償的發(fā)生率但溶栓治療會帶來大出血風險，包括顱內出血4. MeyerG, VicautE, DanaysT, et al. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolismJ.N Engl J Med, 2014, 370(15):1402-1411第22頁/共53頁2014ESC對中?；颊卟煌扑]溶栓治療（IIIB）第23頁/共53頁24抗凝治療3個月仍有右心衰竭癥狀以及TR2.8m/sV/Q顯像陰性排除CTEPH不確定CTEPH不確定至少1-2段

10、或更大缺損CTEPH可能右心導管或肺動脈造影平均肺動脈壓25 mmHg以及肺小動脈鍥壓15 mmHgCTEPH肺動脈內膜剝脫術首選CTEPH第24頁/共53頁以是并發(fā)癥，還可以是綜合征第25頁/共53頁第26頁/共53頁第27頁/共53頁第28頁/共53頁第29頁/共53頁30 1. 動脈性肺動脈高壓（動脈性肺動脈高壓（PAH） 特發(fā)性（IPAH） 可遺傳性BMPR2ALK1,ENG,SMAD9，CAV1，KCNK3未知 藥物和毒素誘導的 相關性PAH 結締組織病 HIV感染 門靜脈高壓 左向右分流先心病 血吸蟲病3.肺部疾病和肺部疾病和/或低氧性肺動脈高壓或低氧性肺動脈高壓2. 左心疾病引起

11、的肺動脈高壓左心疾病引起的肺動脈高壓 4. 慢性血栓栓塞性肺動脈高壓慢性血栓栓塞性肺動脈高壓 (CTEPH)COPD 間質性肺疾病其他伴有阻塞性或限制性通氣障礙的肺病 睡眠呼吸障礙肺泡低通氣異常 慢性高原病發(fā)育異常左室收縮性心力衰竭左室舒張功能障礙心瓣膜病先天性/獲得性心臟流出道/流入道梗阻，先天性心肌病5. 發(fā)病機制不明和發(fā)病機制不明和/或多重機制或多重機制引起的肺動脈高壓引起的肺動脈高壓血液系統(tǒng)功能失調血液系統(tǒng)功能失調 慢性溶血貧血，骨髓異常增生，脾切除系統(tǒng)性疾病系統(tǒng)性疾病 結節(jié)病 , 肺組織細胞增多癥， 淋巴管肌瘤病代謝性疾病代謝性疾病 糖原儲積癥、高雪氏病、甲狀腺疾病 其它其它: 腫瘤

12、性阻塞, 纖維性縱膈炎、 慢性腎功能不全，節(jié)段性PH1肺靜脈閉塞病肺靜脈閉塞病(PVO) (PVO) 和和/ /或肺毛細血管或肺毛細血管瘤病瘤病(PCH)(PCH)1新生兒持續(xù)性肺動脈高壓（新生兒持續(xù)性肺動脈高壓（PPHNPPHN)第30頁/共53頁定義特點臨床分類肺高壓（PH）肺動脈平均壓25mmHg所有類型的肺動脈高壓毛細血管前肺動脈高壓肺動脈平均壓25mmHg肺動脈楔壓15mmHg心輸出量正常或者減少1.動脈型肺動脈高壓3.肺部疾病所致的肺高壓4.慢性血栓栓塞性肺動脈高壓5.原因不明或者多因素所致肺動脈高壓毛細血管后肺動脈高壓孤立性毛細血管后肺動脈高壓混合型肺動脈高壓肺動脈平均壓25mm

13、Hg肺動脈楔壓15mmHg心輸出量正常或者減少DPG7mmHg和（或）肺血管阻力3WoodDPG7mmHg和（或）肺血管阻力3Wood2.左心疾病相關肺動脈高壓5.原因不明或者多因素所致肺動脈高壓DPG=肺動脈舒張壓肺動脈楔壓右心導管診斷肺動脈高壓血流動力學標準第31頁/共53頁322015年ESC更新超聲心電圖檢查超聲心動圖不應局限于對肺動脈主干收縮壓（超聲心動圖不應局限于對肺動脈主干收縮壓（SPAPSPAP）的評）的評估，而應根據三尖瓣反流峰值速度和超聲征象（心室、肺估，而應根據三尖瓣反流峰值速度和超聲征象（心室、肺動脈、下腔靜脈和右心房相關表現(xiàn)）動脈、下腔靜脈和右心房相關表現(xiàn)）第32頁/

