成人急性淋巴細(xì)胞白血病診治進(jìn)展

1、成人急性淋巴細(xì)胞白血病成人急性淋巴細(xì)胞白血病診治進(jìn)展診治進(jìn)展付紹軍付紹軍ALL流行病學(xué)流行病學(xué)ALL總療效總療效UKALL / E2993的結(jié)果顯示，20-30歲組的5年OS約45%，而后年齡每增加10歲，OS下降10%，50歲患者低至15%，60歲以上患者OS低至10%，70歲以上患者則不到5%。 Blood, 2005 106: 3760-3767.ALL診斷分型（診斷分型（MICM）分子生物學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)免疫學(xué)形態(tài)學(xué)ALL免疫表型免疫表型1. B-淋巴細(xì)胞系A(chǔ)LLCD19+和(或)CD79a+和(或)CD22+，至少兩個(gè)陽(yáng)性早期前B-ALL(Pro-B)普通型ALL(common-B)無(wú)其

2、他B細(xì)胞分化抗原表達(dá)CD10+前B-ALL(Pre-B)胞漿IgM+成熟B-ALL(mature-B)胞漿或膜或+2. T-淋巴細(xì)胞系A(chǔ)LL(胞漿/膜CD3+）早期前T-ALL（Pro-T）CD7+前T- ALL(Pre-T)CD2+和（或）CD5+和（或）CD8+胸腺T-ALL(thymic-T)成熟T-ALL(mature-T)CD1a+膜CD3+， CD1a-3. 伴髓系抗原表達(dá)的ALL（My+ALL)表達(dá)1或2個(gè)髓系標(biāo)記，但又不滿(mǎn)足急性雙系列或雙表型白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)ALL細(xì)胞和分子遺傳學(xué)細(xì)胞和分子遺傳學(xué)細(xì)胞及分子遺傳學(xué)檢測(cè)細(xì)胞及分子遺傳學(xué)檢測(cè)染色體易位染色體易位融合基因融合基因臨床診斷

3、臨床診斷t(X;11)(q13;q23)MLL AFXALLinv(14)(q11.2q32.3BCL11B TRDT-ALLdel(1)(p34;p34)SIL TAL1T-ALLt(12;21)(p12;q22ETV6 CBFA2ALLt(1;11)(q21;q23)MLL AF1qAMMoL，T-ALLt(1p36;21q22)RUNX1 ALLt(1;11)(p32;q23)MLL AF1pALLt(1;19)(q23;p13)E2A PBX1ALLt(8;12)(q13;p13)ETV6 NCOA2ALLt(2;5)(p23;q35)NPM ALKALCL,T/B-t(2;11)(q

4、37;q23)MLL SEPT2TR-MDSt(3;5)(q25.1;q35)NPM MLF1MDS,AMLt(9;12)ETV6 ABL1ALLt(3;21)(q26;q22)AML1 MDS1CML-BC, t(11;14)(q23;q32).MLL AMLt(4;11)(q21;q23)MLL AF4ALLt(12;13)(p13;q14),TTL ETV6ALt(5;12)(q33;p13)TEL PDGFRCMML,MDSt(6;12)(q23;p13)ETV6 STLALLt(5;17)(q35;q22)NPM RARAPLALL預(yù)后因素預(yù)后因素治療前：年齡白細(xì)胞計(jì)數(shù)免疫表型治療后

5、：細(xì)胞遺傳學(xué)達(dá)到CR的時(shí)間中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病微小殘留病治療前因素治療前因素Blood 2012;120(23):4470-4481年齡和白細(xì)胞計(jì)數(shù)與預(yù)后年齡和白細(xì)胞計(jì)數(shù)與預(yù)后Percent of OSAge: 35 years or olderBlood，2005，106: 3760-3767.診斷時(shí)診斷時(shí)CNSL與預(yù)后與預(yù)后Blood，2006，108：465-472.P=0.03免疫表型與預(yù)后免疫表型與預(yù)后Blood，2009，114: 5136-5145.B vs T ALL無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.07）細(xì)胞遺傳學(xué)與預(yù)后細(xì)胞遺傳學(xué)與預(yù)后Blood，2007，109：3189-

