成人急性淋巴細胞白血病診治進展

1、成人急性淋巴細胞白血病成人急性淋巴細胞白血病診治進展診治進展付紹軍付紹軍ALL流行病學流行病學ALL總療效總療效UKALL / E2993的結果顯示，20-30歲組的5年OS約45%，而后年齡每增加10歲，OS下降10%，50歲患者低至15%，60歲以上患者OS低至10%，70歲以上患者則不到5%。 Blood, 2005 106: 3760-3767.ALL診斷分型（診斷分型（MICM）分子生物學細胞遺傳學免疫學形態(tài)學ALL免疫表型免疫表型1. B-淋巴細胞系ALLCD19+和(或)CD79a+和(或)CD22+，至少兩個陽性早期前B-ALL(Pro-B)普通型ALL(common-B)無其

2、他B細胞分化抗原表達CD10+前B-ALL(Pre-B)胞漿IgM+成熟B-ALL(mature-B)胞漿或膜或+2. T-淋巴細胞系ALL(胞漿/膜CD3+）早期前T-ALL（Pro-T）CD7+前T- ALL(Pre-T)CD2+和（或）CD5+和（或）CD8+胸腺T-ALL(thymic-T)成熟T-ALL(mature-T)CD1a+膜CD3+， CD1a-3. 伴髓系抗原表達的ALL（My+ALL)表達1或2個髓系標記，但又不滿足急性雙系列或雙表型白血病的診斷標準ALL細胞和分子遺傳學細胞和分子遺傳學細胞及分子遺傳學檢測細胞及分子遺傳學檢測染色體易位染色體易位融合基因融合基因臨床診斷

3、臨床診斷t(X;11)(q13;q23)MLL AFXALLinv(14)(q11.2q32.3BCL11B TRDT-ALLdel(1)(p34;p34)SIL TAL1T-ALLt(12;21)(p12;q22ETV6 CBFA2ALLt(1;11)(q21;q23)MLL AF1qAMMoL，T-ALLt(1p36;21q22)RUNX1 ALLt(1;11)(p32;q23)MLL AF1pALLt(1;19)(q23;p13)E2A PBX1ALLt(8;12)(q13;p13)ETV6 NCOA2ALLt(2;5)(p23;q35)NPM ALKALCL,T/B-t(2;11)(q

4、37;q23)MLL SEPT2TR-MDSt(3;5)(q25.1;q35)NPM MLF1MDS,AMLt(9;12)ETV6 ABL1ALLt(3;21)(q26;q22)AML1 MDS1CML-BC, t(11;14)(q23;q32).MLL AMLt(4;11)(q21;q23)MLL AF4ALLt(12;13)(p13;q14),TTL ETV6ALt(5;12)(q33;p13)TEL PDGFRCMML,MDSt(6;12)(q23;p13)ETV6 STLALLt(5;17)(q35;q22)NPM RARAPLALL預后因素預后因素治療前：年齡白細胞計數免疫表型治療后

5、：細胞遺傳學達到CR的時間中樞神經系統(tǒng)白血病微小殘留病治療前因素治療前因素Blood 2012;120(23):4470-4481年齡和白細胞計數與預后年齡和白細胞計數與預后Percent of OSAge: 35 years or olderBlood，2005，106: 3760-3767.診斷時診斷時CNSL與預后與預后Blood，2006，108：465-472.P=0.03免疫表型與預后免疫表型與預后Blood，2009，114: 5136-5145.B vs T ALL無統(tǒng)計學差異（無統(tǒng)計學差異（P=0.07）細胞遺傳學與預后細胞遺傳學與預后Blood，2007，109：3189-

6、3197.HeH： high hyperdiploidy (51-65 chromosomes) Ho-Tr ：low hypodiploidy (30-39 chromosomes)/near triploidy (60-78 chromosomes)High-riskCR的與預后的與預后Blood，2005，106：3760-3767.誘導治療是否達CR是成人ALL長期生存相關的獨立預后因素，是否4周以內達CR則不是成人ALL的獨立預后因素。 (phase)微小殘留?。ㄎ⑿埩舨。∕RD）水平與預后）水平與預后GMALLBlood，2006，107:1116-1123.LR：d+11，d+

7、24，MRD10-4/negMR：d+11，MRD10-4；d+24， MRD10-4/neg 或或d+24 ， MRD 10-4，W16， MRD10-4/negHR: d+24， W16， MRD10-4Blood，2006，107:1116-1123.LRMRHRLRMRHR殘存白血病細胞殘存白血病細胞白血病復發(fā)白血病復發(fā)遺傳學標志遺傳學標志409595MRD與與預后預后成人成人ALL的預后分層體系的預后分層體系風險因素標危高危年齡35歲WBC計數30109/L （ B-ALL）100 109/L（ T-ALL）免疫表型Pro-B細胞遺傳學/分子生物學HeHT(9,22)/BCR/ABL

