許衛(wèi)江：ICU危重患者侵襲性真菌感染的高危因素與治療

1、1 ICU危重患者侵襲性真菌感染危重患者侵襲性真菌感染 的高危因素與經(jīng)驗性治療的高危因素與經(jīng)驗性治療許衛(wèi)江許衛(wèi)江2012.01.172l真菌感染高危因素真菌感染高危因素 lICU患者侵襲性真菌感染的治療策略患者侵襲性真菌感染的治療策略l經(jīng)驗性治療的藥物選擇經(jīng)驗性治療的藥物選擇l臨床病例臨床病例內(nèi)容內(nèi)容3真菌感染特點真菌感染特點l臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣：臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣：兩高：兩高：高發(fā)病率和高死亡率高發(fā)病率和高死亡率兩低：兩低：低臨床診斷率和低實驗室診斷率低臨床診斷率和低實驗室診斷率一快：一快：病情進展快病情進展快4真菌感染真菌感染5真菌感染危險因素真菌感染危險因素國外：國外：l血液系統(tǒng)腫瘤病人血液

2、系統(tǒng)腫瘤病人 粒細胞減少粒細胞減少 _骨髓移植骨髓移植l器官移植器官移植lICUlHIV感染感染89.327.322.720.721.305010012345主要危險因素l1 1 抗生素抗生素l2 2 皮質(zhì)類固醇皮質(zhì)類固醇l3 3 腫瘤腫瘤l4 4 手術(shù)手術(shù)l5 5 糖尿病糖尿病6高危因素及表現(xiàn)高危因素及表現(xiàn)l廣譜抗菌藥物應(yīng)用廣譜抗菌藥物應(yīng)用5一一7d仍有發(fā)熱仍有發(fā)熱l有長時間或較大劑量激素應(yīng)用史有長時間或較大劑量激素應(yīng)用史l糖尿病糖尿病l免疫低下疾病免疫低下疾病(如血液病、腫瘤如血液病、腫瘤)及放化療后及放化療后l胃腸道手術(shù)后和腹腔感染胃腸道手術(shù)后和腹腔感染 l嚴重?zé)齻?、?chuàng)傷嚴重?zé)齻?、?chuàng)傷l

3、AKI7肺部真菌感染危險因素肺部真菌感染危險因素l高齡高齡l廣譜抗生素應(yīng)用廣譜抗生素應(yīng)用l皮質(zhì)類固醇應(yīng)用皮質(zhì)類固醇應(yīng)用l血液血液+實體腫瘤實體腫瘤l化療化療l中心靜脈插管中心靜脈插管l粒細胞減少粒細胞減少l大手術(shù)或大面積燒傷大手術(shù)或大面積燒傷l機械通氣機械通氣l血液透析血液透析8真菌感染真菌感染危險危險因素因素9心臟術(shù)后真菌感染高危因素心臟術(shù)后真菌感染高危因素l高齡高齡l長時間使用廣譜抗生長時間使用廣譜抗生素素l機械通氣機械通氣lAPACHEAPACHE高評分高評分l急性腎衰急性腎衰l中心靜脈置管中心靜脈置管l糖尿病糖尿病lG-G-桿菌膿毒癥桿菌膿毒癥l侵入性檢查治療侵入性檢查治療l長時間腸外

4、營養(yǎng)長時間腸外營養(yǎng)l長時間使用皮質(zhì)激素長時間使用皮質(zhì)激素10念株菌感染的早期表現(xiàn)念株菌感染的早期表現(xiàn)l抗細菌治療無效的發(fā)熱抗細菌治療無效的發(fā)熱l病原體未能證實的持續(xù)病原體未能證實的持續(xù)發(fā)熱發(fā)熱l粒細胞減少患者的發(fā)熱粒細胞減少患者的發(fā)熱l不典型的肺部浸潤不典型的肺部浸潤l鵝口瘡：口咽、食道、鵝口瘡：口咽、食道、支氣管粘膜形成白色乳支氣管粘膜形成白色乳菌斑菌斑l皮膚念珠菌疹皮膚念珠菌疹l原因不明的肝功能障原因不明的肝功能障礙礙l膿毒癥或菌血癥的不膿毒癥或菌血癥的不典型癥狀典型癥狀l干咳或痰液呈膠凍狀，干咳或痰液呈膠凍狀，可拉成絲可拉成絲l尿中有絮狀物沉淀尿中有絮狀物沉淀l發(fā)熱皮疹和肌肉觸痛發(fā)熱皮疹

