抗腫瘤藥物臨床合理使用

1、內(nèi)容提要內(nèi)容提要抗腫瘤藥物應(yīng)用的原則抗腫瘤藥物應(yīng)用的原則抗腫瘤藥物藥理學(xué)基礎(chǔ)抗腫瘤藥物藥理學(xué)基礎(chǔ)腫瘤化學(xué)治療的現(xiàn)狀與歷史腫瘤化學(xué)治療的現(xiàn)狀與歷史近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑1940s鹽酸氮芥治療淋巴瘤1950s發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶1990s發(fā)現(xiàn)紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑2000s靶向治療、診療個(gè)體化1970s發(fā)現(xiàn)順鉑、阿霉素第一階段第一階段建立評(píng)價(jià)抗腫瘤藥物的療效和毒性建立評(píng)價(jià)抗腫瘤藥物的療效和毒性第二第二階段階段建立腫瘤動(dòng)物模型和細(xì)胞模型，進(jìn)行抗腫瘤藥物活性篩選建立腫瘤動(dòng)物模型和細(xì)胞模型，進(jìn)行抗腫瘤藥物活性篩選細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)完善臨床隨

2、機(jī)對(duì)照評(píng)價(jià)體系完善臨床隨機(jī)對(duì)照評(píng)價(jià)體系第三第三階段階段腫瘤綜合腫瘤綜合治療和治療和多藥聯(lián)合化療多藥聯(lián)合化療關(guān)注遠(yuǎn)期療效和毒性關(guān)注遠(yuǎn)期療效和毒性兒童兒童白血病、滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤根治性療效白血病、滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤根治性療效發(fā)現(xiàn)原癌基因、多藥耐藥基因發(fā)現(xiàn)原癌基因、多藥耐藥基因生物治療和基因治療生物治療和基因治療造血因子的應(yīng)用造血因子的應(yīng)用第四階段第四階段循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分子靶分子靶向藥物向藥物腫瘤腫瘤個(gè)體化治療個(gè)體化治療抗腫瘤藥物藥理學(xué)基礎(chǔ)抗腫瘤藥物藥理學(xué)基礎(chǔ) 抗腫瘤藥物分類抗腫瘤藥物分類 藥效學(xué)特點(diǎn)藥效學(xué)特點(diǎn) 藥代學(xué)特點(diǎn)藥代學(xué)特點(diǎn) 毒副作用與防治原則毒副作用與防治原則 耐藥性與對(duì)策耐藥性與對(duì)策抗腫

3、瘤藥物傳統(tǒng)分類抗腫瘤藥物傳統(tǒng)分類來源和作用機(jī)制來源和作用機(jī)制 烷化劑 抗代謝藥物 抗生素 植物類激素 其他（鉑類、靶向等）藥物作用的分子靶點(diǎn)藥物作用的分子靶點(diǎn) 作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物 影響核酸合成的藥物 作用于DNA模板影響RNA轉(zhuǎn)錄或抑制DNA依賴RNA聚合酶而抑制RNA合成的藥物 影響蛋白質(zhì)合成的藥物 其他類型的藥物臨床藥理學(xué)分類臨床藥理學(xué)分類細(xì)胞毒類藥物細(xì)胞毒類藥物 作用于作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物 烷化劑烷化劑 鉑類化合物鉑類化合物 絲裂霉素絲裂霉素 蒽環(huán)類蒽環(huán)類 影響核酸合成的藥物影響核酸合成的藥物 二氫葉酸還原酶抑制劑二氫葉酸還原酶抑制劑 胸腺核苷合成酶抑制劑胸腺

4、核苷合成酶抑制劑 嘌呤核苷合成酶抑制劑嘌呤核苷合成酶抑制劑 核苷酸還原酶抑制劑核苷酸還原酶抑制劑 DNA多聚酶抑制劑多聚酶抑制劑 作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物 放線菌素放線菌素D、光輝霉素、光輝霉素 作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶的抑制藥物作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶的抑制藥物 作用于有絲分裂期，干擾微管作用于有絲分裂期，干擾微管蛋白合成的藥物蛋白合成的藥物 其他細(xì)胞毒藥物其他細(xì)胞毒藥物激素類激素類抗雌激素抗雌激素芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑孕激素孕激素性激素性激素抗雄激素抗雄激素黃體生成素釋放激素激動(dòng)劑黃體生成素釋放激素激動(dòng)劑/拮抗劑拮抗劑生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑單克隆抗體單克隆抗體其他：其他：細(xì)胞分

5、化誘導(dǎo)劑細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑新生血管生成抑制劑新生血管生成抑制劑表皮生長因子受體抑制劑表皮生長因子受體抑制劑基因治療基因治療瘤苗瘤苗輔助藥輔助藥升血藥、止吐藥、鎮(zhèn)痛藥、抑制破骨升血藥、止吐藥、鎮(zhèn)痛藥、抑制破骨細(xì)胞藥物細(xì)胞藥物不同抗腫瘤藥物作用機(jī)制不同抗腫瘤藥物作用機(jī)制 作用于作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物 烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝脲烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝脲類和塞替派類和塞替派 鉑類化合物：順鉑、卡鉑、草酸鉑鉑類化合物：順鉑、卡鉑、草酸鉑 絲裂霉素絲裂霉素 蒽環(huán)類：多柔比星、表柔比星等蒽環(huán)類：多柔比星、表柔比星等（一）（一） 細(xì)胞

6、毒類抗腫瘤藥細(xì)胞毒類抗腫瘤藥作用于作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物 本類藥物可使細(xì)胞中核酸、蛋白質(zhì)、酶上的氨基、羥基、本類藥物可使細(xì)胞中核酸、蛋白質(zhì)、酶上的氨基、羥基、巰基以及嘌呤基等烷基化，從而改變其結(jié)構(gòu)和功能、使巰基以及嘌呤基等烷基化，從而改變其結(jié)構(gòu)和功能、使細(xì)胞的分裂增殖受到抑制或引起細(xì)胞死亡。細(xì)胞的分裂增殖受到抑制或引起細(xì)胞死亡。 分裂增殖快的腫瘤細(xì)胞首先受抑制，表現(xiàn)為治療作用。分裂增殖快的腫瘤細(xì)胞首先受抑制，表現(xiàn)為治療作用。 骨髓細(xì)胞和腸道上皮細(xì)胞增殖亦快骨髓細(xì)胞和腸道上皮細(xì)胞增殖亦快 對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的選擇性低，毒性大。對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的選擇性低，毒性大。 細(xì)胞周期

7、非特異性藥物細(xì)胞周期非特異性藥物烷化劑烷化劑 代表藥物代表藥物-環(huán)磷酰胺（環(huán)磷酰胺（CTX） 作用特點(diǎn)：需在體內(nèi)經(jīng)代謝成有活性的磷酰胺氮芥后發(fā)揮烷作用特點(diǎn)：需在體內(nèi)經(jīng)代謝成有活性的磷酰胺氮芥后發(fā)揮烷化作用，抑制化作用，抑制DNA合成，干擾合成，干擾DNA和和RNA功能。功能。 臨床應(yīng)用：用于淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤。亦用于妊娠滋養(yǎng)細(xì)臨床應(yīng)用：用于淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤。亦用于妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞病、腦、乳腺、頸、子宮內(nèi)膜、肺、前列腺和卵巢等部位胞病、腦、乳腺、頸、子宮內(nèi)膜、肺、前列腺和卵巢等部位的惡性腫瘤以及兒童的一些惡性腫瘤。的惡性腫瘤以及兒童的一些惡性腫瘤。 不良反應(yīng)：骨髓抑制、膀胱炎。不良反應(yīng)：骨髓抑