8、t(4;11)/AF4/MLLt(8;14)/MYC/IGH復雜核型Ho-Tr微小殘留病 誘導治療后 第一年10-410-4或陰性10-4 10-4或升高ALL的治療策略的治療策略 ALL是一組異質性疾病，依照患者的臨床特點，制定個體化治療方案是獲得治療成功的關鍵。 治療分兩個階段 誘導緩解治療 按預后分層的緩解后治療誘導緩解治療誘導緩解治療 成人ALL的CR率可達80-90%，但復發(fā)率較高。 常用的誘導方案：VDLP，VDCP，VDCLP，Hyper-CVAD。 高CR率不再是我們追求的唯一目標，而分子水平CR率的提高更具有臨床意義。 預后分層 標危 高危有無供者年齡 60歲治療策略 鞏固/

9、維持治療 造血干細胞移植 按預后分層的緩解后治療策略按預后分層的緩解后治療策略q 鞏固/維持治療q 造血干細胞移植ALL緩解后治療緩解后治療鞏固強化治療鞏固強化治療 對無條件行HSCT的病人，進行鞏固強化等序貫治療。 方案：HD-MTX ，HD-AraC ，Hyper-CVAD，VDLD, AC 等，時間大約為一年。 鞏固強化治療可以明顯提高病人的長期生存率，對于預防復發(fā)、治療CNSL具有肯定價值。維持治療維持治療 省略維持治療會導致較差的長期生存結果，LFS率僅為18%-28%。 維持治療應超過兩年，可在完成鞏固強化治療之后單獨連續(xù)應用，也可與鞏固強化治療交替序貫進行。 基本方案是6-MP

10、（75100mg/m2 po 1/d）和MTX （20mg/m2 po或iv 1/w ），維持期間白細胞計數不超過3109/L 。CNS白血病防治CNS白血病預防措施白血病預防措施CNSL發(fā)生率（發(fā)生率（%）無預防措施無預防措施33鞘內注射鞘內注射13鞘內注射鞘內注射+顱腦照射顱腦照射12大劑量化療大劑量化療14大劑量化療大劑量化療+鞘內注射鞘內注射8大劑量化療大劑量化療+鞘內注射鞘內注射+顱腦照射顱腦照射5q 鞏固/維持治療q 造血干細胞移植ALL緩解后治療緩解后治療疾病狀態(tài)對疾病狀態(tài)對allo-HSCT療效的影響療效的影響B(tài)iol Blood Marrow Transplant，2003，

11、9：472-481.年齡對年齡對allo-HSCT療效的影響：療效的影響：J of Clin Oncol，2004，22：2816-2825.高危病人高危病人Allo-HSCT的療效（的療效（CR1）LALA-94 trial. J Clini Oncol, 2004, 22: 4075-4086.n=100n=159OS標危病人標危病人Allo-HSCT的療效（的療效（CR1） 無關供者無關供者(MUD) - HSCT221例成人ALL，中位年齡31（17-62）歲,CR1，清髓性預處理MRD103例，中位年齡32（17-62）歲MUD118例，中位年齡29（17-57）歲OSTRMJ of

12、 Clin Oncol，2004，22：2816-2825.單倍型相合單倍型相合HSCT46%4%ALL（n=37）Aversal. J of Clini Oncol, 2005, 23: 3447-3454.TRMRelapse單倍型相合單倍型相合HSCTAversal. J of Clini Oncol, 2005, 23: 3447-3454.非清髓或非清髓或RIC allo-HSCT 非清髓移植主要是通過GVL效應殺傷白血病細胞。 DLI可以減少MRD，改善病人的長期生存。 21例CR1 ALL病人（或年齡50歲，或合并癥不能耐受清髓性移植）。 預處理方案：含fludarabine和m

13、elphalan。 100天死亡率為11%，1年復發(fā)率為8%，1年DFS和OS分別是77%和71%。 Biol Blood Marrow Transplant，2007，13：369OSLFS Relapse NRM Total（n97）31%21%51%28%CR1 （n28）52%42%40%18%CR2 （n30）27%20%63%17%Advanced （n39）20%7%49%44%97例成人ALL，中位年齡38（17-65）歲預處理方案：Flud+TBI（4Gy）或Flud+Busulfan（8mg/kg）MRD 65例；MUD 32例DLI 21例；隨訪2年Haematologi

14、ca，2008，93：303306.非清髓或非清髓或RIC allo-HSCTALL異基因移植后異基因移植后GVL效應效應GVHD與與DFS53%27%22%ALL auto-HSCT療效（療效（CR1） 病人 療效自體移植化療PLALA-94 J Clin Oncol, 2004N=129Ph-高危3年DFS 39%24%NSLALA-85，-87，-94Leukemia,2006N=34910年DFS 37%22%0.1N=180高危10年DFS 20%12%0.78MRC/E2993Blood，2006N=4465年OS5年EFS 37% 3347%420.060.02LALA Tria