5、和肌肉觸痛l不明原因的器官出血不明原因的器官出血11l氣道出血，伴哮喘樣發(fā)作氣道出血，伴哮喘樣發(fā)作l尿道出血，尿渾濁，多泡沫，存放后表面有膜狀物尿道出血，尿渾濁，多泡沫，存放后表面有膜狀物l消化道出血，嘔血、黑便消化道出血，嘔血、黑便l引流管內(nèi)出血引流管內(nèi)出血l腹瀉：腹瀉：1000ml/d1000ml/d不明原因的出血癥狀不明原因的出血癥狀與與DICDIC鑒別：鑒別：器官水平出血，無皮膚瘀斑、針孔滲血；器官水平出血，無皮膚瘀斑、針孔滲血；PTPT、APTTAPTT、TTTT正?；蚵匝娱L；正?；蚵匝娱L；D-D-二聚體正常或略增二聚體正?；蚵栽龈?；高；血小板下降速度較慢。血小板下降速度較慢。12分

6、類分類評估評估因因素素13臨床評估臨床評估臨床干預(yù)時機臨床干預(yù)時機14IFI診斷困難診斷困難lIFI臨床表現(xiàn)無特異性臨床表現(xiàn)無特異性lIFI缺乏高效的診斷方法缺乏高效的診斷方法影像學(xué)表現(xiàn)有一定特征，但并非絕對指標(biāo)影像學(xué)表現(xiàn)有一定特征，但并非絕對指標(biāo)侵襲性手段獲得組織學(xué)標(biāo)本存在較大程度限制，尤其對于侵襲性手段獲得組織學(xué)標(biāo)本存在較大程度限制，尤其對于ICU患者患者 目前常用的血清學(xué)及分子生物學(xué)方法的敏感性與特異性有目前常用的血清學(xué)及分子生物學(xué)方法的敏感性與特異性有待進一步提高待進一步提高l診斷的基石和金標(biāo)準診斷的基石和金標(biāo)準以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的鏡檢、培養(yǎng)及組織病理學(xué)檢查以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的鏡檢、培養(yǎng)及組織

7、病理學(xué)檢查Intern J Antimicrob Agents 2008; 32 Suppl( 2) S143S147Drugs 2009; 69 Suppl. 1: 21-2815死亡率與抗真菌治療起始時間的關(guān)系死亡率與抗真菌治療起始時間的關(guān)系抗真菌治療起始時間抗真菌治療起始時間死亡率死亡率Garey et al. CID 2006; 43: 25-31.延遲治療將嚴重影響病人的預(yù)后延遲治療將嚴重影響病人的預(yù)后P=.0009P=.000916早期經(jīng)驗性治療的意義早期經(jīng)驗性治療的意義l對于高危患者的深部真菌感染，越早經(jīng)驗性治療，對于高?；颊叩纳畈空婢腥?，越早經(jīng)驗性治療，越容易治愈越容易治愈l

8、及早治療，可以減少患者念珠菌感染惡化的機會，及早治療，可以減少患者念珠菌感染惡化的機會，及時挽救患者的生命及時挽救患者的生命17經(jīng)驗治療經(jīng)驗性治療（擬診）經(jīng)驗性治療（擬診）Empirical Therapy預(yù)防性治療預(yù)防性治療( (所有高危患者所有高?；颊? )Prophylaxis (Entire Population at Risk)目標(biāo)性治療目標(biāo)性治療True Infections搶先治療（疑似）搶先治療（疑似）Preemptive Therapy侵襲性真菌感染的治療策略侵襲性真菌感染的治療策略19真菌感染為什么用經(jīng)驗性治療真菌感染為什么用經(jīng)驗性治療lPizzo等報告：發(fā)熱的中性白細胞減

9、少癥患者中等報告：發(fā)熱的中性白細胞減少癥患者中對對1周的合理抗菌治療無反應(yīng)的人群中，高達周的合理抗菌治療無反應(yīng)的人群中，高達33%的發(fā)生了全身真菌感染的發(fā)生了全身真菌感染深度念珠菌和曲霉菌感染的死亡率超過了深度念珠菌和曲霉菌感染的死亡率超過了35-80%l1982年，年， Pizzo等在使用兩性霉素等在使用兩性霉素B之后發(fā)表了之后發(fā)表了幾項研究，表明治療后深部真菌感染的發(fā)生率下幾項研究，表明治療后深部真菌感染的發(fā)生率下降，降， 50%的患者可以退熱的患者可以退熱 Pizzo et al. Amer Jour of Med 1982,72:101-11120IDSA指南推薦指南推薦l非粒缺重癥患