8、制、膀胱炎。亞硝基脲類亞硝基脲類卡莫司汀卡莫司汀 特點(diǎn)：能通過血腦屏障。特點(diǎn)：能通過血腦屏障。 臨床作用：對(duì)腦瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤和腦膜白血病有效，對(duì)惡性淋臨床作用：對(duì)腦瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤和腦膜白血病有效，對(duì)惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤，與其他藥物合用對(duì)惡性黑色素瘤有效。巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤，與其他藥物合用對(duì)惡性黑色素瘤有效。 不良反應(yīng)：主要為延遲性骨髓抑制劑，骨髓抑制經(jīng)常發(fā)生在不良反應(yīng)：主要為延遲性骨髓抑制劑，骨髓抑制經(jīng)常發(fā)生在用藥后用藥后46周，白細(xì)胞最低值見于周，白細(xì)胞最低值見于56周。周。破壞破壞DNA的抗生素的抗生素絲裂霉素（絲裂霉素（MMC）作用特點(diǎn)：抑制作用特點(diǎn)：抑制DNA合成，可引起合成，可引起D

9、NA單鏈斷裂和染色體斷裂；單鏈斷裂和染色體斷裂；對(duì)細(xì)菌有抗菌作用，是一種細(xì)胞周期非特異性的藥物。對(duì)細(xì)菌有抗菌作用，是一種細(xì)胞周期非特異性的藥物。臨床應(yīng)用：治療各種實(shí)體瘤，與臨床應(yīng)用：治療各種實(shí)體瘤，與5-FU、多柔比星聯(lián)合應(yīng)用能有效、多柔比星聯(lián)合應(yīng)用能有效地緩解胃腺癌和肺癌，與環(huán)磷酰胺、塞替哌合用，可提高治療惡地緩解胃腺癌和肺癌，與環(huán)磷酰胺、塞替哌合用，可提高治療惡性淋巴瘤療效。性淋巴瘤療效。不良反應(yīng)：主要為不良反應(yīng)：主要為毒性持久的骨髓抑制毒性持久的骨髓抑制，最危險(xiǎn)的毒性表現(xiàn)為，最危險(xiǎn)的毒性表現(xiàn)為溶溶血性尿毒綜合癥血性尿毒綜合癥，當(dāng)總劑量高于，當(dāng)總劑量高于70mg/m2時(shí)，腎衰的發(fā)生率高達(dá)時(shí)

10、，腎衰的發(fā)生率高達(dá)28%。破壞破壞DNA的抗生素的抗生素博來霉素（博來霉素（BLM）作用特點(diǎn)作用特點(diǎn)：抑制：抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成。為細(xì)胞周期非特異及蛋白質(zhì)合成。為細(xì)胞周期非特異性藥物。性藥物。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用：對(duì)鱗狀上皮細(xì)胞癌、睪丸癌、惡性淋巴癌有較好療：對(duì)鱗狀上皮細(xì)胞癌、睪丸癌、惡性淋巴癌有較好療效。治療睪丸癌時(shí)與長春堿、順鉑合用可使部分患者獲完全緩效。治療睪丸癌時(shí)與長春堿、順鉑合用可使部分患者獲完全緩解。解。不良反應(yīng)不良反應(yīng)：對(duì)骨髓抑制很輕，肺間質(zhì)纖維化是本品的最嚴(yán)重的：對(duì)骨髓抑制很輕，肺間質(zhì)纖維化是本品的最嚴(yán)重的毒性。毒性。與與DNADNA共價(jià)結(jié)合的金屬化合物共價(jià)結(jié)合的金屬化合

11、物順鉑（順鉑（DDP）作用特點(diǎn)作用特點(diǎn)：在體內(nèi)可被水解，形成活潑的帶正電的水化分子與鳥：在體內(nèi)可被水解，形成活潑的帶正電的水化分子與鳥嘌呤的嘌呤的7位上的位上的N結(jié)合，引起結(jié)合，引起DNA鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)，從而抑制鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)，從而抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致DNA斷裂和誤碼，抑制細(xì)胞有絲分裂，作斷裂和誤碼，抑制細(xì)胞有絲分裂，作用較強(qiáng)而持久?？拱┳V較廣，為細(xì)胞周期性非特異性藥物。用較強(qiáng)而持久?？拱┳V較廣，為細(xì)胞周期性非特異性藥物。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用：廣譜。：廣譜。不良反應(yīng)不良反應(yīng)：常見嚴(yán)重的毒性是由于直接對(duì)腎小管的毒性作用而引：常見嚴(yán)重的毒性是由于直接對(duì)腎小管的毒性作用而引起的腎功

12、能損害；骨髓抑制多發(fā)生在劑量超過起的腎功能損害；骨髓抑制多發(fā)生在劑量超過100mg/（m2.d）的病人。的病人。與與DNADNA共價(jià)結(jié)合的金屬化合物共價(jià)結(jié)合的金屬化合物 卡鉑（碳鉑，順二氨環(huán)丁烷鉑）卡鉑（碳鉑，順二氨環(huán)丁烷鉑） 為第二代鉑類化合物，作用機(jī)制、適應(yīng)癥與順鉑相同。耳毒性和神經(jīng)為第二代鉑類化合物，作用機(jī)制、適應(yīng)癥與順鉑相同。耳毒性和神經(jīng)毒性。骨髓抑制比順鉑強(qiáng)，腎毒性和致吐性低于順鉑。毒性。骨髓抑制比順鉑強(qiáng)，腎毒性和致吐性低于順鉑。不良反應(yīng)不良反應(yīng)順鉑順鉑卡鉑卡鉑奧沙利鉑奧沙利鉑適應(yīng)癥適應(yīng)癥廣泛應(yīng)用于多種廣泛應(yīng)用于多種實(shí)體瘤及淋巴瘤實(shí)體瘤及淋巴瘤抗瘤譜與順鉑抗瘤譜與順鉑基本一致基本一致

13、胃，結(jié)、直腸胃，結(jié)、直腸癌癌腎毒性腎毒性+耳毒性耳毒性+外周神經(jīng)毒性外周神經(jīng)毒性+白細(xì)胞減少白細(xì)胞減少+血小板減少血小板減少+消化道毒性消化道毒性+劑量限制性劑量限制性腎毒性腎毒性骨髓抑制骨髓抑制外周神經(jīng)毒性外周神經(jīng)毒性 影響核酸合成的藥物影響核酸合成的藥物 二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨蝶呤二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨蝶呤 胸腺核苷合成酶抑制劑：氟尿嘧啶、氟脲苷、替加氟、卡培他濱胸腺核苷合成酶抑制劑：氟尿嘧啶、氟脲苷、替加氟、卡培他濱 嘌呤核苷合成酶抑制劑：巰嘌呤、硫鳥嘌呤等嘌呤核苷合成酶抑制劑：巰嘌呤、硫鳥嘌呤等 核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲 DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷

14、多聚酶抑制劑：阿糖胞苷.破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物，烷化劑、絲裂霉素、順鉑、丙卡巴肼等可與DNA交叉聯(lián)結(jié)博萊霉素靠產(chǎn)生自由基破壞DNA結(jié)構(gòu)影響蛋白質(zhì)合成的藥物，如門冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙堿、長春堿類等酶等微管抗嘌呤藥：巰嘌呤、硫鳥嘌呤抗葉酸藥：二氫葉酸還原酶抑制劑，甲氨蝶呤嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物，如放線菌素類、柔紅霉素、多柔比星等甾體激素藥：雌激素、孕激素、雄激素和腎上腺皮質(zhì)激素抗嘧啶藥：氟尿嘧啶核苷酸還原酶抑制劑如羥基脲。DNA多聚酶抑制劑如阿糖胞苷嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脫氧核苷酸DNA蛋白質(zhì)RNA二氫葉酸還原酶抑制劑二氫葉酸還原酶抑制劑 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX） 作用特點(diǎn)：

15、與二氫葉酸還原酶（作用特點(diǎn)：與二氫葉酸還原酶（DHFR）有高親和力，可）有高親和力，可競爭性地與競爭性地與DHFR結(jié)合，阻止結(jié)合，阻止FH2還原成還原成FH4，DNA和和RNA的合成中斷，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。的合成中斷，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。 臨床應(yīng)用：兒童急性淋巴性白血病，若與長春新堿、強(qiáng)的臨床應(yīng)用：兒童急性淋巴性白血病，若與長春新堿、強(qiáng)的松、松、6-巰基嘌呤合用，巰基嘌呤合用，90%可完全緩解；與可完全緩解；與5-FU、更生霉、更生霉素合用可使部分患者長期緩解。素合用可使部分患者長期緩解。 不良反應(yīng)：骨髓和胃腸道上皮毒性。骨髓抑制，胃腸道反不良反應(yīng)：骨髓和胃腸道上皮毒性。骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)應(yīng)嘧啶核

16、苷酸合成抑制劑嘧啶核苷酸合成抑制劑 氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU） 作用特點(diǎn)：在體內(nèi)經(jīng)活化途徑生成作用特點(diǎn)：在體內(nèi)經(jīng)活化途徑生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸，氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的活性，使脫氧胸苷酸缺乏，抑制胸苷酸合成酶的活性，使脫氧胸苷酸缺乏，DNA合成合成障礙。障礙。5-FU是一種不典型的細(xì)胞周期特異性藥，它除了是一種不典型的細(xì)胞周期特異性藥，它除了主要作用于主要作用于S期外，對(duì)其他期的細(xì)胞亦有作用。期外，對(duì)其他期的細(xì)胞亦有作用。 5-FU的代謝物也可以偽代謝物形式摻入到的代謝物也可以偽代謝物形式摻入到RNA和和DNA中，影響細(xì)胞功能，產(chǎn)生細(xì)胞毒性。中，影響細(xì)胞功能，產(chǎn)生細(xì)胞毒性

17、。 臨床應(yīng)用：主要應(yīng)用于胃腸道腫瘤、乳腺癌治療。臨床應(yīng)用：主要應(yīng)用于胃腸道腫瘤、乳腺癌治療。 不良反應(yīng)：主要骨髓和胃腸道毒性。不良反應(yīng)：主要骨髓和胃腸道毒性。 卡培他濱卡培他濱肝羧酸酯酶將卡培他濱肝羧酸酯酶將卡培他濱水解為水解為5-脫氧脫氧-5-氟胞苷氟胞苷（5-DFCR）卡培他濱卡培他濱 適應(yīng)證：適應(yīng)證：1250mg/m2，一日兩次，一日兩次 ADR：腹瀉、手足綜合征：腹瀉、手足綜合征 禁忌癥：二氫嘧啶脫氫酶缺陷患者禁用。禁忌癥：二氫嘧啶脫氫酶缺陷患者禁用。 CLCr低于低于30 mL/min，永久停永久停用用 DDI: 卡培他濱抑制卡培他濱抑制CYP2C9 同工酶，與同工酶，與CYP2C9

18、 底物華法林聯(lián)用，應(yīng)常底物華法林聯(lián)用，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測規(guī)監(jiān)測INR；與苯妥英合用，常規(guī)監(jiān)測苯妥英的血漿濃度。；與苯妥英合用，常規(guī)監(jiān)測苯妥英的血漿濃度。 索夫立定及其同型物給藥后，開始卡培他濱治療至少索夫立定及其同型物給藥后，開始卡培他濱治療至少4 周的等待期。周的等待期。注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) 卡培他濱與食物一同服用?？ㄅ嗨麨I與食物一同服用。注意腹瀉和手足注意腹瀉和手足綜合癥的綜合癥的處理處理 作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物 放線菌素放線菌素D、阿克拉霉素、光輝霉素、阿克拉霉素、光輝霉素 作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶的抑制藥物：作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶的抑制藥物： 伊立替康伊立替康 托泊替康托泊替康 羥喜樹堿羥喜樹

19、堿 依托泊苷依托泊苷 替尼泊苷替尼泊苷 伊立替康伊立替康依托泊苷（依托泊苷（VP-16）： S期和期和G2期的細(xì)胞對(duì)其最為敏感。期的細(xì)胞對(duì)其最為敏感。 抗癌譜較廣。對(duì)小細(xì)胞肺癌有效率達(dá)抗癌譜較廣。對(duì)小細(xì)胞肺癌有效率達(dá)40%。替尼泊苷替尼泊苷： 作用和作用機(jī)制與依托泊苷相似，作用和作用機(jī)制與依托泊苷相似，S期和期和G2期期細(xì)胞周期特異性的細(xì)胞毒細(xì)胞周期特異性的細(xì)胞毒藥物。藥物。 能通過血腦屏障，對(duì)治療惡性腦瘤極為有利，與洛莫司丁又協(xié)同作用。能通過血腦屏障，對(duì)治療惡性腦瘤極為有利，與洛莫司丁又協(xié)同作用。 適用于惡性淋巴瘤，霍奇金病，急性白血病，顱內(nèi)惡性腫瘤，膀胱癌，適用于惡性淋巴瘤，霍奇金病，急性

20、白血病，顱內(nèi)惡性腫瘤，膀胱癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤和兒童的其他瘤體。神經(jīng)母細(xì)胞瘤和兒童的其他瘤體。 作用于有絲分裂期，干擾微管蛋白合成的藥物作用于有絲分裂期，干擾微管蛋白合成的藥物 紫杉類紫杉類 長春堿類長春堿類 高三尖杉酯堿高三尖杉酯堿紫杉醇（紫素，泰素）紫杉醇（紫素，泰素）作用特點(diǎn)作用特點(diǎn)：與細(xì)胞中微管蛋白結(jié)合，抑制微管多聚化而使之穩(wěn)：與細(xì)胞中微管蛋白結(jié)合，抑制微管多聚化而使之穩(wěn)定，從而阻斷細(xì)胞的有絲分裂，使之停止于定，從而阻斷細(xì)胞的有絲分裂，使之停止于G2晚期和晚期和M期。此期。此外，紫杉醇尚可激活巨噬細(xì)胞起殺滅腫瘤的作用。當(dāng)其對(duì)干擾外，紫杉醇尚可激活巨噬細(xì)胞起殺滅腫瘤的作用。當(dāng)其對(duì)干擾素合用時(shí)