6、3197.HeH： high hyperdiploidy (51-65 chromosomes) Ho-Tr ：low hypodiploidy (30-39 chromosomes)/near triploidy (60-78 chromosomes)High-riskCR的與預(yù)后的與預(yù)后Blood，2005，106：3760-3767.誘導(dǎo)治療是否達(dá)CR是成人ALL長(zhǎng)期生存相關(guān)的獨(dú)立預(yù)后因素，是否4周以?xún)?nèi)達(dá)CR則不是成人ALL的獨(dú)立預(yù)后因素。 (phase)微小殘留病（微小殘留?。∕RD）水平與預(yù)后）水平與預(yù)后GMALLBlood，2006，107:1116-1123.LR：d+11，d+

7、24，MRD10-4/negMR：d+11，MRD10-4；d+24， MRD10-4/neg 或或d+24 ， MRD 10-4，W16， MRD10-4/negHR: d+24， W16， MRD10-4Blood，2006，107:1116-1123.LRMRHRLRMRHR殘存白血病細(xì)胞殘存白血病細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)白血病復(fù)發(fā)遺傳學(xué)標(biāo)志遺傳學(xué)標(biāo)志409595MRD與與預(yù)后預(yù)后成人成人ALL的預(yù)后分層體系的預(yù)后分層體系風(fēng)險(xiǎn)因素標(biāo)危高危年齡35歲WBC計(jì)數(shù)30109/L （ B-ALL）100 109/L（ T-ALL）免疫表型Pro-B細(xì)胞遺傳學(xué)/分子生物學(xué)HeHT(9,22)/BCR/ABL

8、t(4;11)/AF4/MLLt(8;14)/MYC/IGH復(fù)雜核型Ho-Tr微小殘留病 誘導(dǎo)治療后 第一年10-410-4或陰性10-4 10-4或升高ALL的治療策略的治療策略 ALL是一組異質(zhì)性疾病，依照患者的臨床特點(diǎn)，制定個(gè)體化治療方案是獲得治療成功的關(guān)鍵。 治療分兩個(gè)階段 誘導(dǎo)緩解治療 按預(yù)后分層的緩解后治療誘導(dǎo)緩解治療誘導(dǎo)緩解治療 成人ALL的CR率可達(dá)80-90%，但復(fù)發(fā)率較高。 常用的誘導(dǎo)方案：VDLP，VDCP，VDCLP，Hyper-CVAD。 高CR率不再是我們追求的唯一目標(biāo)，而分子水平CR率的提高更具有臨床意義。 預(yù)后分層 標(biāo)危 高危有無(wú)供者年齡 60歲治療策略 鞏固/

9、維持治療 造血干細(xì)胞移植 按預(yù)后分層的緩解后治療策略按預(yù)后分層的緩解后治療策略q 鞏固/維持治療q 造血干細(xì)胞移植ALL緩解后治療緩解后治療鞏固強(qiáng)化治療鞏固強(qiáng)化治療 對(duì)無(wú)條件行HSCT的病人，進(jìn)行鞏固強(qiáng)化等序貫治療。 方案：HD-MTX ，HD-AraC ，Hyper-CVAD，VDLD, AC 等，時(shí)間大約為一年。 鞏固強(qiáng)化治療可以明顯提高病人的長(zhǎng)期生存率，對(duì)于預(yù)防復(fù)發(fā)、治療CNSL具有肯定價(jià)值。維持治療維持治療 省略維持治療會(huì)導(dǎo)致較差的長(zhǎng)期生存結(jié)果，LFS率僅為18%-28%。 維持治療應(yīng)超過(guò)兩年，可在完成鞏固強(qiáng)化治療之后單獨(dú)連續(xù)應(yīng)用，也可與鞏固強(qiáng)化治療交替序貫進(jìn)行。 基本方案是6-MP