10、者：非粒缺重癥患者：存在侵襲性念珠菌感染高危患者，伴有不明存在侵襲性念珠菌感染高危患者，伴有不明原因發(fā)熱的應(yīng)考慮經(jīng)驗性抗真菌治療原因發(fā)熱的應(yīng)考慮經(jīng)驗性抗真菌治療l粒缺患者經(jīng)廣譜抗生素治療粒缺患者經(jīng)廣譜抗生素治療4-7天后仍發(fā)熱，同天后仍發(fā)熱，同時預(yù)計粒缺時間會超過時預(yù)計粒缺時間會超過7天時，也應(yīng)該開始經(jīng)驗天時，也應(yīng)該開始經(jīng)驗性抗真菌治療，作為性抗真菌治療，作為A-1級推薦級推薦同時推薦做侵襲性真菌感染的進一步檢查同時推薦做侵襲性真菌感染的進一步檢查1.Clinical Infectious Diseases 2009; 48:50335.2.Clinical Infectious Diseas

11、es 2011;52(4):e56e93.2004版版IDSA指南：粒缺伴發(fā)熱，指南：粒缺伴發(fā)熱，懷疑念珠菌感染的經(jīng)驗性治療推薦懷疑念珠菌感染的經(jīng)驗性治療推薦兩性霉素兩性霉素B、或者伊曲康唑、或者、或者伊曲康唑、或者伏立康唑伏立康唑2009版版IDSA指南：粒缺伴發(fā)熱，指南：粒缺伴發(fā)熱，懷疑念珠菌感染的經(jīng)驗性治療推懷疑念珠菌感染的經(jīng)驗性治療推薦：薦：脂質(zhì)體兩性霉素脂質(zhì)體兩性霉素B或者卡泊或者卡泊芬凈芬凈 新的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)新的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)新的抗真菌藥上市新的抗真菌藥上市新的研究發(fā)表新的研究發(fā)表IDSA指南：經(jīng)驗性抗真菌治療的變遷指南：經(jīng)驗性抗真菌治療的變遷念株菌感染念株菌感染IDSA指南

12、：經(jīng)驗性抗真菌治療的變遷指南：經(jīng)驗性抗真菌治療的變遷曲霉感染曲霉感染2008版版IDSA指南：粒缺伴發(fā)熱，懷疑曲霉指南：粒缺伴發(fā)熱，懷疑曲霉感染的經(jīng)驗性治療推薦：兩性霉素感染的經(jīng)驗性治療推薦：兩性霉素B及其脂及其脂質(zhì)體、或者卡泊芬凈、或者伊曲康唑、或質(zhì)體、或者卡泊芬凈、或者伊曲康唑、或者伏立康唑者伏立康唑 新的抗真菌藥上市新的抗真菌藥上市 新的研究發(fā)表新的研究發(fā)表2000版版IDSA指南：粒缺伴發(fā)熱，懷疑指南：粒缺伴發(fā)熱，懷疑曲曲霉霉感染的經(jīng)驗性治療推薦：兩性霉素感染的經(jīng)驗性治療推薦：兩性霉素B* * 與與19971997版版IDSAIDSA關(guān)于粒關(guān)于粒缺腫瘤患者抗生素使用缺腫瘤患者抗生素使用

13、指南相一致指南相一致23l ICU患者侵襲性真菌感染的治療策略患者侵襲性真菌感染的治療策略l經(jīng)驗性治療的藥物選擇經(jīng)驗性治療的藥物選擇l小結(jié)小結(jié)藥物藥物24重癥患者侵襲性真菌感染重癥患者侵襲性真菌感染 的診斷與治療指南的診斷與治療指南（2007）由于真菌感染的臨床非特異性表現(xiàn)及診由于真菌感染的臨床非特異性表現(xiàn)及診斷的困難，經(jīng)驗性治療仍然是治療的主斷的困難，經(jīng)驗性治療仍然是治療的主流，一旦擬診，就可以進行經(jīng)驗性治療流，一旦擬診，就可以進行經(jīng)驗性治療25經(jīng)驗性運用抗真菌藥物具有的特性經(jīng)驗性運用抗真菌藥物具有的特性l 藥物的選擇應(yīng)綜合考慮可能的感染部位、病原真菌種類、患者預(yù)防用藥的種類及藥物的以下特性

14、：中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南2007版26在中國已上市的抗真菌藥物在中國已上市的抗真菌藥物l多烯類多烯類: 兩性霉素兩性霉素B和脂質(zhì)體和脂質(zhì)體l三唑類三唑類: 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑l棘白菌素類：卡泊芬凈、米卡芬凈棘白菌素類：卡泊芬凈、米卡芬凈 對于危重患者初始抗真菌治療對于危重患者初始抗真菌治療 一般采用靜脈給藥而非口服一般采用靜脈給藥而非口服抗真菌藥的抗菌譜抗真菌藥的抗菌譜Dodds-Ashley ES, Clinical Infectious Diseases 2006;43:S28-39 28多烯大環(huán)內(nèi)酯類：兩性霉素多烯大環(huán)