21、，對(duì)激活巨噬細(xì)胞溶解腫瘤有增強(qiáng)作用。素合用時(shí)，對(duì)激活巨噬細(xì)胞溶解腫瘤有增強(qiáng)作用。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用：為治療卵巢癌和乳腺癌的一線藥物，黑色素瘤、結(jié)：為治療卵巢癌和乳腺癌的一線藥物，黑色素瘤、結(jié)腸癌亦有效。腸癌亦有效。不良反應(yīng)不良反應(yīng)：骨髓抑制，神經(jīng)毒性和心臟毒性。：骨髓抑制，神經(jīng)毒性和心臟毒性。v 紫杉醇、紫杉醇脂質(zhì)體、白蛋白結(jié)合型紫杉醇區(qū)別之處？紫杉醇、紫杉醇脂質(zhì)體、白蛋白結(jié)合型紫杉醇區(qū)別之處？ 紫杉醇紫杉醇 助溶劑聚氧乙基代蓖麻油，容器和輸液器不含聚氯乙助溶劑聚氧乙基代蓖麻油，容器和輸液器不含聚氯乙烯（烯（PVC），延長輸液時(shí)間），延長輸液時(shí)間 紫杉醇脂質(zhì)體：主要成份為紫杉醇，輔料為：卵磷脂、

22、膽固紫杉醇脂質(zhì)體：主要成份為紫杉醇，輔料為：卵磷脂、膽固醇、蘇氨酸、葡萄糖。用量同紫杉醇，預(yù)處理同紫杉醇，只醇、蘇氨酸、葡萄糖。用量同紫杉醇，預(yù)處理同紫杉醇，只能用能用5%葡萄糖注射液溶解和稀釋，專用振蕩器，輸液器無葡萄糖注射液溶解和稀釋，專用振蕩器，輸液器無特殊要求特殊要求 白蛋白結(jié)合型紫杉醇：推薦白蛋白結(jié)合型紫杉醇：推薦劑量劑量增加增加，無無需預(yù)需預(yù)處理，神處理，神經(jīng)毒經(jīng)毒性較低性較低不良反應(yīng)不良反應(yīng) 多西他賽：骨髓抑制、過敏反應(yīng)、多西他賽：骨髓抑制、過敏反應(yīng)、液體潴留并發(fā)水腫反應(yīng)液體潴留并發(fā)水腫反應(yīng)、神經(jīng)毒性、心血管副作用、脫發(fā)、轉(zhuǎn)氨酶升高等；神經(jīng)毒性、心血管副作用、脫發(fā)、轉(zhuǎn)氨酶升高等；

23、使用多使用多西他賽的早期，大約西他賽的早期，大約50的患者在的患者在34個(gè)周期后，出現(xiàn)個(gè)周期后，出現(xiàn)體液潴留癥狀，如踝骨水腫、胸腔積液和腹水等。體液潴留癥狀，如踝骨水腫、胸腔積液和腹水等。 紫杉醇：骨髓抑制、紫杉醇：骨髓抑制、過敏反應(yīng)、過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、心血管副作用、脫發(fā)、肝臟毒性、輸注藥物的靜脈和藥物心血管副作用、脫發(fā)、肝臟毒性、輸注藥物的靜脈和藥物外滲局部的炎癥。外滲局部的炎癥。 紫杉紫杉醇注射劑是醇注射劑是由由50乙醇與乙醇與50聚氧乙烯蓖麻油衍生聚氧乙烯蓖麻油衍生物配制而成；物配制而成； 急性超敏反應(yīng)：氧乙聚烯蓖麻油引起。急性超敏反應(yīng)：氧乙聚烯蓖麻油

24、引起。 預(yù)處理：預(yù)處理： 常用的藥物組合是地塞米松常用的藥物組合是地塞米松+苯海拉明苯海拉明+組胺組胺H2受體拮抗劑受體拮抗劑 多西他賽是由乙醇和吐溫多西他賽是由乙醇和吐溫-80配制而成配制而成 3天天地塞米地塞米松預(yù)處理，預(yù)防松預(yù)處理，預(yù)防體液體液潴留及血管水腫潴留及血管水腫干擾微管蛋白形成的藥物干擾微管蛋白形成的藥物長春新堿（長春新堿（VCR）作用特點(diǎn)作用特點(diǎn)：通過與微管蛋白結(jié)合，阻止微管裝配，影響紡錘絲：通過與微管蛋白結(jié)合，阻止微管裝配，影響紡錘絲形成，從而阻斷有絲分裂，使細(xì)胞分裂停止于形成，從而阻斷有絲分裂，使細(xì)胞分裂停止于M期，是期，是M期細(xì)期細(xì)胞周期特異性藥物。胞周期特異性藥物。臨

25、床應(yīng)用臨床應(yīng)用：長春新堿主要用于治療急性淋巴性白血病、霍奇金：長春新堿主要用于治療急性淋巴性白血病、霍奇金病和惡性淋巴瘤。單獨(dú)使用對(duì)兒童急性淋巴性白血病的完全緩病和惡性淋巴瘤。單獨(dú)使用對(duì)兒童急性淋巴性白血病的完全緩解率達(dá)解率達(dá)50%，與潑尼松合用可達(dá)，與潑尼松合用可達(dá)90%。不良反應(yīng)不良反應(yīng)：神經(jīng)毒性為限制劑量毒性。：神經(jīng)毒性為限制劑量毒性。長春地辛長春地辛：作用機(jī)制與長春新堿相同，其作用強(qiáng)度為長春新堿：作用機(jī)制與長春新堿相同，其作用強(qiáng)度為長春新堿的的310倍，適用于急性淋巴性白血病、慢性粒細(xì)胞白血病的倍，適用于急性淋巴性白血病、慢性粒細(xì)胞白血病的突發(fā)危象。突發(fā)危象。 其他細(xì)胞毒藥物其他細(xì)胞毒

26、藥物 L-門冬酰胺酶、達(dá)卡巴嗪門冬酰胺酶、達(dá)卡巴嗪阻止原料供應(yīng)的藥物阻止原料供應(yīng)的藥物 門冬酰胺酶（左旋門冬酰胺酶） 作用特點(diǎn)：能催化門冬酰胺分解，使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺供應(yīng)，從而干擾蛋白質(zhì)合成，抑制細(xì)胞生長。 臨床應(yīng)用：對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病的緩解率可達(dá)50%以上，用于腫瘤治療時(shí)，應(yīng)該與其他抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用。 不良反應(yīng)：過敏性休克、蕁麻疹、低蛋白血癥、外圍組織水腫、高血糖、精神癥狀和胃腸道反應(yīng)。（二）激素類（二）激素類 抗雌激素抗雌激素 芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑 孕激素孕激素 性激素性激素 抗雄激素抗雄激素 黃體生成素釋放激素激動(dòng)劑黃體生成素釋放激素激動(dòng)劑/拮抗劑拮抗劑 乳腺癌、前列腺癌、卵

27、巢癌和甲狀腺癌等都與相應(yīng)激素失調(diào)有關(guān)。因此，用激素或其拮抗劑調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡，可抑制這些腫瘤生長，而且無骨髓抑制等不良反應(yīng)。雄激素：對(duì)晚期乳癌、絕經(jīng)前后5年以內(nèi)的病人，以及有骨轉(zhuǎn)移者療效較好。雌激素：主要用于前列腺癌，也用于晚期乳腺癌。孕激素：可使部分子宮內(nèi)膜癌癥狀改善，腫瘤縮小，生存期延長。腎上腺皮質(zhì)激素：有抑制淋巴組織的作用，對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴溜的療效較好，作用發(fā)生快，但不持久，應(yīng)合用有效抗癌藥與抗菌藥。 他莫昔芬（三苯氧胺） 作用特點(diǎn)：能與雌二醇竟?fàn)幣c雌激素受體結(jié)合。誘導(dǎo)改變受體的三維空間形狀，阻止受體與DNA上的雌激素反應(yīng)成分相結(jié)合，使轉(zhuǎn)錄等過程不能進(jìn)行，從而抑制激素依賴性

