卓樂(lè)定在臨床上成功治療精神分裂癥的策略

1、目目 錄錄 01卓樂(lè)定簡(jiǎn)介卓樂(lè)定簡(jiǎn)介02代謝及心臟安全性代謝及心臟安全性0304療效和耐受性療效和耐受性劑量、滴定和給藥方法劑量、滴定和給藥方法l屬于第二代抗精神病藥屬于第二代抗精神病藥()l實(shí)現(xiàn)了腦內(nèi)多巴胺和實(shí)現(xiàn)了腦內(nèi)多巴胺和5-羥色胺羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)的平衡神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)的平衡l在減輕精神分裂癥陽(yáng)性和陰性在減輕精神分裂癥陽(yáng)性和陰性癥狀的同時(shí)，癥狀的同時(shí)，F(xiàn)agiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220. 卓樂(lè)定對(duì)卓樂(lè)定對(duì)M1-膽堿能受體幾乎沒(méi)有作用膽堿能受體幾乎沒(méi)有作用 可能與更少出現(xiàn)抗膽堿能副作用有關(guān)可能與

2、更少出現(xiàn)抗膽堿能副作用有關(guān) 對(duì)對(duì)5-HT和和NE再攝取有中等程度抑制作用再攝取有中等程度抑制作用 可能與抗抑郁焦慮有關(guān)可能與抗抑郁焦慮有關(guān) H1-中等程度拮抗作用中等程度拮抗作用較少出現(xiàn)體重增加較少出現(xiàn)體重增加和鎮(zhèn)靜作用和鎮(zhèn)靜作用 1-中等度拮抗作用中等度拮抗作用較少出現(xiàn)體位性低血壓較少出現(xiàn)體位性低血壓 5-HT1D-強(qiáng)效拮抗作用強(qiáng)效拮抗作用可能和抗抑郁作用有關(guān)可能和抗抑郁作用有關(guān) 5-HT2C-強(qiáng)效拮抗作用強(qiáng)效拮抗作用可能和抗精神病作用有關(guān)可能和抗精神病作用有關(guān) 5-HT1A-強(qiáng)效激動(dòng)作用強(qiáng)效激動(dòng)作用 可能和抗抑郁焦慮作用及改善認(rèn)知有關(guān)可能和抗抑郁焦慮作用及改善認(rèn)知有關(guān) D2-強(qiáng)效拮抗作用強(qiáng)

3、效拮抗作用可能和改善陽(yáng)性癥狀作用有關(guān)可能和改善陽(yáng)性癥狀作用有關(guān) 5-HT2A-強(qiáng)效拮抗作用強(qiáng)效拮抗作用 可能和改善陰性癥狀作用有關(guān)可能和改善陰性癥狀作用有關(guān)5-HT2AD25-HT1A5-HT2C5-HT1DFagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220. 高高5-HT2A/D2親和力比值親和力比值可能與抗精神病作用、減少可能與抗精神病作用、減少EPS有關(guān)有關(guān) (與單純與單純D2受體拮抗劑相比受體拮抗劑相比)研究簡(jiǎn)介研究簡(jiǎn)介研究結(jié)論研究結(jié)論療效療效耐受性耐受性vs.奧氮平奧氮平(6周周)Simpson et

4、al.,2004BPRS、CGI、PANSS和和CDSS量表評(píng)分顯示，兩組量表評(píng)分顯示，兩組療效療效相當(dāng)相當(dāng)與奧氮平相比，與奧氮平相比，卓樂(lè)定不增加卓樂(lè)定不增加體重、總膽固醇、甘油三酯、體重、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C和空腹胰島素水平，兩和空腹胰島素水平，兩組差異顯著組差異顯著vs.利培酮利培酮(8周周)Addington et al.,2004PANSS總評(píng)分和總評(píng)分和CGI-S量表評(píng)分顯示，兩組量表評(píng)分顯示，兩組療效相當(dāng)療效相當(dāng)與利培酮相比，與利培酮相比，卓樂(lè)定更少引卓樂(lè)定更少引起運(yùn)動(dòng)障礙，此外，對(duì)泌乳素起運(yùn)動(dòng)障礙，此外，對(duì)泌乳素水平和體重的影響更小水平和體重的影響更小vs.阿立哌唑阿