15、內(nèi)酯類：兩性霉素B的特點的特點lAmB及其脂質(zhì)衍生物具有完全相同的抗真菌譜和活性及其脂質(zhì)衍生物具有完全相同的抗真菌譜和活性l在中國，在中國，AmB仍然是毛霉感染的唯一治療藥物仍然是毛霉感染的唯一治療藥物（泊沙康唑即將在中國上市）（泊沙康唑即將在中國上市） 副作用包括副作用包括 腎毒性、肝毒性、神經(jīng)或心血管功能障礙等腎毒性、肝毒性、神經(jīng)或心血管功能障礙等lLFAmB顯著降低顯著降低AmB的腎毒性但仍然存在輸液相關(guān)的不良反應(yīng)的腎毒性但仍然存在輸液相關(guān)的不良反應(yīng)l三種三種LFAmB具有不同的藥動學(xué)特征和不良反應(yīng)發(fā)生率，不可隨意相互替換具有不同的藥動學(xué)特征和不良反應(yīng)發(fā)生率，不可隨意相互替換 L-AmB

16、L-AmB：脂質(zhì)體兩性霉素：脂質(zhì)體兩性霉素B B；ABLCABLC：兩性霉素：兩性霉素B B脂質(zhì)復(fù)合物；脂質(zhì)復(fù)合物；ABCDABCD：兩性霉素：兩性霉素B B膠質(zhì)分散體膠質(zhì)分散體lLFAmB 對大多數(shù)念珠菌病而言，無證據(jù)證實對大多數(shù)念珠菌病而言，無證據(jù)證實LFAmB的療效優(yōu)于的療效優(yōu)于AmB-d LFAmB不宜用于泌尿系念珠菌感染不宜用于泌尿系念珠菌感染低的腎組織濃度和尿濃度；有治療失敗的動物試驗證據(jù)和臨床報道低的腎組織濃度和尿濃度；有治療失敗的動物試驗證據(jù)和臨床報道 L-AmB治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的療效可能優(yōu)于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的療效可能優(yōu)于AmB-d29兩性霉素兩性霉素Bl在在2000年

17、以前，傳統(tǒng)的兩性霉素年以前，傳統(tǒng)的兩性霉素B脫氧膽酸鹽一脫氧膽酸鹽一直是曲霉病初始治療的金標(biāo)準直是曲霉病初始治療的金標(biāo)準l考慮到臨床安全性問題，考慮到臨床安全性問題，IDSA 建議多烯類不再建議多烯類不再適合于危重患者經(jīng)驗性抗真菌治療的一線選擇適合于危重患者經(jīng)驗性抗真菌治療的一線選擇除非沒有其他更好的選擇除非沒有其他更好的選擇l成功的案例一樣存在，只是風(fēng)險更高成功的案例一樣存在，只是風(fēng)險更高l選擇棘白菌素類抗真菌藥物臨床上的勝算更大選擇棘白菌素類抗真菌藥物臨床上的勝算更大30三唑類藥物的特點三唑類藥物的特點（1）l氟康唑氟康唑念珠菌血癥：與念珠菌血癥：與AmB-d相似的療效相似的療效粘膜念珠菌

18、?。貉什?、食道及陰道念珠菌病的標(biāo)準治療粘膜念珠菌病：咽部、食道及陰道念珠菌病的標(biāo)準治療CNS感染：良好的腦脊液穿透性感染：良好的腦脊液穿透性眼內(nèi)感染：良好的玻璃體穿透性眼內(nèi)感染：良好的玻璃體穿透性泌尿系感染：尿液濃度是血漿濃度的泌尿系感染：尿液濃度是血漿濃度的10-20倍倍對克柔念珠菌、曲霉無抗菌活性，光滑念珠菌敏感性下降對克柔念珠菌、曲霉無抗菌活性，光滑念珠菌敏感性下降l伊曲康唑伊曲康唑通常用于念珠菌粘膜感染的治療，尤其是氟康唑治療失敗者通常用于念珠菌粘膜感染的治療，尤其是氟康唑治療失敗者評價伊曲康唑治療侵襲性念珠菌感染的資料較少評價伊曲康唑治療侵襲性念珠菌感染的資料較少多用于真菌感染的預(yù)防

19、，特別是霉菌的預(yù)防多用于真菌感染的預(yù)防，特別是霉菌的預(yù)防副作用：心臟毒性，有負性肌力作用副作用：心臟毒性，有負性肌力作用31三唑類藥物的特點（三唑類藥物的特點（2）l伏立康唑伏立康唑?qū)φ衬じ腥竞颓忠u性感染均有效對粘膜感染和侵襲性感染均有效良好的腦脊液和玻璃體穿透性良好的腦脊液和玻璃體穿透性主要用于耐藥念珠菌感染的治療主要用于耐藥念珠菌感染的治療克柔念珠菌克柔念珠菌氟康唑耐藥，伏立康唑敏感的氟康唑耐藥，伏立康唑敏感的光滑念珠菌光滑念珠菌確診侵襲性曲霉感染的一線推薦確診侵襲性曲霉感染的一線推薦但經(jīng)驗性抗真菌治療的適應(yīng)癥未獲得但經(jīng)驗性抗真菌治療的適應(yīng)癥未獲得FDA批準批準32三唑類與免疫抑制劑間相互