28、乳腺腫瘤細(xì)胞的生長。 臨床應(yīng)用：用于乳腺癌ER（+）的內(nèi)分泌治療首選藥物之一。 戈舍瑞林：是促黃體生成素釋放激素的一種類似物，戈舍瑞林：是促黃體生成素釋放激素的一種類似物，長期使用抑制腦垂體促黃體生成素的合成，從而引長期使用抑制腦垂體促黃體生成素的合成，從而引起男性血清睪丸酮和女性血清雌二醇的下降。人工起男性血清睪丸酮和女性血清雌二醇的下降。人工去勢。絕經(jīng)前女性聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療去勢。絕經(jīng)前女性聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療ER(+)乳腺癌。聯(lián)合比卡魯胺治療未去勢前列腺癌。乳腺癌。聯(lián)合比卡魯胺治療未去勢前列腺癌。 選擇性芳香化酶抑制選擇性芳香化酶抑制劑：來曲唑、阿那曲唑、依西劑：來曲唑、阿那曲唑、

29、依西美坦，絕境后美坦，絕境后ER(+)乳腺癌乳腺癌 非甾體類抗雄激素非甾體類抗雄激素藥物：比卡魯胺，與雄激素受體藥物：比卡魯胺，與雄激素受體結(jié)合而不激活基因表達(dá)，從而抑制了雄激素的刺激，結(jié)合而不激活基因表達(dá)，從而抑制了雄激素的刺激，導(dǎo)致前列腺腫瘤的萎縮。導(dǎo)致前列腺腫瘤的萎縮。 與促黃體生成素釋放激素（與促黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物或外科睪丸切除術(shù)聯(lián)）類似物或外科睪丸切除術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于晚期前列腺癌的治療合應(yīng)用于晚期前列腺癌的治療。（三）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（三）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑 干擾素干擾素 白介素白介素-2 胸腺肽類胸腺肽類（四）單克隆抗體（四）單克隆抗體 利妥昔單抗利妥昔單抗 西妥昔單抗西妥

30、昔單抗（六）其他（六）其他 細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑 維維A酸酸 亞砷亞砷酸酸 細(xì)胞細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡劑誘導(dǎo)凋亡劑 新生新生血管生成抑制劑血管生成抑制劑 表皮生長因子受體抑制劑表皮生長因子受體抑制劑 基因治療基因治療 瘤苗瘤苗（七）（七） 輔助藥輔助藥 生血生血藥藥 G-CSF GM-CSF 白介素白介素-11 EPO 止嘔藥止嘔藥 鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥 抑制抑制破骨細(xì)胞藥物破骨細(xì)胞藥物抗腫瘤藥物藥理學(xué)基礎(chǔ)抗腫瘤藥物藥理學(xué)基礎(chǔ) 抗腫瘤藥物分類抗腫瘤藥物分類 藥效學(xué)特點(diǎn)藥效學(xué)特點(diǎn) 藥代學(xué)特點(diǎn)藥代學(xué)特點(diǎn) 毒副作用與防治原則毒副作用與防治原則 耐藥性與對(duì)策耐藥性與對(duì)策二、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)特點(diǎn)二、抗腫瘤藥物的

31、藥效學(xué)特點(diǎn) 對(duì)癌細(xì)胞的殺傷遵循一級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律對(duì)癌細(xì)胞的殺傷遵循一級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律 藥物增加一個(gè)算術(shù)級(jí)藥物增加一個(gè)算術(shù)級(jí) 細(xì)胞細(xì)胞存活率下降一個(gè)存活率下降一個(gè) 對(duì)數(shù)級(jí)對(duì)數(shù)級(jí)二、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)特點(diǎn)二、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)特點(diǎn) 劑量劑量-存活率曲線存活率曲線 簡單指數(shù)型：周期非特異性藥物簡單指數(shù)型：周期非特異性藥物 閾值指數(shù)型：小劑量時(shí)為亞致死性損傷閾值指數(shù)型：小劑量時(shí)為亞致死性損傷 雙相指數(shù)型雙相指數(shù)型 指數(shù)坪值指數(shù)坪值藥物濃度（藥物濃度（ug/mL）存存活活率率%閾值指數(shù)型閾值指數(shù)型100 0二、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)特點(diǎn)二、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)特點(diǎn) 雙相指數(shù)型雙相指數(shù)型 存在存在藥物敏感性不同的細(xì)胞藥

32、物敏感性不同的細(xì)胞群群 指數(shù)坪型指數(shù)坪型 存在對(duì)藥物不敏感的細(xì)胞群存在對(duì)藥物不敏感的細(xì)胞群 大多數(shù)抗代謝藥：大多數(shù)抗代謝藥：S期細(xì)胞期細(xì)胞存存活活率率%存存活活率率%藥物濃度（藥物濃度（ug/mL）藥物濃度（藥物濃度（ug/mL）100 0100 0二、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)特點(diǎn)二、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)特點(diǎn) 對(duì)細(xì)胞增值速率的選擇性與時(shí)相特異性對(duì)細(xì)胞增值速率的選擇性與時(shí)相特異性 對(duì)細(xì)胞增值速率的選擇性：對(duì)細(xì)胞增值速率的選擇性： 藥物對(duì)慢增值率細(xì)胞和快增值率細(xì)胞達(dá)到相同的殺滅水平的劑量藥物對(duì)慢增值率細(xì)胞和快增值率細(xì)胞達(dá)到相同的殺滅水平的劑量之比之比 細(xì)胞周期不同時(shí)相的腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物敏感性不同細(xì)胞周期不同

33、時(shí)相的腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物敏感性不同 腫瘤細(xì)胞的增殖動(dòng)力學(xué)腫瘤細(xì)胞的增殖動(dòng)力學(xué)SDNA合成期G2分裂前期分裂前期M分裂期無增殖力細(xì)胞G0靜止期G1合成前期二、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)特點(diǎn)二、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)特點(diǎn) 抗腫瘤藥物對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)程的阻滯作用抗腫瘤藥物對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)程的阻滯作用 長春新堿和長春堿阻滯細(xì)胞于長春新堿和長春堿阻滯細(xì)胞于M期期 博來霉素組織細(xì)胞于博來霉素組織細(xì)胞于G2期期 羥基羥基脲選擇性殺滅脲選擇性殺滅S期細(xì)胞，阻滯細(xì)胞于期細(xì)胞，阻滯細(xì)胞于G1期期 甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷作用于阿糖胞苷作用于S期期 周期非特異性藥物周期非特異性藥物：對(duì)：對(duì)增殖細(xì)胞群

34、的各期增殖細(xì)胞群的各期，甚至，甚至G0期細(xì)胞都有殺傷作用，主要包括：期細(xì)胞都有殺傷作用，主要包括： 烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替哌、卡莫司汀、司莫烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替哌、卡莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀。司汀、洛莫司汀。 抗生素類：放線菌素抗生素類：放線菌素D、蒽環(huán)類、絲裂霉素、平陽霉素、蒽環(huán)類、絲裂霉素、平陽霉素、博萊霉素等。博萊霉素等。 其他：鉑類等。其他：鉑類等。二、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)特點(diǎn)二、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)特點(diǎn) 抗腫瘤藥物對(duì)細(xì)胞殺傷的強(qiáng)度與效能抗腫瘤藥物對(duì)細(xì)胞殺傷的強(qiáng)度與效能 IC50 體外藥物試驗(yàn)的局限性體外藥物試驗(yàn)的局限性 機(jī)體可耐受的最大劑量機(jī)體可耐受的最大劑量 周期非特異