10、（75100mg/m2 po 1/d）和MTX （20mg/m2 po或iv 1/w ），維持期間白細(xì)胞計(jì)數(shù)不超過(guò)3109/L 。CNS白血病防治CNS白血病預(yù)防措施白血病預(yù)防措施CNSL發(fā)生率（發(fā)生率（%）無(wú)預(yù)防措施無(wú)預(yù)防措施33鞘內(nèi)注射鞘內(nèi)注射13鞘內(nèi)注射鞘內(nèi)注射+顱腦照射顱腦照射12大劑量化療大劑量化療14大劑量化療大劑量化療+鞘內(nèi)注射鞘內(nèi)注射8大劑量化療大劑量化療+鞘內(nèi)注射鞘內(nèi)注射+顱腦照射顱腦照射5q 鞏固/維持治療q 造血干細(xì)胞移植ALL緩解后治療緩解后治療疾病狀態(tài)對(duì)疾病狀態(tài)對(duì)allo-HSCT療效的影響療效的影響B(tài)iol Blood Marrow Transplant，2003，

11、9：472-481.年齡對(duì)年齡對(duì)allo-HSCT療效的影響：療效的影響：J of Clin Oncol，2004，22：2816-2825.高危病人高危病人Allo-HSCT的療效（的療效（CR1）LALA-94 trial. J Clini Oncol, 2004, 22: 4075-4086.n=100n=159OS標(biāo)危病人標(biāo)危病人Allo-HSCT的療效（的療效（CR1） 無(wú)關(guān)供者無(wú)關(guān)供者(MUD) - HSCT221例成人ALL，中位年齡31（17-62）歲,CR1，清髓性預(yù)處理MRD103例，中位年齡32（17-62）歲MUD118例，中位年齡29（17-57）歲OSTRMJ of

12、 Clin Oncol，2004，22：2816-2825.單倍型相合單倍型相合HSCT46%4%ALL（n=37）Aversal. J of Clini Oncol, 2005, 23: 3447-3454.TRMRelapse單倍型相合單倍型相合HSCTAversal. J of Clini Oncol, 2005, 23: 3447-3454.非清髓或非清髓或RIC allo-HSCT 非清髓移植主要是通過(guò)GVL效應(yīng)殺傷白血病細(xì)胞。 DLI可以減少M(fèi)RD，改善病人的長(zhǎng)期生存。 21例CR1 ALL病人（或年齡50歲，或合并癥不能耐受清髓性移植）。 預(yù)處理方案：含fludarabine和m

13、elphalan。 100天死亡率為11%，1年復(fù)發(fā)率為8%，1年DFS和OS分別是77%和71%。 Biol Blood Marrow Transplant，2007，13：369OSLFS Relapse NRM Total（n97）31%21%51%28%CR1 （n28）52%42%40%18%CR2 （n30）27%20%63%17%Advanced （n39）20%7%49%44%97例成人ALL，中位年齡38（17-65）歲預(yù)處理方案：Flud+TBI（4Gy）或Flud+Busulfan（8mg/kg）MRD 65例；MUD 32例DLI 21例；隨訪(fǎng)2年Haematologi

14、ca，2008，93：303306.非清髓或非清髓或RIC allo-HSCTALL異基因移植后異基因移植后GVL效應(yīng)效應(yīng)GVHD與與DFS53%27%22%ALL auto-HSCT療效（療效（CR1） 病人 療效自體移植化療PLALA-94 J Clin Oncol, 2004N=129Ph-高危3年DFS 39%24%NSLALA-85，-87，-94Leukemia,2006N=34910年DFS 37%22%0.1N=180高危10年DFS 20%12%0.78MRC/E2993Blood，2006N=4465年OS5年EFS 37% 3347%420.060.02LALA Tria

15、l: auto-HSCT with 2-year maintenance therapy (6-MP+MTX)MRC/E2993 Trial: auto-HSCT without maintenance therapy 復(fù)發(fā)或難治復(fù)發(fā)或難治ALL的治療的治療Blood，2007，109：944-950.化療化療o(wú) 大劑量單藥 MTX;Ara-C;CTX;DXMo 原誘導(dǎo)方案加強(qiáng)o 未用過(guò)的藥物或新藥 氟達(dá)拉濱，氟法拉濱， 奈拉濱（nelarabine）等o 分子靶向藥物 地西他賓，TKI,萬(wàn)柯，雷帕霉素等o 化學(xué)免疫治療 CD20，CD19，CD52單抗難治或復(fù)發(fā)難治或復(fù)發(fā)Ph+ALL 藥物藥