20、作用三唑類與免疫抑制劑間相互作用l三唑類藥物是細胞色素三唑類藥物是細胞色素P450同工酶的抑制劑，能使同工酶的抑制劑，能使CYP3A4的作用底物如環(huán)孢素、他克莫司和西羅莫司的作用底物如環(huán)孢素、他克莫司和西羅莫司等免疫抑制劑血藥濃度升高，導(dǎo)致藥物副作用發(fā)生等免疫抑制劑血藥濃度升高，導(dǎo)致藥物副作用發(fā)生過度的免疫抑制過度的免疫抑制腎毒性腎毒性神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Pres

21、cribing Information; Voriconazole US Prescribing Information氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑環(huán)孢素環(huán)孢素 環(huán)孢素環(huán)孢素AUC (92%), Cmax (60%), Cmin (157%) 環(huán)孢素環(huán)孢素血藥濃度血藥濃度 環(huán)孢素環(huán)孢素AUC (1,7 fold)他克莫司他克莫司 他克莫司他克莫司血藥濃度血藥濃度 (5 fold) 他克莫司他克莫司血藥濃度血藥濃度 他克莫司他克莫司AUC (3 fold), Cmax (2 fold)西羅莫司西羅莫司西羅莫司西羅莫司血藥濃度血藥濃度西羅莫司西羅莫司血藥濃度血藥濃度西羅莫司西羅莫司

22、AUC (11 fold), Cmax (7 fold)三唑類抗真菌藥物三唑類抗真菌藥物- - 對免疫抑制劑的血藥濃度影響大對免疫抑制劑的血藥濃度影響大34臨床用藥調(diào)整臨床用藥調(diào)整l當(dāng)開始唑類治療時，減少免疫抑制劑的劑量當(dāng)開始唑類治療時，減少免疫抑制劑的劑量逐級減量的方法逐級減量的方法當(dāng)開始氟康唑或伊曲康唑治療時，他克莫司的劑量第一當(dāng)開始氟康唑或伊曲康唑治療時，他克莫司的劑量第一天減少天減少50%，第三天減少，第三天減少70%，第，第14天減少天減少75%l唑類治療停止后，唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用唑類治療停止后，唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用持續(xù)時間的數(shù)據(jù)有限持續(xù)時間的數(shù)據(jù)有限免疫抑制劑

23、水平至少需要免疫抑制劑水平至少需要7-10天恢復(fù)天恢復(fù)根據(jù)減量的方案，相應(yīng)增加免疫抑制劑的劑量根據(jù)減量的方案，相應(yīng)增加免疫抑制劑的劑量有免疫抑制劑治療濃度不達標(biāo)的風(fēng)險，可能導(dǎo)致移植排斥反有免疫抑制劑治療濃度不達標(biāo)的風(fēng)險，可能導(dǎo)致移植排斥反應(yīng)或者應(yīng)或者GVHD發(fā)展發(fā)展（移植物抗宿主?。ㄒ浦参锟顾拗鞑。﹍嚴密動態(tài)監(jiān)測免疫抑制劑的濃度嚴密動態(tài)監(jiān)測免疫抑制劑的濃度Mahnke CB, Pediatr Transplant 2003; 7: 474-8Saad AH, Pharmacother 2006; 26: 1730-44Clinical Infectious Diseases 2006; 43

24、:S2839肝腎功能不全患者抗真菌藥物的劑量調(diào)整肝腎功能不全患者抗真菌藥物的劑量調(diào)整- - 中重度腎功能損害的患者，三唑類靜脈給藥受限中重度腎功能損害的患者，三唑類靜脈給藥受限AmB及其及其脂質(zhì)衍生脂質(zhì)衍生物物氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑卡泊芬凈卡泊芬凈肝功能肝功能不全不全慎用慎用慎用慎用肝硬化患者肝硬化患者半衰期延長，半衰期延長，應(yīng)調(diào)整劑量應(yīng)調(diào)整劑量輕中度肝硬化輕中度肝硬化患者，負荷劑患者，負荷劑量不變維持劑量不變維持劑量減半量減半*中度肝功能中度肝功能不全時，負不全時，負荷劑量不變荷劑量不變,維持劑量減維持劑量減半半*腎功能腎功能不全不全重度腎功能重度腎功能不全患者應(yīng)不全患