35、藥物效能較高，毒性也較大，適合間歇給藥周期非特異藥物效能較高，毒性也較大，適合間歇給藥 周期周期特異性藥物效能較低，適合持續(xù)給藥，維持一定的有特異性藥物效能較低，適合持續(xù)給藥，維持一定的有效濃度效濃度 氟尿嘧啶、卡培他濱氟尿嘧啶、卡培他濱化學(xué)治療的局限性化學(xué)治療的局限性 殺滅固定比例的細(xì)胞殺滅固定比例的細(xì)胞 誘導(dǎo)緩解誘導(dǎo)緩解 緩解緩解后的鞏固與強(qiáng)化治療后的鞏固與強(qiáng)化治療 機(jī)體免疫功能機(jī)體免疫功能三、抗腫瘤藥物的藥代動(dòng)力學(xué)三、抗腫瘤藥物的藥代動(dòng)力學(xué) 吸收：吸收： 環(huán)磷酰胺、苯丙酸氮芥、甲氨蝶呤、巰嘌呤、羥基脲環(huán)磷酰胺、苯丙酸氮芥、甲氨蝶呤、巰嘌呤、羥基脲三、抗腫瘤藥物的藥代動(dòng)力學(xué)三、抗腫瘤藥物的

36、藥代動(dòng)力學(xué) 分布：分布： 血腦屏障、血瘤屏障：血腦屏障、血瘤屏障： 簡單擴(kuò)散：藥物特性：含較少氫鍵供體、含較少正電荷、簡單擴(kuò)散：藥物特性：含較少氫鍵供體、含較少正電荷、親脂性高、極性表面少、柔韌性強(qiáng)、分子量小于親脂性高、極性表面少、柔韌性強(qiáng)、分子量小于400 亞硝脲類：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀，亞硝脲類：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀，在腦脊液濃度達(dá)到血漿濃度在腦脊液濃度達(dá)到血漿濃度30-50% 替尼泊苷：可通過血瘤屏障，腦轉(zhuǎn)移瘤高于腦膠質(zhì)瘤替尼泊苷：可通過血瘤屏障，腦轉(zhuǎn)移瘤高于腦膠質(zhì)瘤 替莫唑胺替莫唑胺：腦脊液濃度達(dá)到血漿濃度：腦脊液濃度達(dá)到血漿濃度33% 喜樹堿、喜樹

37、堿、托泊替康托泊替康 高滲透開放血腦屏障、血管活性物質(zhì)的應(yīng)用高滲透開放血腦屏障、血管活性物質(zhì)的應(yīng)用 抗腫瘤靶向制劑：抗腫瘤靶向制劑：代謝代謝 半衰期差異大半衰期差異大 放線菌素放線菌素D、絲裂霉素、博來霉素、長春新堿、氟尿嘧啶、絲裂霉素、博來霉素、長春新堿、氟尿嘧啶，代謝迅速，代謝迅速 CTX、MTX、巰嘌呤、羥喜樹堿、三尖杉酯堿幾小時(shí)、巰嘌呤、羥喜樹堿、三尖杉酯堿幾小時(shí) 藥物代謝酶基因藥物代謝酶基因多態(tài)性，多態(tài)性，個(gè)體差異大個(gè)體差異大 卡卡培他濱禁用培他濱禁用于二于二氫嘧啶脫氫酶（氫嘧啶脫氫酶（DPD）缺陷的患者）缺陷的患者。 CPT11：具有UGT1A1*28 等位基因純合子（又被稱為UG

38、T1A1 7/7基因型）觀察到較高的血漿SN-38 濃度。 巰嘌呤 巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT） G238C/g469a/a719g CYP2D6弱代謝(CYP2D6 PM)患者他莫昔芬的療效降低。而CYP2D6*2A與他莫昔芬療效增強(qiáng)有關(guān)。潮紅在攜帶CYP2D6*4/4患者中最低。排泄排泄 腎臟腎臟 甲甲氨蝶氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶 膽道膽道排泄排泄 放線菌素放線菌素D、長春堿、長春新堿、羥喜樹堿、長春堿、長春新堿、羥喜樹堿 注意腎臟功能、肝臟功能對(duì)化療的影響，劑量調(diào)整注意腎臟功能、肝臟功能對(duì)化療的影響，劑量調(diào)整全全 身身 反反 應(yīng)應(yīng)血血 液液 系系 統(tǒng)統(tǒng) 毒毒 性性消消

39、 化化 系系 統(tǒng)統(tǒng) 毒毒 性性心心 臟臟 毒毒 性性泌尿系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)毒性毒性神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性皮膚毒性皮膚毒性肝臟毒性肝臟毒性肺毒性肺毒性四、毒副作用與防治原則四、毒副作用與防治原則立即反應(yīng)立即反應(yīng)近期近期反應(yīng)反應(yīng)遠(yuǎn)期反應(yīng)遠(yuǎn)期反應(yīng)四、毒副作用與防治原則四、毒副作用與防治原則 骨髓抑制骨髓抑制粒細(xì)胞粒細(xì)胞血小板血小板紅細(xì)胞紅細(xì)胞壽命壽命1-2天天714天120天天發(fā)生率發(fā)生率經(jīng)常經(jīng)常較少較少較晚較晚抗腫瘤藥物對(duì)中性粒細(xì)胞的抑制抗腫瘤藥物對(duì)中性粒細(xì)胞的抑制 藥物藥物抑制程度抑制程度最大抑制最大抑制 （日）（日）恢復(fù)時(shí)間恢復(fù)時(shí)間 （日）（日）氟達(dá)拉濱氟達(dá)拉濱重度重度7-1414-21馬利蘭馬利蘭重度重

40、度11-1330-60卡莫司汀卡莫司汀重度重度28-4235-90苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥重度重度7-1414-28環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺重度重度7-1421-28左旋苯丙氨酸氮芥左旋苯丙氨酸氮芥重度重度7-1414-28甲氨蝶呤甲氨蝶呤重度重度7-1414-21柔紅霉素柔紅霉素重度重度10-1421-28常見化療藥物的骨髓抑制常見化療藥物的骨髓抑制特點(diǎn)特點(diǎn)藥物藥物抑制強(qiáng)度抑制強(qiáng)度抑制最強(qiáng)點(diǎn)抑制最強(qiáng)點(diǎn)(天天)恢復(fù)恢復(fù)(天天)抑制類別抑制類別環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺- 8-15(白白)，10-15(巨巨)17-28白、巨、紅白、巨、紅異環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺- 8-1014-21白、巨、紅白、巨、紅洛莫司汀洛莫司汀-