5、立哌唑(4周周)Zimbroff et al.,2007CGI-S評(píng)分、評(píng)分、BPRSd評(píng)分及評(píng)分及PANSS總評(píng)分和亞量表評(píng)分總評(píng)分和亞量表評(píng)分均顯示，兩組顯著改善急性期癥狀，均顯示，兩組顯著改善急性期癥狀，療效相當(dāng)療效相當(dāng)治療治療第第4天天，卓樂(lè)定組的，卓樂(lè)定組的BPRSd總評(píng)分改善優(yōu)于阿立哌唑，總評(píng)分改善優(yōu)于阿立哌唑，即即卓樂(lè)定起效更快卓樂(lè)定起效更快 兩組均有良好的耐受性兩組均有良好的耐受性vs.喹硫平喹硫平Komossa K et al.,2010卓樂(lè)定與喹硫平卓樂(lè)定與喹硫平無(wú)頭對(duì)頭研究無(wú)頭對(duì)頭研究通過(guò)通過(guò)Cochrane關(guān)于喹硫平對(duì)比其他抗精神病藥物的綜述關(guān)于喹硫平對(duì)比其他抗精神病藥

6、物的綜述顯示，顯示，兩者的療效相當(dāng)兩者的療效相當(dāng)與喹硫平相比，與喹硫平相比，卓樂(lè)定更少引卓樂(lè)定更少引起鎮(zhèn)靜、體重增加和總膽固醇起鎮(zhèn)靜、體重增加和總膽固醇增加增加Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.研究簡(jiǎn)介研究簡(jiǎn)介研究結(jié)論研究結(jié)論療效療效耐受性耐受性vs.奧氮平奧氮平(6個(gè)月個(gè)月)Simpson et al.,2005BPRS總評(píng)分、總評(píng)分、CGI-S、PANSS總評(píng)分和亞量表評(píng)總評(píng)分和亞量表評(píng)分及分及CDSS評(píng)分顯示，兩組評(píng)分顯示，兩組長(zhǎng)期療效相當(dāng)長(zhǎng)期療效相當(dāng)與奧氮平相比，與奧氮平相比，卓樂(lè)定長(zhǎng)期

7、治療對(duì)體卓樂(lè)定長(zhǎng)期治療對(duì)體重和代謝的影響較小重和代謝的影響較小vs.利培酮利培酮(44周周)Addington et al.,2009卓樂(lè)定和利培酮均能顯著改善卓樂(lè)定和利培酮均能顯著改善PANSS和和CGI-S評(píng)分，評(píng)分，兩者兩者療效相當(dāng)療效相當(dāng)通過(guò)通過(guò)*MADRS評(píng)分，評(píng)分，卓樂(lè)定較利培酮顯著改善抑郁卓樂(lè)定較利培酮顯著改善抑郁癥狀癥狀與利培酮相比，與利培酮相比，卓樂(lè)定更少發(fā)生卓樂(lè)定更少發(fā)生EPS、泌乳素水平和體重增加泌乳素水平和體重增加vs.氟哌啶醇氟哌啶醇 A(3年年)Potkin SG et al.,2009卓樂(lè)定組卓樂(lè)定組臨床痊愈率顯著高于氟哌啶醇組臨床痊愈率顯著高于氟哌啶醇組卓樂(lè)定組

8、改善卓樂(lè)定組改善QLS評(píng)分優(yōu)于氟哌啶醇組，即評(píng)分優(yōu)于氟哌啶醇組，即 卓樂(lè)定改善患者生活質(zhì)量更為顯著卓樂(lè)定改善患者生活質(zhì)量更為顯著與氟哌啶醇相比，與氟哌啶醇相比，卓樂(lè)定更少發(fā)生卓樂(lè)定更少發(fā)生EPS、靜坐不能等運(yùn)動(dòng)障礙、靜坐不能等運(yùn)動(dòng)障礙vs.氟哌啶醇氟哌啶醇 B(3年年)Harvey PD et al.,2009卓樂(lè)定組卓樂(lè)定組角色功能角色功能及及人際交往人際交往量表得分均較基線顯量表得分均較基線顯著改善，氟哌啶醇組則無(wú)明顯變化著改善，氟哌啶醇組則無(wú)明顯變化卓樂(lè)定組卓樂(lè)定組5個(gè)條目評(píng)為功能健全的患者比例顯著高個(gè)條目評(píng)為功能健全的患者比例顯著高于氟哌啶醇組于氟哌啶醇組N.A1.Fagiolini