25、者應(yīng)用最小量：用最小量：0.02mg/kg。累積劑量累積劑量4g可引起腎功可引起腎功能不可逆的能不可逆的損害。損害。肌酐清除率肌酐清除率 50ml/min，劑量減半劑量減半*肌酐清除率肌酐清除率 30ml /min時，不推薦靜時，不推薦靜脈給藥脈給藥*肌酐清除率肌酐清除率0,0(p0,05)5)l關(guān)于侵襲性念珠菌感染的聯(lián)合治療研究和文獻不多關(guān)于侵襲性念珠菌感染的聯(lián)合治療研究和文獻不多l(xiāng)2009版版IDSA念珠菌治療指南推薦念珠菌治療指南推薦念珠菌血癥、念珠菌骨關(guān)節(jié)炎、念珠菌食道炎采用單藥治療念珠菌血癥、念珠菌骨關(guān)節(jié)炎、念珠菌食道炎采用單藥治療CNS念珠菌?。耗钪榫。篖AmB+Flucytos

26、ine (B-III)念珠菌眼內(nèi)炎：念珠菌眼內(nèi)炎：AmB+Flucytosine (A-III)念珠菌心內(nèi)膜炎：念珠菌心內(nèi)膜炎：AmB/LAmBFlucytosine (B-III)Rex JH, Clin Infect Dis.2003;36:12218侵襲性曲霉感染的聯(lián)合治療（侵襲性曲霉感染的聯(lián)合治療（1）Treatment Enrolled patient populationStudy designTherapeutic linedosageFavourable response ratesurvival rateCaspo+Vorico vs Caspo+Vorico vs AmB(

27、AbelcetAmB(Abelcet ) ) 87 87 Organ Organ transplant transplant recipients: recipients: 100 %100 %ProspectiveProspective1st line 1st line Vorico 12 mg/kg/day loading dose, 8 Vorico 12 mg/kg/day loading dose, 8 mg/kg/day maintenance mg/kg/day maintenance Caspo 70 mg/day loading dose, 50 Caspo 70 mg/da

28、y loading dose, 50 mg/day maintenancemg/day maintenanceAbelcet 5-7,4 mg/kg/dayAbelcet 5-7,4 mg/kg/day67,5 % vs 51 % 67,5 % vs 51 % Significative Significative for : for : A.fumigatus A.fumigatus renal failurerenal failureCaspo+Vorico vs VoricoCaspo+Vorico vs Vorico47 47 HM 100 %HM 100 %Retrospective

29、Retrospective2nd line2nd lineVorico 12 mg/kg/day loading dose, 8 Vorico 12 mg/kg/day loading dose, 8 mg/kg/day maintenance mg/kg/day maintenance Caspo 70 mg/day loading dose, 50 Caspo 70 mg/day loading dose, 50 mg/day maintenancemg/day maintenance63 % vs 32 % 63 % vs 32 % (p = 0,048)(p = 0,048)Caspo

30、+Itraco vs Caspo+Itraco vs Caspo+Vorico vs Caspo+Vorico vs Caspo+AmB Caspo+AmB 5353HM 85 %HM 85 %ProspectiveProspective2nd line2nd line43 % vs 60 % vs 50 %43 % vs 60 % vs 50 %Caspo+LAmBCaspo+LAmB48 48 HM 100 %HM 100 %RetrospectiveRetrospective1st line: 35%1st line: 35%2nd line: 2nd line: 65%65%Caspo

31、 70 mg/day loading dose, 50 Caspo 70 mg/day loading dose, 50 mg/day maintenancemg/day maintenanceLAmB 5 mg/kg/dayLAmB 5 mg/kg/day53 % 1st line 53 % 1st line 35 % 2nd line35 % 2nd line65%65%Caspo+LAmBCaspo+LAmB30 30 HM 87 %HM 87 %RetrospectiveRetrospective2nd line2nd line60%60%Caspo+LAmB vs LAmBCaspo

32、+LAmB vs LAmB30 30 HMHMProspectiveProspective1st line 1st line LAmB 3 mg/kg/day or 10 mg/kgLAmB 3 mg/kg/day or 10 mg/kg 67 % vs 27 % 67 % vs 27 %100 % vs 80 % (ns)100 % vs 80 % (ns)Itrco+AmB vs AmBItrco+AmB vs AmB21 21 HM 76 %HM 76 %RetrospectiveRetrospective1st line 1st line AmB 1 mg/kg/day AmB 1 m

33、g/kg/day Itraco 400 mg/dayItraco 400 mg/day82 % vs 50 % 82 % vs 50 % 73 % vs 50 % 73 % vs 50 %Itrco+LAmBItrco+LAmB112 112 HM 100 %HM 100 %RetrospectiveRetrospective1st line 1st line LAmB 5 mg/kg/day LAmB 5 mg/kg/day Itraco 400 mg/dayItraco 400 mg/day9 % vs 24 % (ns)9 % vs 24 % (ns)Gellen-Dautremer J