41、 28(白白)，42(巨巨)35-56白、巨、紅白、巨、紅卡鉑卡鉑14-2835-42白、巨、紅白、巨、紅順鉑順鉑-18-2313-62白、巨、紅白、巨、紅常見化療藥物的骨髓抑制常見化療藥物的骨髓抑制特點(diǎn)特點(diǎn)藥物藥物抑制強(qiáng)度抑制強(qiáng)度 抑制最強(qiáng)點(diǎn)抑制最強(qiáng)點(diǎn)(天天)恢復(fù)恢復(fù)(天天)抑制類別抑制類別表柔比星表柔比星10-14(白、巨白、巨)21(白、巨白、巨)白、巨、紅白、巨、紅米托蒽醌米托蒽醌10-1421白、巨白、巨絲裂霉素絲裂霉素42(白白)，28-42(巨巨)42-56白、巨白、巨博來霉素博來霉素0-1217白、巨白、巨常見化療藥物的骨髓抑制常見化療藥物的骨髓抑制特點(diǎn)特點(diǎn)藥物藥物抑制強(qiáng)度抑制

42、強(qiáng)度抑制最強(qiáng)點(diǎn)抑制最強(qiáng)點(diǎn)(天天)恢復(fù)恢復(fù)(天天)抑制類別抑制類別阿糖胞苷阿糖胞苷7-24(白白)，12-15(巨巨)30白、巨、紅白、巨、紅吉西他濱吉西他濱-8-1514-17巨巨氟尿嘧啶氟尿嘧啶-9-14(白白)，7-17(巨巨)30白、巨、紅白、巨、紅希羅達(dá)希羅達(dá)-3-25(白白)37白、巨白、巨紫杉醇紫杉醇10-1421白白47%、巨、巨5%多西他賽多西他賽7-814白、巨、紅白、巨、紅常見化療藥物的骨髓抑制常見化療藥物的骨髓抑制特點(diǎn)特點(diǎn)藥物藥物抑制強(qiáng)度抑制強(qiáng)度抑制最強(qiáng)點(diǎn)抑制最強(qiáng)點(diǎn)(天天)恢復(fù)恢復(fù)(天天)抑制類別抑制類別長春瑞濱長春瑞濱7-1014-28白、巨、紅白、巨、紅伊立替康伊立替

43、康14-2121-36白、巨、紅白、巨、紅依托泊苷依托泊苷7-14(白白)，9-16(巨巨) 21(白、巨白、巨) 白、巨、紅白、巨、紅長春地辛長春地辛-3-6(白白)21白、巨白、巨長春新堿長春新堿-1021白、巨、紅白、巨、紅66 胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 惡心嘔吐：直接刺激胃腸道，惡心嘔吐：直接刺激胃腸道，5-HT3介導(dǎo)介導(dǎo) 口腔炎、黏膜炎：口腔炎、黏膜炎：MTX、放線菌素、放線菌素D、5-Fu 腹瀉：阿糖胞苷、放線菌素腹瀉：阿糖胞苷、放線菌素D、5-Fu、MTX、亞硝脲類、亞硝脲類 便秘、麻痹性腸梗阻：長春新堿便秘、麻痹性腸梗阻：長春新堿 處理：對(duì)癥為主處理：對(duì)癥為主20042004年意大

44、利佩魯賈會(huì)議達(dá)成共識(shí)年意大利佩魯賈會(huì)議達(dá)成共識(shí) 確立確立4個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)先后被先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用所采用致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)患者嘔吐發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)HIGH (高度致吐風(fēng)險(xiǎn))90%MODERATE (中度致吐風(fēng)險(xiǎn))30-90%LOW (輕度致吐風(fēng)險(xiǎn))10- 30%MINIMAL (輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)) 1500 mg/m2卡莫司汀 250 mg/m2阿霉素60mg/m2表阿霉素90mg/m2達(dá)卡巴嗪 異環(huán)磷酰胺 100g/m2氮芥鏈脲霉素順鉑 50 mg/m2卡鉑奧沙利鉑 阿霉素60mg/m2表阿霉素90mg/m2環(huán)磷酰胺1500 mg/m2異環(huán)磷酰胺 200mg/m2

45、阿扎胞苷氯法拉濱白介素-2 12-15 百萬U/m2干擾素10 百萬U/m2三氧化二砷苯達(dá)莫司汀柔紅霉素伊立替康卡莫司汀250 mg/m2伊達(dá)比星放線菌素D美法侖 甲氨蝶呤 250mg/m2替莫唑胺 氨磷汀 300 mg/m2LOW (輕度致吐風(fēng)險(xiǎn) 靜脈用藥)MINIMAL (輕微致吐風(fēng)險(xiǎn) 靜脈用藥)紫杉醇多西他賽 吉西他濱卡巴他塞塞替派托泊替康培美曲塞噴司他丁普拉曲沙VP-165-Fu阿糖胞苷 (低劑量) 100-200 mg/m2甲氨蝶呤 505 10 百萬U/m2白介素-2 12-15 百萬U/m2RomidepsinIxabepilone西妥昔單抗曲妥珠單抗利妥昔單抗帕尼單抗阿侖珠單抗

46、貝伐單抗長春堿長春新堿長春瑞濱甲氨蝶呤50 mg/m2培門冬酶干擾素 5 百萬U/m2博來霉素阿糖胞苷 75mg/m2/d環(huán)磷酰胺100mg/m2/d貝沙羅汀白消安 4 mg/m2卡培他濱苯丁酸氮芥環(huán)磷酰胺 100mg/m2/d吉非替尼伊馬替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼達(dá)沙替尼厄洛替尼依維莫司氟達(dá)拉賓美法侖 (口服低劑量)羥基脲 甲氨蝶呤尼洛替尼帕唑帕尼替莫唑胺75mg/m2/d巰嘌呤來那度胺伏立諾他托泊替康沙立度胺硫鳥嘌呤 維甲酸 肺毒性肺毒性 博來霉素博來霉素 白消白消安安 卡莫司汀卡莫司汀 絲裂霉素絲裂霉素 吉西他濱吉西他濱 肺間質(zhì)肺間質(zhì)病變，糖皮質(zhì)激素部分有效，合并放療、年齡超過病變，糖

47、皮質(zhì)激素部分有效，合并放療、年齡超過70歲更易發(fā)生歲更易發(fā)生 心臟毒性心臟毒性 充血性心力衰竭、心電圖改變、心律失常、心肌缺血等充血性心力衰竭、心電圖改變、心律失常、心肌缺血等 蒽環(huán)蒽環(huán)類的劑量限制性毒性：短暫性心電圖改變，充血性心類的劑量限制性毒性：短暫性心電圖改變，充血性心力衰竭力衰竭 多柔比星多柔比星：550mg/m2 表表柔比星柔比星：900-1000mg/m2 吡吡柔比星：柔比星：950mg/m2 柔柔紅霉素紅霉素：550mg/m2 兒童兒童300mg/m2 伊達(dá)比星：伊達(dá)比星：290mg/m2 阿克拉霉素：阿克拉霉素：2000mg/m2 米米托蒽醌托蒽醌：160mg/m2 注意患者

48、其他心臟危險(xiǎn)因素：老年人、注意患者其他心臟危險(xiǎn)因素：老年人、15歲以下，心臟病歲以下，心臟病史，縱膈放療或左側(cè)乳腺放療史，縱膈放療或左側(cè)乳腺放療 參考蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南參考蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南 肝臟毒性肝臟毒性 轉(zhuǎn)氨酶升高轉(zhuǎn)氨酶升高 L-ASP、大劑量卡莫司汀、阿糖胞苷、依托泊苷、硫唑嘌呤、巰、大劑量卡莫司汀、阿糖胞苷、依托泊苷、硫唑嘌呤、巰嘌呤、大劑量嘌呤、大劑量MTX、長春新堿、長春新堿 脂肪浸潤、膽汁淤積脂肪浸潤、膽汁淤積 腎臟毒性與膀胱炎腎臟毒性與膀胱炎 利尿劑、水化、相應(yīng)保護(hù)劑（美司鈉）、利尿劑、水化、相應(yīng)保護(hù)劑（美司鈉）、明顯腎毒性明顯腎毒性輕度腎毒性輕度腎毒性無明顯