16、物靶的靶的ALLALL類(lèi)型類(lèi)型Rituximab (Rituxan, Mabthera;Biogen Idec)CD20CD20+ ALL/NHLEpratuzumabCD22CD22+ ALLAnti-CD19CD19CD19+ ALLAlemtuzumab (Campath,MabCampath; Genzyme Corp)CD52CD52+ ALLGemtuzumab ozogamycin(Mylotarg; Wyeth)CD33CD33+ ALLImatinib mesylate(Gleevec; Novartis)ABL, KIT, PDGFRBCRABL+ ALL;NUP214AB

17、L1+ T-cell ALLNilotinibABL, KIT, PDGFRImatinib-resistant BCR-ABL+ALL(except T315I)Dasatinib (Sprycel;BristolMyers Squibb)SRC/ABLImatinib- and nilotinib-resistantBCRABL+ ALL(except T315I)MK-0457Aurora kinaseImatinib-, nilotinib- anddasatinib resistant BCRABL+ALL (including T315I)LestaurtinibMidostaur

18、inTandutinibSunitinib malateIMC-EB10FLT3MLL+ ALL; CD117/KIT+T-cell ALL; hyperdiploid ALL； FLT3+ ALLPh+ALL 治療效果治療效果MRC UKALLXII/ECOG E2993OSBlood, 2005 106: 3760-3767.Ph+ALL移植前移植前: 化療化療+ imatinib VS 化療化療Blood，2005，105：3449-3457.N=29N=33 15例Ph+ALL （CR1 14例，CR2 1例）。 Imatinib療程：從植入開(kāi)始到+365天；劑量：400mg/d。 結(jié)

19、果：中位隨訪(fǎng)1.4年（0.74-2.7年）， 12例存活，3例死亡。 Imatinib 用于Ph+ALL移植后預(yù)防復(fù)發(fā)安全可行。Ph+ALL移植后：預(yù)防性應(yīng)用移植后：預(yù)防性應(yīng)用imatinibBlood，2007，109：2791-2793.Adult Mature B-Cell ALL 的治療的治療(Burkitt- ALL)o 診斷標(biāo)準(zhǔn)：除具有ALL-L3的形態(tài)學(xué)改變外，需免疫學(xué)證實(shí)。 細(xì)胞表達(dá)輕鏈限制性膜IgM和B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD10及BCL6。CD5、CD23、TdT陰性，BCL2陰性。漿細(xì)胞樣變異型細(xì)胞內(nèi)可檢測(cè)到單一的胞質(zhì)內(nèi)免疫球蛋白，幾乎100%的細(xì)胞

20、Ki-67陽(yáng)性。 所有患者均有t(8；14)(q24； q32) -MYCIgH改變或較少見(jiàn)的t(2；8)(p12；q24) -IgMYC或t(8；22)( q24；qll) -MYCIg。位。o 制訂方案的依據(jù)和原則：1，GMALL；2，CALGB；o 原則：高強(qiáng)度、短療程、短間隔。預(yù)化療預(yù)化療, 以防腫瘤溶解綜合征綜合癥發(fā)生以防腫瘤溶解綜合征綜合癥發(fā)生Pred 40mg/M2 PO Days1-5 CY 200mg/M2 IV Days1-5 治療方案治療方案 (總療程總療程6，17 weeks) MTX 10 mg/m2 IT 第第1、5天天 Ara-C 40 mg IT 第第1、5天天

21、 DXM 5mg IT 第第1、5天天 VCR 2 mg iv 第第1天天 MTX 1500 mg/m2 iv 第第1天天 （1/10劑量劑量30分靜注，分靜注，9/10劑量劑量23.5小時(shí)靜滴）小時(shí)靜滴） IFO 800 mg/m2 iv 第第15天天 VM26 100 mg/m2 iv 第第4、5天天 Ara-C 150 mg/m2 iv q12h 第第4、5天天 DXM 10 mg/m2 口服口服 第第15天天方案方案（1 1、7 7、1313周）：周）： TIT 同上同上 第第1、5天天 VCR 2 mg iv 第第1天天 MTX 1500 mg/m2 iv 第第1天天 （1/10劑量劑量30分靜注，分靜注，9/10劑量劑量23.5小時(shí)靜滴）小時(shí)靜滴） CTX 200 mg/m2 iv 第第15天天 ADR 25 mg/m2 iv (15m) 第第4、5天天 DXM 10 mg/m2 口服口