14、共53頁預后決定因素預后決定因素（評估（評估1年死亡年死亡率）率）低危低危5%中危中危5%-10%高危高危10%右心衰竭臨床表現(xiàn)無無有癥狀加重無緩慢進展快速加重暈厥無偶發(fā)反復發(fā)作WHO心功能分級I、IIIIIIV6分鐘步行實驗440米165-440米165米心肺運動測試最大耗氧量15ml/min/kgVE/VCO2斜率36最大耗氧量11-15ml/min/kgVE/VCO2斜率36-44.9最大耗氧量11ml/min/kgVE/VCO2斜率45血漿NT-proBNP水平BNP50ng/LNT-proBNP300ng/mlBNP50-300ng/LNT-proBNP300-1400ng/mlBN

15、P300ng/LNT-proBNP1400ng/ml影像學檢查右心房面積18cm2無心包積液右心房面積18-26cm2無或少量心包積液右心房面積26cm2有心包積液第33頁/共53頁34 部分肺動脈高壓患者及模型監(jiān)測端粒酶活性 抑制端粒酶可以抗肺動脈平滑肌增殖，減輕或部分逆轉肺高壓5端粒酶 該轉錄因子在細胞增殖、分化、凋亡等過程發(fā)揮重要作用 敲除FoxO1因子平滑肌細胞表現(xiàn)為炎癥表型，恢復或者增強，可改善肺血管阻力6轉錄因子FoxO1 肺動脈高壓患者MEF2活性降低 活性恢復后可逆轉肺高壓動物模型7肌細胞增強因子2 （MEF2） 相關研究發(fā)現(xiàn)肺高壓患者Cypa以及Bsg強表達8 敲除兩者后，可

16、減輕肺動脈重構以及右心室肥厚9親環(huán)素A(CyPA)及其受體Bsg5. MouraretN, HoussaniA, AbidS, et al. Role for telomerase in pulmonary hypertensionJ.Circulation, 2015, 131(8):742-755.6. SavaiR, Al-TamariHM, SeddingD, et al. Pro-proliferative and inflammatory signaling converge on FoxO1 transcription factor in pulmonary hypertensi

17、onJ.Nat Med, 2014, 20(11):1289-1300.7. KimJ, HwangboC, HuX, et al. Restoration of impaired endothelial myocyte enhancer factor 2 function rescues pulmonary arterial hypertensionJ.Circulation, 2015, 131(2):190-199.8. SatohK, SatohT, KikuchiN, et al. Basigin mediates pulmonary hypertension by promotin

18、g inflammation and vascular smooth muscle cell proliferationJ.Circ Res, 2014, 115(8):738-750.9. SatohK, SatohT, KikuchiN, et al. Basigin mediates pulmonary hypertension by promoting inflammation and vascular smooth muscle cell proliferationJ.Circ Res, 2014, 115(8):738-750.第34頁/共53頁35警惕烷化劑研究發(fā)現(xiàn)在肺靜脈閉塞病

19、（PVOD）的患者中有83.8%使用了烷化劑，尤其是環(huán)磷酰胺，進一步在動物模型中確認了烷化劑可導致小鼠、大鼠和兔肺靜脈發(fā)生PVOD10慢性腎臟疾病肺高壓發(fā)病率18.1%1110.RanchouxB, GntherS, QuarckR, et al. Chemotherapy-induced pulmonary hypertension:role of alkylating agentsJ.Am J Pathol, 2015,185(2):356-371.11 LiZ, LiangX, LiuS, et al. Pulmonary hypertension:epidemiology in dif