49、腎毒性無明顯腎毒性順鉑順鉑異環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺甲氨蝶呤甲氨蝶呤亞硝脲類亞硝脲類絲裂霉素絲裂霉素卡鉑卡鉑奧沙利鉑奧沙利鉑吉西他濱吉西他濱氟尿嘧啶氟尿嘧啶紫杉醇紫杉醇伊馬替尼伊馬替尼多西他賽多西他賽多柔比星多柔比星伊立替康伊立替康卡培他濱卡培他濱博來霉素博來霉素 毛發(fā)脫落毛發(fā)脫落 抑制生育抑制生育 環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥等環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥等 致癌作用致癌作用 烷化劑、丙卡巴肼等烷化劑、丙卡巴肼等五、腫瘤細(xì)胞耐藥性及對(duì)策五、腫瘤細(xì)胞耐藥性及對(duì)策 耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制 細(xì)胞對(duì)抗癌藥吸收減少或排出增加。細(xì)胞對(duì)抗癌藥吸收減少或排出增加。 靶酶增加或改變靶酶對(duì)藥物的親和力，如甲氨蝶呤靶酶增加或改變

50、靶酶對(duì)藥物的親和力，如甲氨蝶呤 使藥物的活性減弱，如巰嘌呤和氟尿嘧啶使藥物的活性減弱，如巰嘌呤和氟尿嘧啶 加速藥物的滅活，如阿糖胞苷加速藥物的滅活，如阿糖胞苷 加快加快DNA修復(fù)，如烷化劑修復(fù)，如烷化劑 增加嘌呤和嘧啶生物合成搶救通道，如抗代謝藥增加嘌呤和嘧啶生物合成搶救通道，如抗代謝藥 腫瘤腫瘤干細(xì)胞干細(xì)胞 對(duì)策對(duì)策 克服腫瘤耐藥性克服腫瘤耐藥性 瘤負(fù)荷低時(shí)，短期內(nèi)、多種、有效足量瘤負(fù)荷低時(shí)，短期內(nèi)、多種、有效足量 合并合并應(yīng)用一切手段降低瘤負(fù)荷應(yīng)用一切手段降低瘤負(fù)荷 聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥 耐藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑逆轉(zhuǎn)劑傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn)傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn) 對(duì)腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷 腫瘤細(xì)胞的耐藥 療效提高不明顯

51、 對(duì)某些類型腫瘤的治療力不從心 毒副反應(yīng)明顯內(nèi)容提要內(nèi)容提要二腫瘤化學(xué)治療的現(xiàn)狀與歷腫瘤化學(xué)治療的現(xiàn)狀與歷史史抗腫瘤藥物藥理學(xué)基礎(chǔ)抗腫瘤藥物藥理學(xué)基礎(chǔ)抗腫瘤藥物應(yīng)用的原則抗腫瘤藥物應(yīng)用的原則一三 明確腫瘤化療的目標(biāo)明確腫瘤化療的目標(biāo) 根治：正規(guī)、足量根治：正規(guī)、足量+輔助支持輔助支持 姑息：權(quán)衡利弊姑息：權(quán)衡利弊 緩解緩解癥狀癥狀 選用敏感的抗腫瘤藥物，使用可耐受的足夠劑量選用敏感的抗腫瘤藥物，使用可耐受的足夠劑量 劑量劑量強(qiáng)度：強(qiáng)度：mg/m2/周周 了解抗腫瘤藥物聯(lián)合的原則了解抗腫瘤藥物聯(lián)合的原則 參照參照GCP的標(biāo)準(zhǔn)治療方案的標(biāo)準(zhǔn)治療方案 單單藥均有效藥均有效 聯(lián)合作用機(jī)制不同，細(xì)胞周期

52、時(shí)相不同，聯(lián)合作用機(jī)制不同，細(xì)胞周期時(shí)相不同， 毒性類型不同毒性類型不同為什么根據(jù)為什么根據(jù)體表面積計(jì)算劑量？體表面積計(jì)算劑量？抗腫瘤藥物的合理使用抗腫瘤藥物的合理使用注意藥物配伍禁忌注意藥物配伍禁忌 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 臨床使用速度要慢臨床使用速度要慢 維生素和葉酸可增加氟尿嘧啶的毒性維生素和葉酸可增加氟尿嘧啶的毒性 與下列藥物存在配伍禁忌：林格氏液、長春新與下列藥物存在配伍禁忌：林格氏液、長春新堿、柔紅霉素、四環(huán)素、甲氯酚酯、甲氧氯普堿、柔紅霉素、四環(huán)素、甲氯酚酯、甲氧氯普胺。胺。 替加氟注射液禁止與酸性藥物配伍。替加氟注射液禁止與酸性藥物配伍。 尿嘧啶替加氟所含的替加氟呈堿性且含碳酸鹽，尿

53、嘧啶替加氟所含的替加氟呈堿性且含碳酸鹽，避免與含鈣、鎂離子及酸性較強(qiáng)的藥物合用。避免與含鈣、鎂離子及酸性較強(qiáng)的藥物合用。 奧沙利鉑禁止與堿性藥物或堿性液體配伍滴注。奧沙利鉑禁止與堿性藥物或堿性液體配伍滴注。 多柔比星、表柔比星均不能與肝素和頭孢菌素類多柔比星、表柔比星均不能與肝素和頭孢菌素類藥物混和，否則可形成沉淀。藥物混和，否則可形成沉淀。 表柔比星不能長期與堿性溶液接觸，如與氨茶堿表柔比星不能長期與堿性溶液接觸，如與氨茶堿接觸溶液變成紫藍(lán)色。接觸溶液變成紫藍(lán)色。 環(huán)磷酰胺與維生素環(huán)磷酰胺與維生素K3、甘露醇、氯丙嗪、尿激酶、甘露醇、氯丙嗪、尿激酶等配伍可出現(xiàn)混濁或沉淀。等配伍可出現(xiàn)混濁或沉

54、淀。注意藥物溶媒的使用注意藥物溶媒的使用 使用使用0.9%0.9%氯化鈉注射液配置：氯化鈉注射液配置：依托泊苷、替尼泊苷、羥基喜樹堿、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、替尼泊苷、羥基喜樹堿、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、長春瑞濱、培美曲塞吉西他濱、長春瑞濱、培美曲塞 使用葡萄糖注射液配置：使用葡萄糖注射液配置：奧沙利鉑、紫杉醇脂質(zhì)體、吡柔比星、多柔比星脂質(zhì)體、奧沙利鉑、紫杉醇脂質(zhì)體、吡柔比星、多柔比星脂質(zhì)體、甲氨蝶呤甲氨蝶呤 0.9%0.9%氯化鈉注射液或者葡萄糖注射液配置均可的氯化鈉注射液或者葡萄糖注射液配置均可的藥物：藥物：米托蒽醌、伯爾定、紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、米托蒽醌、伯爾定、紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、異環(huán)磷酰胺、博萊霉素異環(huán)磷酰胺、博萊霉素、替替加加氟：含氟：含碳酸鹽，避免與含鈣的溶媒如林格式液