15、l: auto-HSCT with 2-year maintenance therapy (6-MP+MTX)MRC/E2993 Trial: auto-HSCT without maintenance therapy 復發(fā)或難治復發(fā)或難治ALL的治療的治療Blood，2007，109：944-950.化療化療o 大劑量單藥 MTX;Ara-C;CTX;DXMo 原誘導方案加強o 未用過的藥物或新藥 氟達拉濱，氟法拉濱， 奈拉濱（nelarabine）等o 分子靶向藥物 地西他賓，TKI,萬柯，雷帕霉素等o 化學免疫治療 CD20，CD19，CD52單抗難治或復發(fā)難治或復發(fā)Ph+ALL 藥物藥

16、物靶的靶的ALLALL類型類型Rituximab (Rituxan, Mabthera;Biogen Idec)CD20CD20+ ALL/NHLEpratuzumabCD22CD22+ ALLAnti-CD19CD19CD19+ ALLAlemtuzumab (Campath,MabCampath; Genzyme Corp)CD52CD52+ ALLGemtuzumab ozogamycin(Mylotarg; Wyeth)CD33CD33+ ALLImatinib mesylate(Gleevec; Novartis)ABL, KIT, PDGFRBCRABL+ ALL;NUP214AB

17、L1+ T-cell ALLNilotinibABL, KIT, PDGFRImatinib-resistant BCR-ABL+ALL(except T315I)Dasatinib (Sprycel;BristolMyers Squibb)SRC/ABLImatinib- and nilotinib-resistantBCRABL+ ALL(except T315I)MK-0457Aurora kinaseImatinib-, nilotinib- anddasatinib resistant BCRABL+ALL (including T315I)LestaurtinibMidostaur

18、inTandutinibSunitinib malateIMC-EB10FLT3MLL+ ALL; CD117/KIT+T-cell ALL; hyperdiploid ALL； FLT3+ ALLPh+ALL 治療效果治療效果MRC UKALLXII/ECOG E2993OSBlood, 2005 106: 3760-3767.Ph+ALL移植前移植前: 化療化療+ imatinib VS 化療化療Blood，2005，105：3449-3457.N=29N=33 15例Ph+ALL （CR1 14例，CR2 1例）。 Imatinib療程：從植入開始到+365天；劑量：400mg/d。 結

19、果：中位隨訪1.4年（0.74-2.7年）， 12例存活，3例死亡。 Imatinib 用于Ph+ALL移植后預防復發(fā)安全可行。Ph+ALL移植后：預防性應用移植后：預防性應用imatinibBlood，2007，109：2791-2793.Adult Mature B-Cell ALL 的治療的治療(Burkitt- ALL)o 診斷標準：除具有ALL-L3的形態(tài)學改變外，需免疫學證實。 細胞表達輕鏈限制性膜IgM和B細胞相關抗原CD19、CD20、CD22、CD10及BCL6。CD5、CD23、TdT陰性，BCL2陰性。漿細胞樣變異型細胞內可檢測到單一的胞質內免疫球蛋白，幾乎100%的細胞

20、Ki-67陽性。 所有患者均有t(8；14)(q24； q32) -MYCIgH改變或較少見的t(2；8)(p12；q24) -IgMYC或t(8；22)( q24；qll) -MYCIg。位。o 制訂方案的依據和原則：1，GMALL；2，CALGB；o 原則：高強度、短療程、短間隔。預化療預化療, 以防腫瘤溶解綜合征綜合癥發(fā)生以防腫瘤溶解綜合征綜合癥發(fā)生Pred 40mg/M2 PO Days1-5 CY 200mg/M2 IV Days1-5 治療方案治療方案 (總療程總療程6，17 weeks) MTX 10 mg/m2 IT 第第1、5天天 Ara-C 40 mg IT 第第1、5天天

21、 DXM 5mg IT 第第1、5天天 VCR 2 mg iv 第第1天天 MTX 1500 mg/m2 iv 第第1天天 （1/10劑量劑量30分靜注，分靜注，9/10劑量劑量23.5小時靜滴）小時靜滴） IFO 800 mg/m2 iv 第第15天天 VM26 100 mg/m2 iv 第第4、5天天 Ara-C 150 mg/m2 iv q12h 第第4、5天天 DXM 10 mg/m2 口服口服 第第15天天方案方案（1 1、7 7、1313周）：周）： TIT 同上同上 第第1、5天天 VCR 2 mg iv 第第1天天 MTX 1500 mg/m2 iv 第第1天天 （1/10劑量劑量30分靜注，分靜注，9/10劑量劑量23.5小時靜滴）小時靜滴） CTX 200 mg/m2 iv 第第15天天 ADR 25 mg/m2 iv (15m) 第第4、5天天 DXM 10 mg/m2 口服口