34、, La revue de medecin interne, 2010; 31:72-8143侵襲性曲霉感染的聯(lián)合治療（侵襲性曲霉感染的聯(lián)合治療（2）l關(guān)于侵襲性曲霉感染的聯(lián)合治療研究較多關(guān)于侵襲性曲霉感染的聯(lián)合治療研究較多入組的患者主要是惡性血液病及器官移植患者入組的患者主要是惡性血液病及器官移植患者大多數(shù)免疫功能受損大多數(shù)免疫功能受損/ /抑制抑制容易發(fā)生侵襲性曲霉感染容易發(fā)生侵襲性曲霉感染l目前較普遍的聯(lián)合方案目前較普遍的聯(lián)合方案棘白菌素（卡泊芬凈）棘白菌素（卡泊芬凈）+AmB或或LAmB棘白菌素（卡泊芬凈）棘白菌素（卡泊芬凈）+伏立康唑伏立康唑Gellen-Dautremer J, L

35、a revue de medecin interne, 2010; 31:72-812008版版IDSA曲霉治療指南：曲霉治療指南：不推薦聯(lián)合治療作為一線治療，挽救性治療時可以考慮不推薦聯(lián)合治療作為一線治療，挽救性治療時可以考慮44侵襲性真菌病的治療療程侵襲性真菌病的治療療程l念珠菌血癥念珠菌血癥首次血培養(yǎng)結(jié)果陰性后再治療首次血培養(yǎng)結(jié)果陰性后再治療14天，念珠菌血癥相關(guān)體征天，念珠菌血癥相關(guān)體征和癥狀消失和癥狀消失l侵襲性肺曲霉菌病侵襲性肺曲霉菌病無確定療程，建議至少治療無確定療程，建議至少治療6-12周周免疫抑制患者：持續(xù)治療直至免疫功能恢復(fù)免疫抑制患者：持續(xù)治療直至免疫功能恢復(fù)可能并發(fā)免疫

36、抑制的治愈患者，再次進行抗真菌治療可防可能并發(fā)免疫抑制的治愈患者，再次進行抗真菌治療可防止感染復(fù)發(fā)止感染復(fù)發(fā)(A-III) l經(jīng)驗性治療經(jīng)驗性治療經(jīng)驗性治療的療程尚未確定經(jīng)驗性治療的療程尚未確定臨床病情好轉(zhuǎn)、免疫功能恢復(fù)臨床病情好轉(zhuǎn)、免疫功能恢復(fù)1。IDSA Guidelins for Candidiasis. CID 2009: 482。IDSA Guidelines for Aspergillosis,. CID 2008: 4645總結(jié)總結(jié) l對于非粒缺的對于非粒缺的ICU患者，最新的患者，最新的IDSA指南推薦采取經(jīng)指南推薦采取經(jīng)驗性抗真菌治療策略驗性抗真菌治療策略 (A-I)l對于對

37、于ICU患者而言，理想的抗真菌藥物選擇患者而言，理想的抗真菌藥物選擇適當(dāng)?shù)目咕V適當(dāng)?shù)目咕V (能覆蓋常見的酵母菌和霉菌能覆蓋常見的酵母菌和霉菌)較好的抗菌活性和有效性較好的抗菌活性和有效性良好的安全性：對肝腎功能損害影響較小良好的安全性：對肝腎功能損害影響較小性價比高性價比高l抗真菌藥物使用要考慮藥物相互作用、血液透析和患抗真菌藥物使用要考慮藥物相互作用、血液透析和患者肝腎功能等因素的影響，從而發(fā)揮最佳的藥效，降者肝腎功能等因素的影響，從而發(fā)揮最佳的藥效，降低不良反應(yīng)的發(fā)生低不良反應(yīng)的發(fā)生46單藥治療首選單藥治療首選lIDSA指南推薦侵襲性真菌感染采用單藥治療指南推薦侵襲性真菌感染采用單藥治

38、療雖然有回顧性研究顯示侵襲性真菌感染的聯(lián)合治雖然有回顧性研究顯示侵襲性真菌感染的聯(lián)合治療療效優(yōu)于單藥治療，但是臨床研究獻并不多療療效優(yōu)于單藥治療，但是臨床研究獻并不多危及生命、血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者以及補救性危及生命、血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者以及補救性治療應(yīng)選用聯(lián)合治療治療應(yīng)選用聯(lián)合治療l念珠菌血癥和肺曲霉菌病治療的療程要足夠念珠菌血癥和肺曲霉菌病治療的療程要足夠47啟啟 示示l盡管真菌感染診斷不易，但臨床上經(jīng)常還是有蛛盡管真菌感染診斷不易，但臨床上經(jīng)常還是有蛛絲馬跡可循，實驗室也還有可以改進之處絲馬跡可循，實驗室也還有可以改進之處l關(guān)鍵是臨床上要有足夠的認識關(guān)鍵是臨床上要有足夠的認識l早期、足

39、夠和恰當(dāng)?shù)目拐婢幬镏委熌軌蚋纳普嬖缙凇⒆銐蚝颓‘?dāng)?shù)目拐婢幬镏委熌軌蚋纳普婢腥镜念A(yù)后菌感染的預(yù)后48靈活運用靈活運用l臨床危重病人治療中注意真菌感染的高危因素，時時評臨床危重病人治療中注意真菌感染的高危因素，時時評估；估；l注重臨床表現(xiàn)與特異性實驗室輔助檢查；注重臨床表現(xiàn)與特異性實驗室輔助檢查；l掌握預(yù)防治療、搶先治療、經(jīng)驗性治療、目標(biāo)治療與降掌握預(yù)防治療、搶先治療、經(jīng)驗性治療、目標(biāo)治療與降階梯治療；階梯治療；l熟悉了解指南，在臨床實踐中個體化應(yīng)用。熟悉了解指南，在臨床實踐中個體化應(yīng)用。49臨床病例復(fù)習(xí)臨床病例復(fù)習(xí)50臨床病例臨床病例l患者，胡患者，胡XX，女，女，58歲，病案號歲，病案號

40、295171l風(fēng)心病史風(fēng)心病史10余年，心衰加重余年，心衰加重1月入院月入院l病史特點病史特點長期心功能不全、心源性惡液質(zhì)：長期心功能不全、心源性惡液質(zhì)： 38kg（瘦?。ㄊ菪。┳蠓看罅扛奖谘ǎ耗X栓塞病史左房大量附壁血栓：腦栓塞病史MS合并肺動脈高壓合并肺動脈高壓心臟擴大心臟擴大 心胸比：心胸比：0.67超聲：淤血性肝腫大超聲：淤血性肝腫大合并冠心?。汉喜⒐谛牟。?LAD單支病變單支病變(LAD 70%) 51入院診斷入院診斷l(xiāng)風(fēng)濕性心臟病風(fēng)濕性心臟病 二尖瓣狹窄二尖瓣狹窄（重）（重） 三尖瓣關(guān)閉不全三尖瓣關(guān)閉不全（重）（重） 左房大量附壁血栓左房大量附壁血栓（腦栓塞）（腦栓塞） 肺動脈高

41、壓肺動脈高壓 心房纖顫心房纖顫 心臟擴大心臟擴大（CTR 0.67）l冠心病冠心病 單支病變單支病變 (LAD 70%)l心功能心功能級級52手術(shù)及二開止血手術(shù)及二開止血l手術(shù)：全麻低溫手術(shù)：全麻低溫CPB下行下行MVR（27# St Jude）+TVP+左房血栓清除左房血栓清除CABG（LADLIMA）l術(shù)后轉(zhuǎn)入術(shù)后轉(zhuǎn)入ICUl左房大量混合性血栓約左房大量混合性血栓約350g：粘連致密：粘連致密l術(shù)后胸引多，再次二開止血：左房側(cè)后壁術(shù)后胸引多，再次二開止血：左房側(cè)后壁滲血；左房嚴重擴大、壁薄，不易止血滲血；左房嚴重擴大、壁薄，不易止血紗布局部壓迫，延遲關(guān)胸紗布局部壓迫，延遲關(guān)胸53再次手術(shù)再次手術(shù)l術(shù)后第一天：出血控制術(shù)后第一天：出血控制逐漸逐漸心包壓塞心包壓塞體格瘦小、胸腔容積有限體格瘦小、胸腔容積有限紗布壓迫紗布壓迫血塊形成血塊形成l再次開胸、解除壓迫再次開胸、解除壓迫清除紗布及血腫、關(guān)胸清除紗布及血腫、關(guān)胸54出現(xiàn)泵功能衰竭出現(xiàn)泵功能衰竭l試關(guān)胸后試關(guān)胸后嚴重心肌水腫、低心排嚴重心肌水腫、低心排持續(xù)低持續(xù)低血壓、酸中毒、少尿；強心、升壓等積極血壓、酸中毒、少尿；強心、升壓等積極處理后無明顯改善：乳酸持續(xù)大于處理后無明顯改善：乳酸持續(xù)大于15mmol/Ll再次開胸建立體外循環(huán)全流量心臟輔助再次開胸建立體外循環(huán)全流量心臟輔助輔助輔助10h期間液體超濾期