9、A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.2.Harvey PD , et al. Schizophr Res. 2009;115(1):24-9.卓樂(lè)定卓樂(lè)定氟哌啶醇氟哌啶醇n=72n=47達(dá)到臨床痊愈患者比例達(dá)到臨床痊愈患者比例(%)P=0.041.Potkin SG, et al. International Journal of Neuropsychopharmacology, 2009, 12, 12331248.2. Harvey PD, et al. Schizophrenia Research. 2009;

10、115:24-29.劑量范圍劑量范圍卓樂(lè)定卓樂(lè)定80-160 mg/d氟哌啶醇氟哌啶醇5-20mg/d卓樂(lè)定卓樂(lè)定臨床痊愈比例更高臨床痊愈比例更高時(shí)間時(shí)間(周周)卓樂(lè)定卓樂(lè)定氟哌啶醇氟哌啶醇經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析#的的生活生活質(zhì)量評(píng)分均值質(zhì)量評(píng)分均值 P0.05 (卓樂(lè)定卓樂(lè)定 vs 氟哌啶醇氟哌啶醇)P=0.004 (卓樂(lè)定卓樂(lè)定 vs 氟哌啶醇氟哌啶醇, 斜率斜率)#采用采用最小二乘法最小二乘法對(duì)原始數(shù)據(jù)對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析了統(tǒng)計(jì)分析卓樂(lè)定顯著改善患者生活質(zhì)量卓樂(lè)定顯著改善患者生活質(zhì)量卓樂(lè)定可持久改善社會(huì)角色功能卓樂(lè)定可持久改善社會(huì)角色功能角色功能量表角色功能量表評(píng)分評(píng)分自自基線

11、的平均變化基線的平均變化時(shí)間時(shí)間( (周周) )改改善善卓樂(lè)定可顯著改善人際交往功能卓樂(lè)定可顯著改善人際交往功能末次評(píng)價(jià)末次評(píng)價(jià)8項(xiàng)人際交往功能項(xiàng)人際交往功能受損程度較輕患者比例受損程度較輕患者比例(%)氟哌啶醇氟哌啶醇卓樂(lè)定卓樂(lè)定P=0.038項(xiàng)人際交往功能包括：項(xiàng)人際交往功能包括：家庭、朋友、相識(shí)者、家庭、朋友、相識(shí)者、社會(huì)活動(dòng)、社交網(wǎng)絡(luò)、社會(huì)活動(dòng)、社交網(wǎng)絡(luò)、主動(dòng)社交、退出、社會(huì)主動(dòng)社交、退出、社會(huì)性關(guān)系性關(guān)系等等研究簡(jiǎn)介研究簡(jiǎn)介 研究結(jié)論研究結(jié)論療效療效耐受性耐受性為期為期2年的前瞻性、年的前瞻性、多中心研究多中心研究Arango et al., 2007從第從第1周開(kāi)始到出院，周開(kāi)始到

12、出院，卓樂(lè)定快速且持續(xù)改善精神分裂卓樂(lè)定快速且持續(xù)改善精神分裂癥癥狀癥癥狀，BPRS和和CGI標(biāo)準(zhǔn)的有效率分別為標(biāo)準(zhǔn)的有效率分別為74%和和67%卓樂(lè)定耐受性良好卓樂(lè)定耐受性良好為期為期6個(gè)月的前瞻個(gè)月的前瞻性、多中心研究性、多中心研究D az-Marsa et al.,2009卓樂(lè)定顯著減少卓樂(lè)定顯著減少PANSS總評(píng)分、陽(yáng)性、陰性和一般精總評(píng)分、陽(yáng)性、陰性和一般精神病理量表評(píng)分，神病理量表評(píng)分，改善精神分裂癥癥狀療效顯著改善精神分裂癥癥狀療效顯著卓樂(lè)定卓樂(lè)定120mg/d具有更低具有更低的全因停藥風(fēng)險(xiǎn)的全因停藥風(fēng)險(xiǎn)Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharma

13、cother,2010 ,11(13):2199-220.研究簡(jiǎn)介研究簡(jiǎn)介 研究結(jié)論研究結(jié)論療效療效耐受性耐受性從傳統(tǒng)抗精神病從傳統(tǒng)抗精神病藥、奧氮平或利藥、奧氮平或利培酮換藥培酮換藥Weiden PJ et al., 2003無(wú)論由何種藥物換用無(wú)論由何種藥物換用卓樂(lè)定卓樂(lè)定治治療療6周后，患者的周后，患者的PANSS總分、總分、陽(yáng)性癥狀陽(yáng)性癥狀評(píng)評(píng)分、陰性癥狀分、陰性癥狀評(píng)評(píng)分分均較換藥前顯著下降；且癥狀均較換藥前顯著下降；且癥狀改善最早在換藥后第改善最早在換藥后第1周即可周即可出現(xiàn)出現(xiàn)換藥后，傳統(tǒng)抗精神病藥組（基線換藥后，傳統(tǒng)抗精神病藥組（基線2.5 vs. 換藥后換藥后1.2）和利）和利

14、培酮組（基線培酮組（基線1.6 vs. 換藥后換藥后0.9，P7%體重增加體重增加7%百分率百分率(%)安慰劑安慰劑n= 301-4.3卓樂(lè)定卓樂(lè)定n= 322-1.9氟哌啶醇氟哌啶醇n= 181.5利培酮利培酮n= 853.4奧氮平奧氮平n= 154.3*體重減少體重減少7%體重增加體重增加7%百分率百分率(%)短期研究短期研究長(zhǎng)期研究長(zhǎng)期研究均值變化均值變化(kg)均值變化均值變化(kg)Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.*與安慰劑比較，與安慰劑比較，P0.001-2.15.3體重相較于基線

15、的平均變化體重相較于基線的平均變化(kg)-0.730.360.504.27糖化血紅蛋白相較于基線的糖化血紅蛋白相較于基線的平均變化平均變化 (%)總膽固醇相較于基線的平均變化總膽固醇相較于基線的平均變化(mg/dL)-9.2甘油三酯相較于基線的平均甘油三酯相較于基線的平均變化變化 (mg/dL)卓樂(lè)定卓樂(lè)定(40-160mg/d)利培酮利培酮(1.5-6mg/d)喹硫平喹硫平(200-800mg/d)奧氮平奧氮平(7.5-30mg/d)42.9n=185n=336n=337n=341 n=89n=139n=137n=151n=143n=262n=268n=286n=143n=286n=268

16、n=2629.7體重體重糖化血紅蛋白糖化血紅蛋白總膽固醇總膽固醇甘油三酯甘油三酯-0.100.080.050.4119.2-2.6-18.1Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.表中顯示為完成試驗(yàn)的患者數(shù)據(jù)表中顯示為完成試驗(yàn)的患者數(shù)據(jù)Cmax :最大濃度；最大濃度；HR：心率；：心率；CI：置信區(qū)間：置信區(qū)間卓樂(lè)定組卓樂(lè)定組(n=26) 氟哌啶醇組氟哌啶醇組(n=24) 劑量劑量QTC(ms)血清血清Cmax(ng/ml)QT(ms)HR(beats/min)劑量劑量QTC(ms)血漿血漿Cmax(

17、ng/ml)QT(ms)HR(beats/min)基線均值基線均值(95%CI)376(370-381)0.500365(354-370)67(62-73)基線均值基線均值(95%CI)376(369-383)0.100362(350-373)69(64-73)自基線的變化均值自基線的變化均值(95%置信區(qū)間置信區(qū)間)40mg/d4.5(1.9-7.1)54.4-1.3(-4.6-2)3.2(1.3-5.1)2.5mg/d-1.2(-4.1-1.7)1.58-2.9(-8-2.3)1.1(-1.5-3.6)160mg/d19.5(15.5-23.4)1868.3(2.6-14)5.8(3.2-

18、8.5)15mg/d6.6(1.6-11.7)7.485.2(-3.8-14.1)0.6(-2.7-3.9)320mg/d22.5(15.7-29.4)3277.0(-3.6-17.7)8.0(4.4-11.7)30mg/d7.2(1.4-13.1)16.15.1(-3.5-13.8)1.2(-2.2-4.7)不與劑量成正比不與劑量成正比無(wú)一例患者出現(xiàn)無(wú)一例患者出現(xiàn) QTc 間期間期450 msFagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.Mortality endpointZiprasidonea(n=

19、9,077)n (%)Olanzapinea(n=9,077)n (%)RRb(95% CI)cTotala(N=18,154)n (%)Non-suicide mortality83 (0.91)81 (0.90)1.02 (0.76, 1.39)164 (0.9)All cause mortality103 (1.1)102 (1.1)1.01 (0.77, 1.33)205 (1.1)Cardiovascular mortality definite, possible, and insufficient data eventsd24 (0.3)15 (0.2)1.60 (0.84, 3

20、.05)39 (0.2)Cardiovascular mortality definite and possible events3 (0.1)8 (0.1)0.37 (0.10, 1.41)11 (0.1)Mortality due to suicide definite, possible, and insufficient data events21 (0.2)21 (0.2)1.00 (0.55, 1.83)42 (0.2)Mortality due to suicide definite and possible events19 (0.2)16 (0.2)1.19 (0.61, 2

21、.31)35 (0.2)Mortality due to sudden deathe2 (0.1)3 (0.1)0.67 (0.11, 3.99)5 (0.1)Strom BL, et al. Am J Psychiatry. 2010 Nov 1 (doi: 10.1176/appi.ajp.2010.08040484). 抗精神病藥物發(fā)揮臨床有效作用時(shí)，抗精神病藥物發(fā)揮臨床有效作用時(shí)，D2受體結(jié)合率約為受體結(jié)合率約為60-80% D2受體結(jié)合率為受體結(jié)合率為60%時(shí)，卓樂(lè)定口服劑量是時(shí)，卓樂(lè)定口服劑量是120mg/d抗精神病效用抗精神病效用D2 受體結(jié)合率百分比受體結(jié)合率百分比%5-HT2

22、受體受體D2受體受體卓樂(lè)定血漿濃度卓樂(lè)定血漿濃度(ng/mL)60%D2受體結(jié)合率受體結(jié)合率=120mg/d給藥給藥12小時(shí)后卓樂(lè)定血漿濃度與小時(shí)后卓樂(lè)定血漿濃度與D2受體結(jié)合百分比受體結(jié)合百分比Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.時(shí)間時(shí)間(天天)停藥概率停藥概率卓樂(lè)定卓樂(lè)定20-80mg/d 卓樂(lè)定卓樂(lè)定81-119mg/d 卓樂(lè)定卓樂(lè)定120-160mg/d Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.研

23、究持續(xù)時(shí)間研究持續(xù)時(shí)間(天天)持續(xù)治療的患者概率持續(xù)治療的患者概率安慰劑安慰劑(n=273)卓樂(lè)定卓樂(lè)定40mg/d (n=186)卓樂(lè)定卓樂(lè)定80mg/d (n=154)卓樂(lè)定卓樂(lè)定120mg/d (n=125)卓樂(lè)定卓樂(lè)定160mg/d (n=104)Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.有效率有效率(%)安慰劑安慰劑卓樂(lè)定卓樂(lè)定80mg/d卓樂(lè)定卓樂(lè)定160mg/dPANSSCGI17.6%28.8%31.1%26.1%37.2%42.7%P0.05P0.05卓樂(lè)定卓樂(lè)定160mg/d組滴定方

24、法組滴定方法第第1-2天天第第3天天-第第6周周80mg/d160mg/dFagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220. Simpson GM, et al. Am J Psychiatry，2004，161: 1837-1847.推薦劑量滴定法推薦劑量滴定法* 40 mg/d 80 mg/d 120-160mg/d 第一步第一步 第二步第二步 第三步第三步有研究顯示可在一周內(nèi)達(dá)到目標(biāo)劑量有研究顯示可在一周內(nèi)達(dá)到目標(biāo)劑量*可根據(jù)患者的實(shí)際情況（既往治療情況、癥狀特點(diǎn)、對(duì)不良反應(yīng)可根據(jù)患者的實(shí)際情況（既往治療情況、癥狀特點(diǎn)、對(duì)不良反應(yīng)的耐受性）進(jìn)行調(diào)整的耐受性）進(jìn)行調(diào)整15例患者隨機(jī)分為例患者隨機(jī)分為6組，在不組，在不同膳食條件下口服卓樂(lè)定同膳食條件下口服卓樂(lè)定1. 低熱量膳食低熱量膳食(250千卡千卡)比中、比中、高熱量膳食的血藥濃度低高熱量膳食的血藥濃度低60%-90%，接近于空腹?fàn)?，接近于空腹?fàn)顟B(tài)態(tài)2. 膳食中的脂肪含量對(duì)卓樂(lè)膳食中的脂肪含量對(duì)卓樂(lè)定的吸收沒(méi)有顯著影響定的吸收沒(méi)有顯著影響3.3. 中、高熱量的膳食條件下，中、高熱量的膳食條件下，卓樂(lè)定卓樂(lè)定血藥濃度比低熱量血藥濃度比低熱量膳食和空腹?fàn)顟B(tài)下更穩(wěn)定膳食和空腹?fàn)顟B(tài)下更穩(wěn)定高熱量低脂肪高