20、ferent CKD stages and its association with cardiovascular morbidityJ.PLoS One, 2014, 9(12):e114392.第35頁/共53頁36靶向治療手術治療常規(guī)治療1.氧療2.口服抗凝藥（IPAH）3.適當利尿4.強心1.前列環(huán)素類2.內皮素受體拮抗劑3.5磷酸二酯酶抑制劑4.sGC激活劑1.房間隔造口術2.肺動脈血栓剝脫術3.肺動脈球囊擴張術4.心肺聯(lián)合移植第36頁/共53頁37基礎治療基礎治療 （吸氧、（吸氧、利尿劑、利尿劑、抗凝劑、抗凝劑、地高辛）地高辛）鈣離子拮鈣離子拮抗劑抗劑基礎治基礎治療療 效效果有限果

21、有限前列環(huán)前列環(huán)素進入素進入臨床應臨床應用用PAHPAH進進入靶向入靶向藥物治藥物治療時代療時代波生坦在波生坦在 美國上市美國上市19921999 2001 2004201119502006 2009波生坦波生坦，萬他，萬他維在我維在我國上市國上市安立生安立生坦在我坦在我國上市國上市西他生坦西他生坦因嚴重肝因嚴重肝損撤市損撤市MacitenMacitentantanRiociguRiociguatat 將將來來2013曲前列曲前列尼爾在尼爾在我國上我國上市市第37頁/共53頁第38頁/共53頁39Before 1992 1992-1999After 200024507070確診后5年生存率（%

22、）47第39頁/共53頁EPITOME-112 和EPITOME-213研究第二代Veletri注射劑治療肺高壓有效性及安全性得到肯定相關實驗證實波生坦對結節(jié)病相關肺高血壓同樣有效14STARTS-115研究顯示西地那非可改善兒童肺高血壓患者血液動力學和運動耐量，且STARTS-216研究顯示表明不同劑量對兒童均可獲得良好的存活率12 ChinKM, BadeschDB, RobbinsIM, et al. Two formulations of epoprostenol sodium in the treatment of pulmonary arterial hypertension:EP

23、ITOME-1 (epoprostenol for injection in pulmonary arterial hypertension), a phase , open-label, randomized studyJ.Am Heart J, 2014, 167(2):218-225.13 SitbonO, DelcroixM, BergotE, et al. EPITOME-2:an open-label study assessing the transition to a new formulation of intravenous epoprostenol in patients

24、 with pulmonary arterial hypertensionJ.Am Heart J, 2014, 167(2):210-217.14 BaughmanRP, CulverDA, CordovaFC, et al. Bosentan for sarcoidosis-associated pulmonary hypertension:a double-blind placebo controlled randomized trialJ.Chest, 2014, 145(4):810-817.15 RoldanT, DeirosL, RomeroJA, et al. Safety a

25、nd tolerability of targeted therapies for pulmonary hypertension in childrenJ.Pediatr Cardiol,2014, 35(3):490-498.16 BarstRJ, BeghettiM, PulidoT, et al. STARTS-2:long-term survival with oral sildenafil monotherapy in treatment-naive pediatric pulmonary arterial hypertensionJ.Circulation, 2014, 129(1

26、9):1914-1923.第40頁/共53頁PATENT-1 study結果1.12周治療后主要研究終點6MWD（-6m；30m）2. 次要研究終點包括PVR、NT-proBNP、WHO FC（功能分級），Riociguat組明顯改善3.無論有無接受附加靶向藥物治療，Riociguat都可改善患者臨床癥狀第41頁/共53頁CHEST-1 study結果1.16周治療6MWD變化（-7m；39m）2. WHO FC 改善比例分別為33%和15%，3.惡化比例分別為5%和7%第42頁/共53頁17 Rubin, L J, Galie, N,Grimminger, F, et.al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a long-term extension study (PATENT-2) J.Eur Respir J, 2015May;45(5):1303-13.第43頁/共53頁18 SimonneauG, DArminiAM, GhofraniHA, et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembo